Czerniak już nie taki groźny?

O nowych terapiach skojarzonych oraz ich przewadze nad monoterapiami mówi prof. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, prezes Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej

Partner Tematu Miesiąca

Panie Profesorze, jak zmieniła się świadomość Polaków, jeśli chodzi o profilaktykę czerniaka skóry?
Świadomość Polaków wzrasta, ale nadal większość przypadków czerniaka wykrywana jest zbyt późno. Dlaczego? Dlatego, że choć w ciągu ostatnich 20 lat zauważyliśmy zmniejszenie średniej grubości czerniaka w Polsce o ponad połowę, to w dalszym ciągu jest ona dwa razy większa niż na przykład w Niemczech. W naszym kraju czerniaki są wykrywane, gdy mają 1,8–1,9 mm grubości, a w Niemczech – 0,8–0,9 mm. To niestety przekłada się na przeżycia. W Niemczech wyleczalność obejmująca interwencję
chirurgiczną wynosi ponad 90%, a u nas blisko jedna trzecia chorujących na czerniaka umiera. Ale to się
poprawia. Dzieje się tak dzięki kampaniom ostrzegającym przed ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe i intencjonalnym opalaniem się. Kampanie dotyczą także korzystania z solariów, szczególnie przez ludzi młodych. My jako Akademia Czerniaka walczymy w Polsce o wprowadzenie prawa zakazującego korzystania z solariów przez osoby niepełnoletnie. Takie prawo obowiązuje w większości krajów Unii Europejskiej i Polska pod tym względem odstaje. W naszym kraju w ostatnich 2 latach znacznie wzrósł odsetek chorych, którzy zgłaszają się do lekarza z wczesnym stadium czerniaka – pT1A albo
in situ. Kiedyś to się nie zdarzało. Obecnie u coraz większej liczby chorych możemy zastosować proste wycięcie, a taki chory ma 99% szans na pełne wyleczenie. Stanowi to potwierdzenie poprawy sytuacji. Polski pacjent coraz częściej wie, że jeśli ma zmiany na skórze, które grubieją, zmieniają barwę, powinien się zgłosić do lekarza dermatologa lub chirurga onkologa.

Jakie są czynniki ryzyka zachorowania na czerniaka?
Czerniak jest w 70–80% związany z nadmierną ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe i tu nie ma nic do dodania. To może być słońce lub promieniowania sztuczne – w solarium. Szczególnie niebezpieczne są oparzenia słoneczne powstałe w dzieciństwie. Oczywiście nakładają się na to czynniki genetyczne. Zachorowanie w rodzinie zwiększa prawdopodobieństwo zachorowania innego jej członka. Znaczenie ma także typ skóry. Polacy w 70–75% mają fototyp I lub II skóry, czyli łatwo ulegają oparzeniom, a słabo się opalają. Osoby o bardzo jasnej karnacji z dużą liczbą znamion, osoby rude są bardziej narażone na zachorowanie na czerniaka, podobnie jak osoby, które już raz zachorowały. One przeważnie jednak już o tym wiedzą i dlatego wcześniej zgłaszają się do lekarza, bo kontrolują swoją skórę.

Jaka jest zachorowalność i umieralność na czerniaka skóry w Polsce w porównaniu z innymi krajami?
W Polsce nadal ten nowotwór nie jest bardzo częsty, ale częstość jego występowania rośnie dramatycznie.
W tej chwili odnotowuje się ok. 3,5 tys. zachorowań rocznie, ale w ciągu ostatnich 10 lat liczba ta się podwoiła. W krajach Europy Zachodniej czy Stanach Zjednoczonych czerniak znajduje się na 5., 6. miejscu pod względem zachorowań na nowotwory z tą różnicą, że w tych krajach osiągnął już plateau, zachorowalność nie rośnie, a Polska znajduje się na krzywej wznoszącej z powodu naszych
zachowań, np. nadmiernego opalania się. Druga kwestia to ta, jak czerniak zostaje wyleczony. Na przykład w Australii żyje około połowy polskiej populacji. Zachorowań jest 10 razy więcej ze względu na intensywne słońce, ale umiera tyle samo osób co w naszym kraju. W Polsce wyleczalność wynosi ok. 70%. W naszym ośrodku, a było to weryfikowane, jest to 80% chorych, ponieważ dysponujemy wszystkimi dostępnymi metodami diagnostyki i terapii. Jednak w Niemczech czy USA odsetek ten wynosi ponad 90%, bo czerniak jest nowotworem łatwym do wykrycia i pacjenci wcześnie zgłaszają się do lekarza.

W którym momencie należy oznaczyć mutację w genie BRAF i dlaczego wykonanie tego badania jest ważne?
Około połowy czerniaków sporadycznych, czyli związanych z nieprzewlekłą ekspozycją na promieniowanie
ultrafioletowe, tzw. non-chronic sun damage, czyli w miejscach uszkodzonych przez słońce wskutek krótkotrwałego opalania, ma mutację genu BRAF. W wypadku tego czerniaka nie ma innego rokowania, jeśli jest wycięty pierwotnie, ale kiedy dochodzi do przerzutów, ma bardziej agresywny przebieg. Mutację w genie BRAF należy oznaczyć w momencie, gdy dochodzi do przerzutów, ale także – według polskich zaleceń i innych krajów – w stopniu IIIC, kiedy występuje bardzo wysokie ryzyko nawrotu choroby.

Od 1 lipca 2016 roku zmieniła się dostępność nowych terapii czerniaka. Co to oznacza dla polskiego pacjenta i jak pod tym względem wyglądamy na tle innych państw?
Wyglądamy coraz lepiej, bo rzeczywiście od 1 lipca 2016 roku dostępna jest immunoterapia za pomocą przeciwciał anty-PD1, czyli pembrolizumabu i niwolumabu zarówno w I i II linii terapii, niezależnie od statusu mutacji BRAF. To bardzo dobrze, bo to są najskuteczniejsze sposoby immunoterapii. Problemem są terapie ukierunkowane molekularnie. Dostępne są tylko inhibitory BRAF – dabrafenib i wemurafenib, programy lekowe dopuszczają je tylko w I linii leczenia i tylko w monoterapii, bez skojarzenia z inhibitorami MEK. Tymczasem leczenie skojarzone z inhibitorami MEK jest znacznie skuteczniejsze. Dlatego polski pacjent z mutacją w genie BRAF powinien być najpierw leczony dabrafenibem lub wemurafenibem, a następnie dopiero pembrolizumabem czy niwolumabem, aby wykorzystać wszystkie linie terapii.

Jak powinni być leczeni chorzy na uogólnionego czerniaka z mutacją w genie BRAF w I linii leczenia – inhibitor BRAF czy immunoterapia: anty-CTLA4, anty-PD1?
Nie ma bezpośrednich wniosków z badań klinicznych, co jest lepsze w tej populacji chorych. Leczenie skojarzone u pacjentów z mutacją w genie BRAF inhibitorem BRAF plus MEK, czyli dabrafenibu z trametynibem, przynosi przeżycia 2-letnie ok. 50% pacjentów, mediana wynosi ok. 25 miesięcy, co stanowi czterokrotną poprawę w ciągu ostatnich 5 lat i to jest bardzo dużo. Z drugiej strony, stosując przeciwciała anty-PD1 (niwolumab, pembrolizumab), także można osiągnąć ok. 2-letnie przeżycia. Mediana przeżycia jest bardzo podobna. Nie ma więc jasnej odpowiedzi. W polskich warunkach ta odpowiedź jest ustanowiona biurokratycznie, ponieważ są dostępne inhibitory BRAF tylko w I linii, a przeciwciała anty-PD1 w I lub II linii leczenia. Dlatego sensowne jest najpierw zastosowanie leków ukierunkowanych molekularnie, a dopiero potem przeciwciał anty-PD1.

W jaki sposób profil toksyczności inhibitorów BRAF wpływa na dobór leczenia zaawansowanego czerniaka?
Dostępne są dwa inhibitory BRAF: dabrafenib i wemurafenib. Dabrafenib jest związany z mniejszą fototoksycznością skóry, aczkolwiek liczba raków skóry może być podobna, za to wiąże się z gorączkami. Wemurafenib wiąże się z większą liczbą fototoksycznych reakcji skóry, co może być nieprzyjemne dla pacjenta, skóra musi być pieczołowicie chroniona. Jeżeli chodzi o skuteczność w monoterapii czy w skojarzeniu z MEK, nie ma bezpośrednich porównań. Na podstawie literatury i naszych doświadczeń wydaje się, że jest podobna, ale toksyczność jest inna. W przypadku skojarzenia wemurafenibu z kobimetynibem u ok. 40% chorych należało zredukować dawkę lub zaprzestać leczenia, podobnie było u ok. 30% chorych stosujących dabrafenib z trametynibem, ale nie są to porównania bezpośrednie.

Jakie czynniki prognostyczne wpływają na dłuższe przeżycia pacjentów z potwierdzoną mutacją BRAF?
Wśród chorych na zaawansowane czerniaki niezależnie od statusu mutacji dłużej żyją ci, którzy mają lepsze czynniki rokownicze, czyli mniejsze zaawansowanie nowotworu, niższy stopień (M1 A w porównaniu z M1 B lub C), prawidłową aktywność dehydrogenazy mleczanowej, mniejszą liczbę ognisk przerzutowych. Obecnie podawane przeżycia 3-letnie dla chorych z maksimum trzema ogniskami przerzutowymi i prawidłowym poziomem LDH sięgają 65%. To jest dużo. I ci chorzy niekoniecznie muszą stosować immunoterapię, bo tak samo dobre wyniki są osiągane przy skojarzeniu inhibitora BRAF plus MEK.

Coraz częściej mówi się o standardzie leczenia skojarzonego inhibitorami BRAF i MEK lub skojarzenia immunoterapii. Jakie są wyniki takich terapii w porównaniu z monoterapią?
Inhibitory BRAF plus MEK w skojarzeniu są znacznie skuteczniejsze niż monoterapia. Taki powinien być standard opieki i wszędzie na świecie to leczenie jest zaakceptowane, czyli połączenie dabrafenibu z trametynibem lub wemurafenibu z kobimetynibem. Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosi ok. 12 miesięcy dla leczenia skojarzonego i 6–7 miesięcy dla monoterapii. Mediana przeżycia całkowitego w wypadku leczenia skojarzonego wynosi 25 miesięcy, w monoterapii – 18 miesięcy. Leczenie skojarzone stanowi więc ogromny skok jakościowy, bo mediana przeżycia całkowitego jest dłuższa o 6–7 miesięcy. Jeżeli chodzi o leczenie za pomocą immunoterapii, to tu podstawą jest cały czas monoterapia z wykorzystaniem leków anty-PD1. Wydaje się jednak, że obiecującym kierunkiem jest skojarzenie anty-PD1 z anty-CTLA4 pomimo wysokiej toksyczności na poziomie 50%. Przeżycia roczne sięgają tutaj 80% i to może być najskuteczniejsza terapia w I linii, ale obecnie jest w Polsce niedostępna, z wyjątkiem badań klinicznych. Jest ona też bardzo toksyczna, dlatego jej wybór będzie indywidualizowany w stosunku do każdego pacjenta.

Jaki jest profil toksyczności terapii skojarzonej BRAF plus MEK w porównaniu z monoterapią BRAF?
Paradoksalnie leczenie skojarzone inhibitorami BRAF plus MEK w porównaniu z monoterapią jest lepiej tolerowane i jakość życia chorych jest lepsza. Pomimo że toksyczność jest na podobnym poziomie, to jest ona inna: występuje zdecydowanie mniej przypadków toksyczności skórnych, które pogarszają jakość życia pacjentów. Nieco więcej jest toksyczności związanych z inhibitorami MEK: spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory serca, chorioretinopatiami, niektórymi wysypkami trądzikopodobnymi, ale ogólnie tolerancja nie jest gorsza, a właściwie lepsza i wyniki analiz wskazują na poprawę jakości życia.

Jak różni się profil toksyczności skojarzonej immunoterapii od profilu monoterapii?
Leczenie za pomocą anty-PD1 z anty-CTLA4 w porównaniu z monoterapią anty-PD1 jest zdecydowanie
bardziej toksyczne. Toksyczność przeciwciał anty-PD1: niwolumabu lub pembrolizumabu, w stopniu III i IV
dotyczy ok. 20% pacjentów. Dane z badania III fazy i nasze własne wskazują, że skojarzenie szczególnie ipilimumabu z niwolumabem powoduje, że toksyczności III i IV stopnia doświadcza ok. 55% pacjentów,
czyli bardzo dużo. Wysoka toksyczność wpływa na to, że większość chorych może nie ukończyć założonego cyklu terapii, choć wydaje się ona bardzo skuteczna. Na pewno za jakiś czas będziemy poważnie dyskutować, jak zindywidualizować podejście do leczenia w immunoterapii i terapii ukierunkowanych molekularnie. Myślę, że następnym krokiem będzie skojarzenie
inhibitora BRAF, MEK i anty-PD1 czy anty-PD-L1 i to jest to, na co czekamy, zwłaszcza w przypadku czerniaków z mutacją w genie BRAF.

Jakie badania są prowadzone nad czerniakiem i na jakie pytania mają odpowiedzieć?
Prowadzone są badania, które mają odpowiedzieć na pytanie, jakie postępowanie należy wdrożyć w razie obecności mutacji w genie BRAF, jaką kolejność leczenia zastosować – czy najpierw immunoterapię czy leczenie ukierunkowane molekularnie z możliwością crossing-over i porównania przeżyć całkowitych. Prowadzone będą również badania nad leczeniem sekwencyjnym, krótkim leczeniem inhibitorami BRAF plus MEK i potem przejściem na immunoterapię. Czekamy także na badanie skojarzenia trzech leków: anty PD1, inhibitora BRAF i inhibitora MEK w populacji z mutacją BRAF. Obecnie w Polsce są dostępne dwa badania dotyczące leczenia skojarzonego immunoterapią: za pomocą wirusa onkolitycznego T-VEC z pembrolizumabem oraz badanie porównujące dwie dawki skojarzenia ipilimumabu z niwolumabem. Jest również badanie Cobiraf, badanie kobimetynibu z wemurafenibem – badanie biomarkerowe u chorych z mutacją w genie BRAF niezależnie od linii leczenia.

Czego jeszcze nie wiemy o czerniaku?
Nie wiemy bardzo dużo i cały czas prowadzimy badania. Klinika, którą kieruję w Centrum Onkologii – Instytucie w Warszawie, prowadzi badania molekularne nad rodzajami typów czerniaka, nad czynnikami warunkującymi przerzutowanie do węzłów chłonnych, szukamy także biomarkerów odpowiedzi na wszystkie nowoczesne terapie po to, aby jak najlepiej zindywidualizować leczenie.

Czy czerniak może się stać chorobą wyleczalną?
Czerniak jest w większości przypadków chorobą wyleczalną. Wcześnie wykryty czerniak to jeden z najprzyjemniejszych nowotworów, ponieważ większość chorych jest zdrowa i zadowolona. Ponad 90% może zostać wyleczona. Problemem są chorzy, u których doszło do przerzutów. Wydawało się, że nie można tym chorym pomóc, ale ostatnie 2–3 lata pokazują, że i tu prawdopodobnie możliwe jest wyleczenie. Nie mamy jeszcze pełnych danych dotyczących leczenia ukierunkowanego molekularnie, ale w odniesieniu do immunoterapii, szczególnie anty-CTLA4, wiemy, że są chorzy, ok. 18%, którzy żyją ponad 10 lat.
Rozmawiała: Marta Koblańska