123RF
Werapamil obiecującym lekiem w terapii cukrzycy typu 1
Redaktor: Iwona Konarska
Data: 01.09.2022
Źródło: Xu G, Grimes TD, Grayson TB, Chen J, Thielen LA, Tse HM, Li P, Kanke M, Lin T-T, Schepmoes AA, et al. Exploratory study reveals far reaching systemic and cellular effects of verapamil treatment in subjects with type 1 diabetes. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-28826-3
| Tagi: | werapamil, cukrzyca typu 1 |
Werapamil, znany od dawna lek na nadciśnienie, przynosi duże korzyści jako lek pomocniczy w terapii cukrzycy typu 1. Opóźnia progresję choroby, powoduje zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę i pozwala na zachowanie niektórych funkcji komórek beta – stwierdzają naukowcy i klinicyści z University of Alabama.
Werapamil jest starym lekiem. W 1981 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła go w leczeniu nadciśnienia krwi. Według materiału z badań opublikowanego w „Nature Communications”, stosowanie werapamilu w terapii cukrzycy typu 1 przynosi korzyści przez co najmniej 2 lata.
W tym okresie pacjenci przyjmujący doustnie ten lek na nadciśnienie nie tylko wymagali mniejszej dawki insuliny w ciągu dwóch lat od pierwszego rozpoznania choroby, ale także widoczne były korzyści dla systemu immunologicznego. Bez wątpienia spowodowane to było stosowaniem werapamilu, bowiem u osób, które zaprzestały jego stosowania, po dwóch latach zaobserwowano progresję choroby w tempie podobnym do tego, jaki odnotowano w grupie kontrolnej pacjentów z cukrzycą, którzy w ogóle nie stosowali werapamilu.
W cukrzycy typu 1 będącej schorzeniem autoimmunologicznym następuje utrata komórek beta trzustki produkujących endogenną insulinę. By ją zastąpić, pacjenci muszą przyjmować insulinę egzogenną za pomocą iniekcji lub pompy.
Odkrycie pozytywnego działania werapamilu pochodzi z długoletnich badań dr Anath Shalev nad genem o nazwie TXNIP w wyspach trzustkowych. W 2014 roku laboratorium badawcze University of Alabama poinformowało, że w badaniach in vivo werapamil spowodował zatrzymanie procesu postępów cukrzycy i całkowite jego odwrócenie oraz ogłosiło plany przetestowania działania leku w badaniu klinicznym na ochotnikach.
W rocznym badaniu klinicznym pacjentów z cukrzycą typu 1 zespół dr Shalev wykazał, że regularne doustne podawanie werapamilu umożliwiało pacjentom wytworzenie większej ilości ich własnej insuliny, ograniczając w ten sposób ich potrzebę iniekcji insulinowych. W obecnym badaniu zakres prac analitycznych rozszerzono o analizę proteomiczną i sekwencjonowanie RNA. Aby zbadać zmiany w krążących białkach w odpowiedzi na leczenie werapamilem, naukowcy zastosowali chromatografię cieczową z tandemową spektrometrią mas (LC-MS/MS) i zbadali próbki surowicy krwi pobranej od osób, u których zdiagnozowano cukrzycę typu 1, w ciągu trzech miesięcy od diagnozy i po roku obserwacji.
53 białka wykazały zmienioną frekwencję w czasie w odpowiedzi na werapamil, w tym białka o których wiadomo, że biorą udział w modulacji odporności i autoimmunizacji cukrzycy typu 1.
Białkiem surowicy zmienionym przez leczenie werapamilem była chromogranina A lub CHGA, której frekwencja spadała i utrzymywała się na niższym poziomie w czasie leczenia. CHGA jest zlokalizowane w ziarnistościach wydzielniczych, w tym w komórkach beta trzustki, co sugeruje, że zmienione poziomy CHGA mogą odzwierciedlać zmiany w integralności komórek beta. Tymczasem podwyższone poziomy CHGA na początku cukrzycy typu 1 nie zmieniły się u osób z grupy kontrolnej, które nie przyjmowały werapamilu.
Poziomy CHGA były również łatwo mierzone po pobraniu krwi bezpośrednio w surowicy za pomocą testu ELISA; niższe poziomy u pacjentów leczonych werapamilem korelowały z lepszą produkcją endogennej insuliny, mierzoną za pomocą peptydu C. Ponadto poziom CHGA w surowicy zdrowych ochotników bez cukrzycy był około dwukrotnie niższy w porównaniu z osobami z cukrzycą typu 1, a po roku leczenia werapamilem osoby z cukrzycą typu 1 leczone werapamilem miały podobne poziomy CHGA w porównaniu ze zdrowymi. W drugim roku poziomy CHGA nadal spadały u pacjentów leczonych werapamilem, ale wzrosły u pacjentów z cukrzycą typu 1, którzy odstawili wtedy werapamil.
– Tak więc poziom CHGA w surowicy wydaje się odzwierciedlać zmiany w funkcji komórek beta w odpowiedzi na leczenie werapamilem lub progresję cukrzycy typu 1, a zatem może stanowić wskaźnik sukcesu leczenia lub progresji choroby. Zaspokoiłoby to istotną potrzebę diagnostyczną, ponieważ brak prostego markera był głównym wyzwaniem w dziedzinie cukrzycy typu 1 – stwierdziła dr Shalev.
Zespół dr Shalev zauważył, że kilka prozapalnych markerów limfocytów T, jak CXCR5 i interleukina 21, było znacząco podwyższonych w monocytach pacjentów z cukrzycą typu 1 w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Zmiany te można było skorygować werapamilem.
Aby ocenić zmiany w ekspresji genów, przeprowadzono sekwencjonowanie RNA próbek pochodzących z ludzkich wysepek trzustkowych wystawionych na działanie glukozy, z werapamilem lub bez niego. Ujawniono dużą liczbę genów, w których nastąpiła regulacja ekspresji. Analiza wykazała, że werapamil reguluje układ tioredoksyny, w tym TXNIP, oraz promuje ekspresję genów antyoksydacyjnych, antyapoptotycznych i immunomodulacyjnych w ludzkich wyspach trzustkowych. Takie ochronne zmiany w wyspach trzustkowych mogą wyjaśniać trwałą poprawę funkcji komórek beta trzustki obserwowaną przy ciągłym stosowaniu werapamilu.
Jednak zespół dr Shalev przyznaje, że jego badanie, obejmujące niewielką liczbę pacjentów, wymaga potwierdzenia w większych badaniach klinicznych. Mimo to nawet w niewielkich badaniach tej grupy odkryto ciekawe zachowanie komórek beta.
– Wykazano, że u ludzi z cukrzycą typu 1 nawet niewielka ilość zachowanej endogennej produkcji insuliny – w przeciwieństwie do wyższego zapotrzebowania na insulinę egzogenną – wiąże się z lepszymi wynikami leczenia i może pomóc w poprawie jakości życia i obniżeniu związanych z tym wysokich kosztów terapii z użyciem insuliny. Fakt, że te korzystne efekty werapamilu wydawały się utrzymywać przez dwa lata, podczas gdy odstawienie tego leku prowadziło do progresji choroby, stanowi dodatkowe potwierdzenie jego potencjalnej użyteczności w długotrwałym leczeniu – powiedziała w podsumowaniu badań dr Shalev.
Opracowanie: Marek Meissner
W tym okresie pacjenci przyjmujący doustnie ten lek na nadciśnienie nie tylko wymagali mniejszej dawki insuliny w ciągu dwóch lat od pierwszego rozpoznania choroby, ale także widoczne były korzyści dla systemu immunologicznego. Bez wątpienia spowodowane to było stosowaniem werapamilu, bowiem u osób, które zaprzestały jego stosowania, po dwóch latach zaobserwowano progresję choroby w tempie podobnym do tego, jaki odnotowano w grupie kontrolnej pacjentów z cukrzycą, którzy w ogóle nie stosowali werapamilu.
W cukrzycy typu 1 będącej schorzeniem autoimmunologicznym następuje utrata komórek beta trzustki produkujących endogenną insulinę. By ją zastąpić, pacjenci muszą przyjmować insulinę egzogenną za pomocą iniekcji lub pompy.
Odkrycie pozytywnego działania werapamilu pochodzi z długoletnich badań dr Anath Shalev nad genem o nazwie TXNIP w wyspach trzustkowych. W 2014 roku laboratorium badawcze University of Alabama poinformowało, że w badaniach in vivo werapamil spowodował zatrzymanie procesu postępów cukrzycy i całkowite jego odwrócenie oraz ogłosiło plany przetestowania działania leku w badaniu klinicznym na ochotnikach.
W rocznym badaniu klinicznym pacjentów z cukrzycą typu 1 zespół dr Shalev wykazał, że regularne doustne podawanie werapamilu umożliwiało pacjentom wytworzenie większej ilości ich własnej insuliny, ograniczając w ten sposób ich potrzebę iniekcji insulinowych. W obecnym badaniu zakres prac analitycznych rozszerzono o analizę proteomiczną i sekwencjonowanie RNA. Aby zbadać zmiany w krążących białkach w odpowiedzi na leczenie werapamilem, naukowcy zastosowali chromatografię cieczową z tandemową spektrometrią mas (LC-MS/MS) i zbadali próbki surowicy krwi pobranej od osób, u których zdiagnozowano cukrzycę typu 1, w ciągu trzech miesięcy od diagnozy i po roku obserwacji.
53 białka wykazały zmienioną frekwencję w czasie w odpowiedzi na werapamil, w tym białka o których wiadomo, że biorą udział w modulacji odporności i autoimmunizacji cukrzycy typu 1.
Białkiem surowicy zmienionym przez leczenie werapamilem była chromogranina A lub CHGA, której frekwencja spadała i utrzymywała się na niższym poziomie w czasie leczenia. CHGA jest zlokalizowane w ziarnistościach wydzielniczych, w tym w komórkach beta trzustki, co sugeruje, że zmienione poziomy CHGA mogą odzwierciedlać zmiany w integralności komórek beta. Tymczasem podwyższone poziomy CHGA na początku cukrzycy typu 1 nie zmieniły się u osób z grupy kontrolnej, które nie przyjmowały werapamilu.
Poziomy CHGA były również łatwo mierzone po pobraniu krwi bezpośrednio w surowicy za pomocą testu ELISA; niższe poziomy u pacjentów leczonych werapamilem korelowały z lepszą produkcją endogennej insuliny, mierzoną za pomocą peptydu C. Ponadto poziom CHGA w surowicy zdrowych ochotników bez cukrzycy był około dwukrotnie niższy w porównaniu z osobami z cukrzycą typu 1, a po roku leczenia werapamilem osoby z cukrzycą typu 1 leczone werapamilem miały podobne poziomy CHGA w porównaniu ze zdrowymi. W drugim roku poziomy CHGA nadal spadały u pacjentów leczonych werapamilem, ale wzrosły u pacjentów z cukrzycą typu 1, którzy odstawili wtedy werapamil.
– Tak więc poziom CHGA w surowicy wydaje się odzwierciedlać zmiany w funkcji komórek beta w odpowiedzi na leczenie werapamilem lub progresję cukrzycy typu 1, a zatem może stanowić wskaźnik sukcesu leczenia lub progresji choroby. Zaspokoiłoby to istotną potrzebę diagnostyczną, ponieważ brak prostego markera był głównym wyzwaniem w dziedzinie cukrzycy typu 1 – stwierdziła dr Shalev.
Zespół dr Shalev zauważył, że kilka prozapalnych markerów limfocytów T, jak CXCR5 i interleukina 21, było znacząco podwyższonych w monocytach pacjentów z cukrzycą typu 1 w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Zmiany te można było skorygować werapamilem.
Aby ocenić zmiany w ekspresji genów, przeprowadzono sekwencjonowanie RNA próbek pochodzących z ludzkich wysepek trzustkowych wystawionych na działanie glukozy, z werapamilem lub bez niego. Ujawniono dużą liczbę genów, w których nastąpiła regulacja ekspresji. Analiza wykazała, że werapamil reguluje układ tioredoksyny, w tym TXNIP, oraz promuje ekspresję genów antyoksydacyjnych, antyapoptotycznych i immunomodulacyjnych w ludzkich wyspach trzustkowych. Takie ochronne zmiany w wyspach trzustkowych mogą wyjaśniać trwałą poprawę funkcji komórek beta trzustki obserwowaną przy ciągłym stosowaniu werapamilu.
Jednak zespół dr Shalev przyznaje, że jego badanie, obejmujące niewielką liczbę pacjentów, wymaga potwierdzenia w większych badaniach klinicznych. Mimo to nawet w niewielkich badaniach tej grupy odkryto ciekawe zachowanie komórek beta.
– Wykazano, że u ludzi z cukrzycą typu 1 nawet niewielka ilość zachowanej endogennej produkcji insuliny – w przeciwieństwie do wyższego zapotrzebowania na insulinę egzogenną – wiąże się z lepszymi wynikami leczenia i może pomóc w poprawie jakości życia i obniżeniu związanych z tym wysokich kosztów terapii z użyciem insuliny. Fakt, że te korzystne efekty werapamilu wydawały się utrzymywać przez dwa lata, podczas gdy odstawienie tego leku prowadziło do progresji choroby, stanowi dodatkowe potwierdzenie jego potencjalnej użyteczności w długotrwałym leczeniu – powiedziała w podsumowaniu badań dr Shalev.
Opracowanie: Marek Meissner
Current Topics in Diabetes
