Choroby czynnościowe przewodu pokarmowego – nowości z Kongresu UEGW 2010
Autor: Marzena Demska
Data: 09.12.2010
18th United European Gastroenterology Week był dużym wydarzeniem naukowym. Zgromadził 14000 uczestników z całego świata, którzy przedstawili 2356 doniesień naukowych, w różnych formach. Jednym z tematów były choroby czynnościowe przewodu pokarmowego. Przedstawiono wyniki badań zarówno doświadczalnych, jak i klinicznych.
Opracował: prof. dr hab. n. med. Jan Chojnacki
W części klinicznej przewijała się myśl, że dotychczasowe Kryteria Rzymskie III z trudem opierają się
biegowi czasu oraz postępom nauki i wymagają korekty. Przykładem tego może być „zgaga czynnościowa”, w przypadku której dzięki nowoczesnej diagnostyce przy użyciu pH-impedancji w 40-60% stwierdza się refluks żołądkowo-przełykowy o różnym charakterze, w tym płynno-gazowy.
Z drugiej strony, w nienadżerkowej chorobie refluksowej przełyku (NERD) tylko w 40-60% stwierdza się patologiczne zapisy w pH-impedancji. Wynika z tego, że różnicujące kryteria diagnostyczne obu tych zaburzeń wymagają uściślenia.
Z podobnych powodów stosunkowo mało było prac z „czysto określonych” chorób czynnościowych przewodu pokarmowego. Niektórzy badacze w swojej metodyce stosują nadal Kryteria Rzymskie II; dotyczy to m.in. dyspepsji czynnościowej.
Z doniesień zaliczanych do postępów wiedzy można wymienić prace dotyczące odkrycia nowej klasy receptorów histaminowych – H4R. Ich rola w błonie śluzowej żołądka nie została jeszcze dostatecznie poznana. Z dotychczasowych prac wynika, że receptory histaminowe H3R wywierają działanie cytoprotekcyjne, natomiast H4R mogą działać prozapalnie i ulcerogennie (Ceruzzi G i wsp.)
Proponuje się, aby wymioty ciężarnych, szczególnie w I trymestrze ciąży, zaliczyć do chorób czynnościowych. Konsekwentnie do tego w leczeniu zaleca się szeroko pojętą psychoterapię bez wspomagania farmakologicznego (Tejero MA i wsp.).
W diagnostyce dyspepsji czynnościowej wiele ośrodków stosuje test kapsaicynowy. Podanie 0.5mg capsaicyny (wyciągu z czerwonej papryki) w formie proszku lub kapsuły u osób z dyspepsją czynnościową wyzwala szybciej i o większym nasileniu piekący ból w nadbrzuszu, w porównaniu z osobami zdrowymi (Wilder-Smith CH i wsp.). Z drugiej strony, inni badacze (Bartolini M i PortaS) ten sam związek wykorzystali w leczeniu zespołu jelita nadwrażliwego(IBS). W tym celu 50 pacjentom z IBS podawano przez 6 tygodni 0.5 mg capsaicyny w odpowiednio przygotowanych kapsułkach rozpuszczających się dopiero w jelitach. W pojedynczych przypadkach pacjenci w pierwszych dniach leczenia odczuwali nasilenia bólów brzucha. Później u wszystkich osiągnięto poprawę, szczególnie bólów i wzdęć brzucha, w porównaniu z placebo.
Hirata i wsp. w badaniach na myszach oceniali wpływ metoklopramidu (10mg/kg) i mosapridu (1-3 mg/kg) na żołądek. Oba leki przyspieszały w równym stopniu opróżnianie żołądkowe, ale tylko mosaprid (agonista receptorów 5-HT 4) przyspieszał gojenie wrzodów doświadczalnych, co wiązało się ze zmniejszeniem ekspresji cytokin prozapalnych – TNF-α, IL-β i mieloperoksydazy w błonie śluzowej żołądka.
Innym lekiem prokinetycznym wprowadzonym w ostatnich latach do użytku klinicznego jest itoprid- nowy antagonista receptorów dopaminergicznych – D2. Obecnie itoprid jest stosowany w wielu krajach jako skuteczny i bezpieczny lek usprawniający czynność motoryczną górnego odcinka przewodu pokarmowego. Co prawda, opinie o jego skuteczności w leczeniu dyspepsji czynnościowej były niejednoznaczne (Talley NJ i wsp. Gut,2008), ale wynikały z różnorodności warunków badań.
Na przykład Choung RS i wsp. (Neurogastroenterol. Motil. 2007) zalecali chorym przyjmowanie 100mg lub 200mg 3xdziennie, ale tylko przez 7 dni. Wnioski z badań mogły być wątpliwe, gdyż dyspepsja czynnościowa jest chorobą przewlekłą o złożonej patogenezie. Z tych względów na podkreślenie zasługuje doniesienie kongresowe (Barcelona) Kojecky’ego i wsp. klinicyści u 52 chorych na cukrzycę stosowali itoprid w dawce 150mg/24h przez 12 tygodni i uzyskali poprawę opróżnienia żołądkowego (T1/2 ze 121,2 ± 43,7 zmniejszyło się do 60,0 ± 67,4 min.). Obserwowano również zmniejszenie objawów dyspeptycznych oraz korzystny wpływ na glikemię, przy dobrej tolerancji leku.
Znacznie więcej doniesień dotyczyło zespołu jelita nadwrażliwego (IBS). W poszukiwaniu genetycznego podłoża tej choroby Gazouli M i wsp. w populacji greckiej wykryli częstsze występowanie polimorfizmu genu 1438 (G/A) dla receptora tryptaminowego 5-HT2A, a także polimorfizmy genu dla białka transportującego serotoninę (SERT). Polimorfizmy te nie korelowały jednak z objawami klinicznymi IBS.
W kilku doniesieniach potwierdzono udział bakterii w patogenezie IBS. Pyleris E i wsp. u 150 pacjentów z IBS w 37 przypadkach (24,7 %) stwierdzili przerost bakteryjny (SIBO) ; w posiewach treści dwunastniczej stwierdzono obecność Escherichia coli, Enterococus spp i inne bakterie z rodziny Enterobacteriace w ilości przekraczającej przyjęte normy.
SpillerR i wsp. oraz Zanini N i wsp. na dużo większych grupach pacjentów z IBS (odpowiednio 1436 i 346) potwierdzili, że czynnik bakteryjny występuje od 18% do 31% badanych (IBS-PI).
W patogenezie IBS istotną rolę odgrywają komórki tuczne. Wzrost liczby i aktywności komórek tucznych w błonie śluzowej jelita grubego koreluje z bólami brzucha oraz częstością wypróżnień. Uwalniane z tych komórek enzymy (proteaza, tryptaza) powodują zmniejszenie ekspresji białek stabilizujących błonę śluzową (claudyna-1 ocludyna, ZO-1) co prowadzi do zaburzeń czynności ściany jelita (Wilcz E i wsp.).
Hiperplazji komórek tucznych towarzyszy wzrost aktywności czynnika wzrostu neuronów (Nerve Growth Factor-NGF), co jest przyczyną zaburzeń motoryki jelit. Sugeruje się, że w przyszłości NGF oraz środki regulujące czynność jego receptorów mogą być wykorzystane w leczeniu spontanicznych zaburzeń motoryki jelit (Jardi F i wsp.)
W poinfekcyjnym zespole jelita drażliwego istotną rolę odgrywają receptory TLR (Toll Like Receptors). Wzrost ekspresji receptorów TLR-4 po zaktywowaniu przez antygeny mikroorganizmów prowadzi do pobudzenia wewnątrzkomórkowej kaskady sygnałowej i wzmożonej ekspresji cytokin, w tym IL-8, IL-1beta w błonie śluzowej jelita grubego, szczególnie w IBS-M. Zjawisku temu częściowo przeciwdziałają receptory jądrowe typu PPARγ (Belmonte LE i wsp.)
Postępy badań biologicznych nie zmniejszają roli zaburzeń psychoemocjonalnych w patogenezie IBS. Shoji T. i wsp. u 33,3 % osób z depresją stwierdzali objawy somatyczne typowe dla IBS. Ich zdaniem w tej grupie powinno leczyć się wyłącznie depresję, gdyż stanowi to warunek ustąpienia objawów somatycznych.
Ważną rolę odgrywa także stres, w tym stres ostry prowadzący do zaburzeń funkcji nabłonka gruczołowego jelit (głównie wydzielniczej). Mediatorem tego procesu jest VIP oraz komórki tuczne (Keita AV i wsp.)
Z kolei CRF (Corticotropin Realising Factor) prowadzi do wzrostu aktywności motorycznej jelita grubego. Ten ostatni efekt hamuje atropina, a więc CRF działa poprzez układ cholinergiczny (Youn SJ i wsp.) Natomiast zdaniem Kruegera D i wsp. nerw błędny reguluje głównie czynność jelita cienkiego; np. atropina zmniejsza wydzielanie jelitowe do 60%. Za czynność motoryczną jelita grubego bardziej odpowiada VIP i inne neuroprzekaźniki, gdyż acetylocholina w jelicie grubym jest bardzo szybko metabolizowana przez acetylocholinoesterazę.
W części klinicznej Andresen V i wsp. na podstawie badań manometrycznych sugerują wyodrębnienie dwóch podgrup IBS tj. z nadwrażliwością trzewną w zakresie rectum, bez uczucia nagłego wypróżnienia oraz z pierwotną nadmierną czynnością skurczową i zwiększoną skłonnością do nagłych wypróżnień.
Nadwrażliwość trzewna dotyczy często całego jelita grubego, co manifestuje się przedłużonym bólem 1-2 godzin po kolonoskopii. Czas ten można skrócić do 15 min jeżeli do insuflacji użyje się zamiast powietrza mieszaniny dwutlenku węgla (Imai A i wsp.)
W leczeniu zaparciowych postaci zjn (IBS-C) stałą pozycję zajmują leki z grupy modulatorów czynności receptorów 5-HT4 i 5-HT3. Wobec stale pojawiających się doniesień o niepożądanych działaniach tegaserodu uwagę obecnie skupia się na innym przedstawicielu tej grupy leków-prucalopridzie. Prucaloprid (Resolor) jest selektywnym agonistą receptora 5-HT4 i w dawce 2mg lub 4mg stosowany był w badaniach randomizowanych przez 4-12 tygodni i w istotnym stopniu zwiększał częstość wypróżnień oraz zmniejszał bóle brzucha i inne objawy somatyczne. Do objawów niepożądanych występujących u 6-23% leczonych należały nudności wzdęcia brzucha bóle głowy, rzadziej biegunka. Badania prowadzone były na dużym materiale ale głównie u kobiet; np. 1924 w tym 84% kobiet (Stanghelinii V i wsp.) , i 1552- wyłącznie kobiety (Kerstens R i wsp). Wskazania do leczenia IBS-C u mężczyzn zostaną ustalone po zakończeniu aktualnie prowadzonych badaniach wieloośrodkowych.
W leczeniu IBS-C Johnston JM i wsp. skutecznie zastosowali agonistę cyklazy guanylowej (LIN-300). Preparat ten zmniejszał zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia oraz ogólny dyskomfort i był dobrze tolerowany przez pacjentów.
W zaparciowej postaci IBS Simren M i wsp. u 30 pacjentów zastosowali selektywny inhibitor transportu kwasów żółciowych w jelitach (IBAT; A3309 w dawkach 0,1; 0,3; 1,3 i 10 mg dziennie i uzyskali zachęcające wyniki.
Również Abrahamsen S i wsp. potwierdzają jego skuteczność; w ich obserwacjach IBAT przyspieszał pasaż jelitowy, szczególnie w dystalnym odcinku okrężnicy i był dobrze tolerowany przez pacjentów.
Do leczenia biegunkowej postaci zjn (IBS-D) także poszukuje się nowych środków. W tym celu Kelly O i wsp. zastosowali analog kwasu ursodeoksycholowego (6-MUDCA) niemetabolizowanego w jelitach do kwasu litocholowego. Zaobserwowali znaczne zmniejszenie wydzielenia jelitowego (szczególnie chlorków), co stanowi nadzieję na uzyskanie nowej klasy leków przeciwbiegunkowych.
W części klinicznej przewijała się myśl, że dotychczasowe Kryteria Rzymskie III z trudem opierają się
biegowi czasu oraz postępom nauki i wymagają korekty. Przykładem tego może być „zgaga czynnościowa”, w przypadku której dzięki nowoczesnej diagnostyce przy użyciu pH-impedancji w 40-60% stwierdza się refluks żołądkowo-przełykowy o różnym charakterze, w tym płynno-gazowy.
Z drugiej strony, w nienadżerkowej chorobie refluksowej przełyku (NERD) tylko w 40-60% stwierdza się patologiczne zapisy w pH-impedancji. Wynika z tego, że różnicujące kryteria diagnostyczne obu tych zaburzeń wymagają uściślenia.
Z podobnych powodów stosunkowo mało było prac z „czysto określonych” chorób czynnościowych przewodu pokarmowego. Niektórzy badacze w swojej metodyce stosują nadal Kryteria Rzymskie II; dotyczy to m.in. dyspepsji czynnościowej.
Z doniesień zaliczanych do postępów wiedzy można wymienić prace dotyczące odkrycia nowej klasy receptorów histaminowych – H4R. Ich rola w błonie śluzowej żołądka nie została jeszcze dostatecznie poznana. Z dotychczasowych prac wynika, że receptory histaminowe H3R wywierają działanie cytoprotekcyjne, natomiast H4R mogą działać prozapalnie i ulcerogennie (Ceruzzi G i wsp.)
Proponuje się, aby wymioty ciężarnych, szczególnie w I trymestrze ciąży, zaliczyć do chorób czynnościowych. Konsekwentnie do tego w leczeniu zaleca się szeroko pojętą psychoterapię bez wspomagania farmakologicznego (Tejero MA i wsp.).
W diagnostyce dyspepsji czynnościowej wiele ośrodków stosuje test kapsaicynowy. Podanie 0.5mg capsaicyny (wyciągu z czerwonej papryki) w formie proszku lub kapsuły u osób z dyspepsją czynnościową wyzwala szybciej i o większym nasileniu piekący ból w nadbrzuszu, w porównaniu z osobami zdrowymi (Wilder-Smith CH i wsp.). Z drugiej strony, inni badacze (Bartolini M i PortaS) ten sam związek wykorzystali w leczeniu zespołu jelita nadwrażliwego(IBS). W tym celu 50 pacjentom z IBS podawano przez 6 tygodni 0.5 mg capsaicyny w odpowiednio przygotowanych kapsułkach rozpuszczających się dopiero w jelitach. W pojedynczych przypadkach pacjenci w pierwszych dniach leczenia odczuwali nasilenia bólów brzucha. Później u wszystkich osiągnięto poprawę, szczególnie bólów i wzdęć brzucha, w porównaniu z placebo.
Hirata i wsp. w badaniach na myszach oceniali wpływ metoklopramidu (10mg/kg) i mosapridu (1-3 mg/kg) na żołądek. Oba leki przyspieszały w równym stopniu opróżnianie żołądkowe, ale tylko mosaprid (agonista receptorów 5-HT 4) przyspieszał gojenie wrzodów doświadczalnych, co wiązało się ze zmniejszeniem ekspresji cytokin prozapalnych – TNF-α, IL-β i mieloperoksydazy w błonie śluzowej żołądka.
Innym lekiem prokinetycznym wprowadzonym w ostatnich latach do użytku klinicznego jest itoprid- nowy antagonista receptorów dopaminergicznych – D2. Obecnie itoprid jest stosowany w wielu krajach jako skuteczny i bezpieczny lek usprawniający czynność motoryczną górnego odcinka przewodu pokarmowego. Co prawda, opinie o jego skuteczności w leczeniu dyspepsji czynnościowej były niejednoznaczne (Talley NJ i wsp. Gut,2008), ale wynikały z różnorodności warunków badań.
Na przykład Choung RS i wsp. (Neurogastroenterol. Motil. 2007) zalecali chorym przyjmowanie 100mg lub 200mg 3xdziennie, ale tylko przez 7 dni. Wnioski z badań mogły być wątpliwe, gdyż dyspepsja czynnościowa jest chorobą przewlekłą o złożonej patogenezie. Z tych względów na podkreślenie zasługuje doniesienie kongresowe (Barcelona) Kojecky’ego i wsp. klinicyści u 52 chorych na cukrzycę stosowali itoprid w dawce 150mg/24h przez 12 tygodni i uzyskali poprawę opróżnienia żołądkowego (T1/2 ze 121,2 ± 43,7 zmniejszyło się do 60,0 ± 67,4 min.). Obserwowano również zmniejszenie objawów dyspeptycznych oraz korzystny wpływ na glikemię, przy dobrej tolerancji leku.
Znacznie więcej doniesień dotyczyło zespołu jelita nadwrażliwego (IBS). W poszukiwaniu genetycznego podłoża tej choroby Gazouli M i wsp. w populacji greckiej wykryli częstsze występowanie polimorfizmu genu 1438 (G/A) dla receptora tryptaminowego 5-HT2A, a także polimorfizmy genu dla białka transportującego serotoninę (SERT). Polimorfizmy te nie korelowały jednak z objawami klinicznymi IBS.
W kilku doniesieniach potwierdzono udział bakterii w patogenezie IBS. Pyleris E i wsp. u 150 pacjentów z IBS w 37 przypadkach (24,7 %) stwierdzili przerost bakteryjny (SIBO) ; w posiewach treści dwunastniczej stwierdzono obecność Escherichia coli, Enterococus spp i inne bakterie z rodziny Enterobacteriace w ilości przekraczającej przyjęte normy.
SpillerR i wsp. oraz Zanini N i wsp. na dużo większych grupach pacjentów z IBS (odpowiednio 1436 i 346) potwierdzili, że czynnik bakteryjny występuje od 18% do 31% badanych (IBS-PI).
W patogenezie IBS istotną rolę odgrywają komórki tuczne. Wzrost liczby i aktywności komórek tucznych w błonie śluzowej jelita grubego koreluje z bólami brzucha oraz częstością wypróżnień. Uwalniane z tych komórek enzymy (proteaza, tryptaza) powodują zmniejszenie ekspresji białek stabilizujących błonę śluzową (claudyna-1 ocludyna, ZO-1) co prowadzi do zaburzeń czynności ściany jelita (Wilcz E i wsp.).
Hiperplazji komórek tucznych towarzyszy wzrost aktywności czynnika wzrostu neuronów (Nerve Growth Factor-NGF), co jest przyczyną zaburzeń motoryki jelit. Sugeruje się, że w przyszłości NGF oraz środki regulujące czynność jego receptorów mogą być wykorzystane w leczeniu spontanicznych zaburzeń motoryki jelit (Jardi F i wsp.)
W poinfekcyjnym zespole jelita drażliwego istotną rolę odgrywają receptory TLR (Toll Like Receptors). Wzrost ekspresji receptorów TLR-4 po zaktywowaniu przez antygeny mikroorganizmów prowadzi do pobudzenia wewnątrzkomórkowej kaskady sygnałowej i wzmożonej ekspresji cytokin, w tym IL-8, IL-1beta w błonie śluzowej jelita grubego, szczególnie w IBS-M. Zjawisku temu częściowo przeciwdziałają receptory jądrowe typu PPARγ (Belmonte LE i wsp.)
Postępy badań biologicznych nie zmniejszają roli zaburzeń psychoemocjonalnych w patogenezie IBS. Shoji T. i wsp. u 33,3 % osób z depresją stwierdzali objawy somatyczne typowe dla IBS. Ich zdaniem w tej grupie powinno leczyć się wyłącznie depresję, gdyż stanowi to warunek ustąpienia objawów somatycznych.
Ważną rolę odgrywa także stres, w tym stres ostry prowadzący do zaburzeń funkcji nabłonka gruczołowego jelit (głównie wydzielniczej). Mediatorem tego procesu jest VIP oraz komórki tuczne (Keita AV i wsp.)
Z kolei CRF (Corticotropin Realising Factor) prowadzi do wzrostu aktywności motorycznej jelita grubego. Ten ostatni efekt hamuje atropina, a więc CRF działa poprzez układ cholinergiczny (Youn SJ i wsp.) Natomiast zdaniem Kruegera D i wsp. nerw błędny reguluje głównie czynność jelita cienkiego; np. atropina zmniejsza wydzielanie jelitowe do 60%. Za czynność motoryczną jelita grubego bardziej odpowiada VIP i inne neuroprzekaźniki, gdyż acetylocholina w jelicie grubym jest bardzo szybko metabolizowana przez acetylocholinoesterazę.
W części klinicznej Andresen V i wsp. na podstawie badań manometrycznych sugerują wyodrębnienie dwóch podgrup IBS tj. z nadwrażliwością trzewną w zakresie rectum, bez uczucia nagłego wypróżnienia oraz z pierwotną nadmierną czynnością skurczową i zwiększoną skłonnością do nagłych wypróżnień.
Nadwrażliwość trzewna dotyczy często całego jelita grubego, co manifestuje się przedłużonym bólem 1-2 godzin po kolonoskopii. Czas ten można skrócić do 15 min jeżeli do insuflacji użyje się zamiast powietrza mieszaniny dwutlenku węgla (Imai A i wsp.)
W leczeniu zaparciowych postaci zjn (IBS-C) stałą pozycję zajmują leki z grupy modulatorów czynności receptorów 5-HT4 i 5-HT3. Wobec stale pojawiających się doniesień o niepożądanych działaniach tegaserodu uwagę obecnie skupia się na innym przedstawicielu tej grupy leków-prucalopridzie. Prucaloprid (Resolor) jest selektywnym agonistą receptora 5-HT4 i w dawce 2mg lub 4mg stosowany był w badaniach randomizowanych przez 4-12 tygodni i w istotnym stopniu zwiększał częstość wypróżnień oraz zmniejszał bóle brzucha i inne objawy somatyczne. Do objawów niepożądanych występujących u 6-23% leczonych należały nudności wzdęcia brzucha bóle głowy, rzadziej biegunka. Badania prowadzone były na dużym materiale ale głównie u kobiet; np. 1924 w tym 84% kobiet (Stanghelinii V i wsp.) , i 1552- wyłącznie kobiety (Kerstens R i wsp). Wskazania do leczenia IBS-C u mężczyzn zostaną ustalone po zakończeniu aktualnie prowadzonych badaniach wieloośrodkowych.
W leczeniu IBS-C Johnston JM i wsp. skutecznie zastosowali agonistę cyklazy guanylowej (LIN-300). Preparat ten zmniejszał zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia oraz ogólny dyskomfort i był dobrze tolerowany przez pacjentów.
W zaparciowej postaci IBS Simren M i wsp. u 30 pacjentów zastosowali selektywny inhibitor transportu kwasów żółciowych w jelitach (IBAT; A3309 w dawkach 0,1; 0,3; 1,3 i 10 mg dziennie i uzyskali zachęcające wyniki.
Również Abrahamsen S i wsp. potwierdzają jego skuteczność; w ich obserwacjach IBAT przyspieszał pasaż jelitowy, szczególnie w dystalnym odcinku okrężnicy i był dobrze tolerowany przez pacjentów.
Do leczenia biegunkowej postaci zjn (IBS-D) także poszukuje się nowych środków. W tym celu Kelly O i wsp. zastosowali analog kwasu ursodeoksycholowego (6-MUDCA) niemetabolizowanego w jelitach do kwasu litocholowego. Zaobserwowali znaczne zmniejszenie wydzielenia jelitowego (szczególnie chlorków), co stanowi nadzieję na uzyskanie nowej klasy leków przeciwbiegunkowych.
Przegląd Gastroenterologiczny
