Dr Wojciech Marlicz: Młodzi chorzy na IBD powinni być leczeni biologicznie wcześniej
Autor: Marta Koblańska
Data: 20.03.2017
Źródło: MK/WM
Wytyczne ECCO w zakresie IBD kładą większy nacisk na odpowiednią klasyfikację choroby
w momencie jej rozpoznania, identyfikację pacjentów zagrożonych gorszym rokowaniem oraz wczesną kwalifikację do leczenia biologicznego. Dotyczy to zwłaszcza osób młodych z określonymi postaciami choroby Leśniowskiego-Crohna ale zasadniczo niewiele zmieniają w polskiej praktyce klinicznej. Leki biologiczne i biopodobne stają się coraz bardziej dostępne, ale nadal okres ich stosowania nie jest optymalny – mówi dr Wojciech Marlicz z Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie.
w momencie jej rozpoznania, identyfikację pacjentów zagrożonych gorszym rokowaniem oraz wczesną kwalifikację do leczenia biologicznego. Dotyczy to zwłaszcza osób młodych z określonymi postaciami choroby Leśniowskiego-Crohna ale zasadniczo niewiele zmieniają w polskiej praktyce klinicznej. Leki biologiczne i biopodobne stają się coraz bardziej dostępne, ale nadal okres ich stosowania nie jest optymalny – mówi dr Wojciech Marlicz z Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie.
Podczas kongresu ECCO 2017 w Barcelonie przedstawione zostały nowe wytyczne dotyczące chorób zapalnych jelit (IBD). Co się zmienia z punktu widzenia lekarza praktyka ?
W Polsce nadal obowiązują wytyczne z 2012 roku grupy roboczej konsultanta krajowego w dziedzinie gastroenterologii i Polskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego, zwłaszcza odnośnie diagnostyki i leczenia choroby Leśniowskiego-Crohna. Oczywiście, w ubiegłym roku pojawiły się nowe wytyczne europejskie, które zostały opublikowane w czasopiśmie Journal of Crohn’s and Colitis (JCC) i przedstawione podczas konferencji ECCO. Eksperci kładą nacisk na odpowiednią klasyfikację choroby w chwili rozpoznania i dokładną identyfikację osób zagrożonych gorszym rokowaniem. Omawiane są też nowe leki mające znaczenie w terapii pacjentów z IBD. Wśród nich można wymienić leki immuno -biologiczne, takie jak certolizumab, natalizumab, wedolizumab, alicaforsen, ustekinumab czy mogersen. Leki te w Polsce nie zostały jeszcze zarejestrowane, ale są dostępne w próbach klinicznych w wielu ośrodków ośrodkach klinicznych. Do rozpoznania choroby a także oceny jej aktywności niezbędne jest wykonanie badań endoskopowych i obrazowych. Istotne dla rokowania są wiek pacjenta, w którym pojawiła się choroba, jej lokalizacja w przewodzie pokarmowym oraz obecność lub brak zmian okołoodbytniczych. W ocenie zaawansowania zmian w przewodzie pokarmowym, metody obrazowe takie jak tomografia komputerowa (enterokliza, enterografia) czy rezonans magnetyczny są komplementarne do badań endoskopowych. W wyborze badania, należy oczywiście brać pod uwagę ryzyko związane z promieniowaniem rentgenowskim, zwłaszcza u osób młodych. Diagnostyka histopatologiczna odgrywa coraz większą rolę w diagnostyce różnicowej. Badania genetyczne i serologiczne nadal nie są jeszcze rekomendowane w rutynowej diagnostyce klinicznej.
Czy zatem wytyczne zmieniają wskazania do stosowania określonych leków?
Zasadniczo nie. W chorobie Leśniowskiego-Crohna w postaci łagodnej i umiarkowanej podstawą leczenia nadal pozostają steroidy. W tych postaciach są to steroidy działające miejscowo, czyli budezonid. W postaci od umiarkowanej do silnej są to steroidy ogólnoustrojowe, aczkolwiek podawanie tych leków może wiązać się z niekorzystnym rokowaniem u osób młodych. Dotyczy to zwłaszcza osób leczonych steroidami, w chwili rozpoznania, a u których stwierdza się zmiany okołoodbytnicze lub choroba ma lokalizację krętniczo-kątniczą. Obecność tych czynników u pacjentów w młodym wieku, zwiększa ryzyko powikłań, przede wszystkim zwężeń i zwłóknień, choroby w okresie kolejnych 5 lat. Takie osoby kwalifikują się do leczenia biologicznego wcześniej niż pozostałe, a stosowanie steroidów może być niewskazane ze względów niekorzystnych rokowniczo. W wytycznych ECCO eksperci dyskutują także nad możliwością zmiany sposobu podawania Metotreksatu w trakcie remisji i zamiany iniekcji parenteralnych na postać doustną.
Co wytyczne mówią o leczeniu biologicznym?
Wczesne wdrożenie leczenia immunosupresyjnego, w tym leków immunobiologicznych oraz odpowiednio długa kuracja zwiększa szanse osiągnięcia i utrzymania remisji klinicznej i endoskopowej u osób z wysokim ryzykiem niekorzystnego przebiegu choroby. Podobne leczenie może dotyczyć pacjentów z postacią zależną lub oporną na działanie steroidów oraz u pacjentów, u których nie można utrzymać długiej remisji. Wytyczne ECCO uzupełniają polskie wytyczne grupy roboczej konsultanta krajowego w dziedzinie gastroenterologii i w sposób bardziej szczegółowy przedstawiają kwalifikację chorych do leczenia zachowawczego i chirurgicznego. U osób z lokalizacją krętniczo-kątniczą i towarzyszącymi objawami podniedrożnościowymi preferowana jest wczesna interwencja chirurgiczna, oraz terapia immunosupresyjna z użyciem tiopuryn lub leków immunobiologicznych. Eksperci wskazują także na możliwość oceny aktywności choroby przy pomocy nowej endoskopowej skali Lemanna, co stanowi nowość.
Czy zalecenia europejskich wytycznych odnośnie leczenia biologicznego różnią się od kryteriów przyjętych w Polsce w programach lekowych?
Nadal podstawowe miejsce w leczeniu mają steroidy i leki immunosupresyjne. W Polsce w programach lekowych stosowane są leki biopodobne (ang. biosimilars), na temat których grupa robocza ECCO wydała odrębną opinię po spotkaniu w październiku 2016 roku w Wiedniu. Leki biopodobne są tańsze i pomimo wielu dyskusji oraz kontrowersji dotyczących ich stosowania w oparciu o dotychczasowe doświadczenia polskie i zagraniczne wydaję się, że leki te są skuteczne i bezpieczne.
Jakie są szanse dotyczące wejścia nowych leków immunobiologicznych do programów lekowych?
Trudno powiedzieć, ale rzeczywiście niektóre nowe leki charakteryzują się bardzo dobrym działaniem klinicznym. Stosowanie tych leków w próbach klinicznych skutkuje uzyskaniem szybkiej remisji , w tym także u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Niestety nadal zaporowa jest ich cena. Leki kosztują co najmniej cztery razy więcej niż dostępne na rynku preparaty biopodobne, które są obecnie w Polsce refundowane. Na przykład wedolizumab jest dostępny w próbach klinicznych w wielu ośrodkach medycznych w Polsce, ale chyba trudno mówić o jego rychłej refundacji.
Czy leki biopodobne są tak samo efektywne jak oryginalne?
Jak wspomniałem pomimo kontrowersji, wydaje się, że działanie tych leków jest podobne do preparatów oryginalnych. Jednak te leki nie posiadają tak długiej historii badań jak substancje oryginalne. Ale są dużo tańsze. Efekt kliniczny leków biopodobnych jest podobny i są one bezpieczne, przynajmniej tak wynika z dotychczasowych obserwacji. Biosimilary zostały dopuszczone do obrotu i są refundowane w leczeniu pacjentów z IBD także w Polsce.
Ostatnio zmieniły się zasady w możliwościach kwalifikacji do leczenia biologicznego w Polsce.
Czy te zmiany można uznać za korzystne dla chorych i z jakiego powodu?
Tak, zmiany są bardzo korzystne dla pacjentów, ponieważ zwiększyła się dostępność tych leków dla chorych z WZJG i chorobą Leśniowskiego-Crohna. Dotąd refundowano tylko leczenie indukcyjne w WZJG, obecnie jest to leczenie indukcyjne wraz z rocznym leczeniem podtrzymującym, a w chorobie Leśniowskiego -Crohna leczenie podtrzymujące wydłużono z roku do 2 lat.
Jakich efektów terapeutycznych można się spodziewać?
Dla pacjentów pozostających w remisji bardzo niekorzystne może być zbyt wczesne wycofanie się z leczenia immunobiologicznego. Przerwanie terapii nawet na krótko może prowadzić do nawrotu choroby, a ponowne włączenie tych leków nie przynosi już tak dobrego efektu. Tak więc kontynuacja terapii jest bardzo ważna, aby móc utrzymać efekt kliniczny i remisję, co zwiększa szansę całkowitego wygojenia zmian w przewodzie pokarmowym. Po zakończeniu dwuletniego okresu leczenia biologicznego w chorobie Leśniowskiego-Crohna, w razie nawrotu chory może zostać ponownie zakwalifikowany do programu lekowego. Można także rozważać zwiększenie dawki lub zmianę jednego leku biologicznego na inny. Oczywiście optymalne byłoby wieloletnie pozostawanie chorych w programach lekowych, ale na chwilę obecną nie wydaje się to możliwe. Nasze doświadczenia z początku tego wieku wskazują na to, że pozostawanie 5-6 lat na tej kuracji daje dobre efekty kliniczne i zapewnia wysoką jakość życia pacjentom z IBD.
Czy mógłby się Pan podzielić obserwacjami z doświadczeń Państwa ośrodka?
Na pewno notujemy dobrą odpowiedź kliniczną na nowe leki immunobiologiczne. Jakość życia pacjentów także się bardzo poprawia, więc można powiedzieć, że obecna terapia biologiczna, a przede wszystkim jej dostępność, to swego rodzaju rewolucja. Od kilku lat mamy już programy lekowe. Na pewno problemem jest steroidooporność lub zależne od działania steroidów utrzymanie remisji, co dotyczy wielu chorych. Wiele osób nie toleruje leków immunosupresyjnych. Stąd leczenie biologiczne jest tak bardzo istotne. Problemem jest także dostępność do specjalistycznych poradni dla pacjentów z chorobami zapalnymi jelit. Szansą może być rozwijanie tzw. wirtualnych poradni i telemedycyny.
Kryteria Rzymskie IV zmieniają podejście do zaburzeń czynnościowych. Czy w takim razie zespół jelita nadważliwego można uznać już za chorobę zapalną?
Rzeczywiście Kryteria Rzymskie IV odchodzą od „terminologii czynnościowej” zaburzeń pracy przewodu pokarmowego. Coraz więcej uwagi zwraca się na zaburzenia osi mózg-jelito czy bariery krew-mózg-jelito. Chodzi na przykład o nadwrażliwość trzewną, czy zaburzenia funkcjonowania centralnego układu immunologicznego, nerwowego, czy mikrobioty jelitowej. Powodem rozregulowania osi mózgowo-jelitowej mogą być infekcje czy stres. Występujące w przewodzie pokarmowym subtelne zmiany zapalne nadal trudno jest wykryć przy pomocy standardowych metod diagnostycznych. Pojawiają się prace, w których np. na podstawie badań endoskopowych udowodniono istnienie subtelnych zmian zapalnych, uszkodzenie bariery jelitowej i zaburzenia przepuszczalności jelit. W diagnostyce pojawiają się nowe testy serologiczne, czy biochemiczne. Mamy więc coraz więcej narzędzi do ustalenia przyczyny zaburzeń pracy przewodu pokarmowego. Pojawiają się nowe możliwości leczenia tych zaburzeń. Kryteria Rzymskie IV zmieniają trochę filozofię podejścia do chorób czynnościowych. Coraz częściej jesteśmy w stanie określić konkretną przyczynę zaburzeń czynnościowych.
Czy zmieni się przez to leczenie zespołu jelita nadwrażliwego?
Możliwe. Coraz częściej mówi się o roli czynników pokarmowych w powstawaniu zaburzeń czynnościowych. Modulacja dietetyczna m.in. poprzez stosowanie probiotyków i prebiotyków jest już standardem postępowania terapeutycznego. Nowe metody diagnostyczne zwiększą także możliwości leczenia pacjentów z zaburzeniami pracy przewodu pokarmowego. Kolejne lata na pewno przyniosą duże zmiany. Są już dostępne techniki endoskopowe, które umożliwiają identyfikację patogenów na powierzchniach błon śluzowych przewodu pokarmowego, które wywołują zaburzenia osi jelitowo -mózgowej. Nie powinniśmy także zapominać o roli osobowości lekarza i odpowiedniej relacji z pacjentem. Na zakończenie chciałbym zacytować słowa słynnego brytyjskiego lekarza Sir Wiliama Oslera, które mogą stanowić pewien drogowskaz w naszej praktyce lekarskiej: „Dobry lekarz leczy chorobę, lekarz wielki leczy dotkniętego chorobą pacjenta”.
W Polsce nadal obowiązują wytyczne z 2012 roku grupy roboczej konsultanta krajowego w dziedzinie gastroenterologii i Polskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego, zwłaszcza odnośnie diagnostyki i leczenia choroby Leśniowskiego-Crohna. Oczywiście, w ubiegłym roku pojawiły się nowe wytyczne europejskie, które zostały opublikowane w czasopiśmie Journal of Crohn’s and Colitis (JCC) i przedstawione podczas konferencji ECCO. Eksperci kładą nacisk na odpowiednią klasyfikację choroby w chwili rozpoznania i dokładną identyfikację osób zagrożonych gorszym rokowaniem. Omawiane są też nowe leki mające znaczenie w terapii pacjentów z IBD. Wśród nich można wymienić leki immuno -biologiczne, takie jak certolizumab, natalizumab, wedolizumab, alicaforsen, ustekinumab czy mogersen. Leki te w Polsce nie zostały jeszcze zarejestrowane, ale są dostępne w próbach klinicznych w wielu ośrodków ośrodkach klinicznych. Do rozpoznania choroby a także oceny jej aktywności niezbędne jest wykonanie badań endoskopowych i obrazowych. Istotne dla rokowania są wiek pacjenta, w którym pojawiła się choroba, jej lokalizacja w przewodzie pokarmowym oraz obecność lub brak zmian okołoodbytniczych. W ocenie zaawansowania zmian w przewodzie pokarmowym, metody obrazowe takie jak tomografia komputerowa (enterokliza, enterografia) czy rezonans magnetyczny są komplementarne do badań endoskopowych. W wyborze badania, należy oczywiście brać pod uwagę ryzyko związane z promieniowaniem rentgenowskim, zwłaszcza u osób młodych. Diagnostyka histopatologiczna odgrywa coraz większą rolę w diagnostyce różnicowej. Badania genetyczne i serologiczne nadal nie są jeszcze rekomendowane w rutynowej diagnostyce klinicznej.
Czy zatem wytyczne zmieniają wskazania do stosowania określonych leków?
Zasadniczo nie. W chorobie Leśniowskiego-Crohna w postaci łagodnej i umiarkowanej podstawą leczenia nadal pozostają steroidy. W tych postaciach są to steroidy działające miejscowo, czyli budezonid. W postaci od umiarkowanej do silnej są to steroidy ogólnoustrojowe, aczkolwiek podawanie tych leków może wiązać się z niekorzystnym rokowaniem u osób młodych. Dotyczy to zwłaszcza osób leczonych steroidami, w chwili rozpoznania, a u których stwierdza się zmiany okołoodbytnicze lub choroba ma lokalizację krętniczo-kątniczą. Obecność tych czynników u pacjentów w młodym wieku, zwiększa ryzyko powikłań, przede wszystkim zwężeń i zwłóknień, choroby w okresie kolejnych 5 lat. Takie osoby kwalifikują się do leczenia biologicznego wcześniej niż pozostałe, a stosowanie steroidów może być niewskazane ze względów niekorzystnych rokowniczo. W wytycznych ECCO eksperci dyskutują także nad możliwością zmiany sposobu podawania Metotreksatu w trakcie remisji i zamiany iniekcji parenteralnych na postać doustną.
Co wytyczne mówią o leczeniu biologicznym?
Wczesne wdrożenie leczenia immunosupresyjnego, w tym leków immunobiologicznych oraz odpowiednio długa kuracja zwiększa szanse osiągnięcia i utrzymania remisji klinicznej i endoskopowej u osób z wysokim ryzykiem niekorzystnego przebiegu choroby. Podobne leczenie może dotyczyć pacjentów z postacią zależną lub oporną na działanie steroidów oraz u pacjentów, u których nie można utrzymać długiej remisji. Wytyczne ECCO uzupełniają polskie wytyczne grupy roboczej konsultanta krajowego w dziedzinie gastroenterologii i w sposób bardziej szczegółowy przedstawiają kwalifikację chorych do leczenia zachowawczego i chirurgicznego. U osób z lokalizacją krętniczo-kątniczą i towarzyszącymi objawami podniedrożnościowymi preferowana jest wczesna interwencja chirurgiczna, oraz terapia immunosupresyjna z użyciem tiopuryn lub leków immunobiologicznych. Eksperci wskazują także na możliwość oceny aktywności choroby przy pomocy nowej endoskopowej skali Lemanna, co stanowi nowość.
Czy zalecenia europejskich wytycznych odnośnie leczenia biologicznego różnią się od kryteriów przyjętych w Polsce w programach lekowych?
Nadal podstawowe miejsce w leczeniu mają steroidy i leki immunosupresyjne. W Polsce w programach lekowych stosowane są leki biopodobne (ang. biosimilars), na temat których grupa robocza ECCO wydała odrębną opinię po spotkaniu w październiku 2016 roku w Wiedniu. Leki biopodobne są tańsze i pomimo wielu dyskusji oraz kontrowersji dotyczących ich stosowania w oparciu o dotychczasowe doświadczenia polskie i zagraniczne wydaję się, że leki te są skuteczne i bezpieczne.
Jakie są szanse dotyczące wejścia nowych leków immunobiologicznych do programów lekowych?
Trudno powiedzieć, ale rzeczywiście niektóre nowe leki charakteryzują się bardzo dobrym działaniem klinicznym. Stosowanie tych leków w próbach klinicznych skutkuje uzyskaniem szybkiej remisji , w tym także u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Niestety nadal zaporowa jest ich cena. Leki kosztują co najmniej cztery razy więcej niż dostępne na rynku preparaty biopodobne, które są obecnie w Polsce refundowane. Na przykład wedolizumab jest dostępny w próbach klinicznych w wielu ośrodkach medycznych w Polsce, ale chyba trudno mówić o jego rychłej refundacji.
Czy leki biopodobne są tak samo efektywne jak oryginalne?
Jak wspomniałem pomimo kontrowersji, wydaje się, że działanie tych leków jest podobne do preparatów oryginalnych. Jednak te leki nie posiadają tak długiej historii badań jak substancje oryginalne. Ale są dużo tańsze. Efekt kliniczny leków biopodobnych jest podobny i są one bezpieczne, przynajmniej tak wynika z dotychczasowych obserwacji. Biosimilary zostały dopuszczone do obrotu i są refundowane w leczeniu pacjentów z IBD także w Polsce.
Ostatnio zmieniły się zasady w możliwościach kwalifikacji do leczenia biologicznego w Polsce.
Czy te zmiany można uznać za korzystne dla chorych i z jakiego powodu?
Tak, zmiany są bardzo korzystne dla pacjentów, ponieważ zwiększyła się dostępność tych leków dla chorych z WZJG i chorobą Leśniowskiego-Crohna. Dotąd refundowano tylko leczenie indukcyjne w WZJG, obecnie jest to leczenie indukcyjne wraz z rocznym leczeniem podtrzymującym, a w chorobie Leśniowskiego -Crohna leczenie podtrzymujące wydłużono z roku do 2 lat.
Jakich efektów terapeutycznych można się spodziewać?
Dla pacjentów pozostających w remisji bardzo niekorzystne może być zbyt wczesne wycofanie się z leczenia immunobiologicznego. Przerwanie terapii nawet na krótko może prowadzić do nawrotu choroby, a ponowne włączenie tych leków nie przynosi już tak dobrego efektu. Tak więc kontynuacja terapii jest bardzo ważna, aby móc utrzymać efekt kliniczny i remisję, co zwiększa szansę całkowitego wygojenia zmian w przewodzie pokarmowym. Po zakończeniu dwuletniego okresu leczenia biologicznego w chorobie Leśniowskiego-Crohna, w razie nawrotu chory może zostać ponownie zakwalifikowany do programu lekowego. Można także rozważać zwiększenie dawki lub zmianę jednego leku biologicznego na inny. Oczywiście optymalne byłoby wieloletnie pozostawanie chorych w programach lekowych, ale na chwilę obecną nie wydaje się to możliwe. Nasze doświadczenia z początku tego wieku wskazują na to, że pozostawanie 5-6 lat na tej kuracji daje dobre efekty kliniczne i zapewnia wysoką jakość życia pacjentom z IBD.
Czy mógłby się Pan podzielić obserwacjami z doświadczeń Państwa ośrodka?
Na pewno notujemy dobrą odpowiedź kliniczną na nowe leki immunobiologiczne. Jakość życia pacjentów także się bardzo poprawia, więc można powiedzieć, że obecna terapia biologiczna, a przede wszystkim jej dostępność, to swego rodzaju rewolucja. Od kilku lat mamy już programy lekowe. Na pewno problemem jest steroidooporność lub zależne od działania steroidów utrzymanie remisji, co dotyczy wielu chorych. Wiele osób nie toleruje leków immunosupresyjnych. Stąd leczenie biologiczne jest tak bardzo istotne. Problemem jest także dostępność do specjalistycznych poradni dla pacjentów z chorobami zapalnymi jelit. Szansą może być rozwijanie tzw. wirtualnych poradni i telemedycyny.
Kryteria Rzymskie IV zmieniają podejście do zaburzeń czynnościowych. Czy w takim razie zespół jelita nadważliwego można uznać już za chorobę zapalną?
Rzeczywiście Kryteria Rzymskie IV odchodzą od „terminologii czynnościowej” zaburzeń pracy przewodu pokarmowego. Coraz więcej uwagi zwraca się na zaburzenia osi mózg-jelito czy bariery krew-mózg-jelito. Chodzi na przykład o nadwrażliwość trzewną, czy zaburzenia funkcjonowania centralnego układu immunologicznego, nerwowego, czy mikrobioty jelitowej. Powodem rozregulowania osi mózgowo-jelitowej mogą być infekcje czy stres. Występujące w przewodzie pokarmowym subtelne zmiany zapalne nadal trudno jest wykryć przy pomocy standardowych metod diagnostycznych. Pojawiają się prace, w których np. na podstawie badań endoskopowych udowodniono istnienie subtelnych zmian zapalnych, uszkodzenie bariery jelitowej i zaburzenia przepuszczalności jelit. W diagnostyce pojawiają się nowe testy serologiczne, czy biochemiczne. Mamy więc coraz więcej narzędzi do ustalenia przyczyny zaburzeń pracy przewodu pokarmowego. Pojawiają się nowe możliwości leczenia tych zaburzeń. Kryteria Rzymskie IV zmieniają trochę filozofię podejścia do chorób czynnościowych. Coraz częściej jesteśmy w stanie określić konkretną przyczynę zaburzeń czynnościowych.
Czy zmieni się przez to leczenie zespołu jelita nadwrażliwego?
Możliwe. Coraz częściej mówi się o roli czynników pokarmowych w powstawaniu zaburzeń czynnościowych. Modulacja dietetyczna m.in. poprzez stosowanie probiotyków i prebiotyków jest już standardem postępowania terapeutycznego. Nowe metody diagnostyczne zwiększą także możliwości leczenia pacjentów z zaburzeniami pracy przewodu pokarmowego. Kolejne lata na pewno przyniosą duże zmiany. Są już dostępne techniki endoskopowe, które umożliwiają identyfikację patogenów na powierzchniach błon śluzowych przewodu pokarmowego, które wywołują zaburzenia osi jelitowo -mózgowej. Nie powinniśmy także zapominać o roli osobowości lekarza i odpowiedniej relacji z pacjentem. Na zakończenie chciałbym zacytować słowa słynnego brytyjskiego lekarza Sir Wiliama Oslera, które mogą stanowić pewien drogowskaz w naszej praktyce lekarskiej: „Dobry lekarz leczy chorobę, lekarz wielki leczy dotkniętego chorobą pacjenta”.
Przegląd Gastroenterologiczny
