Inhibitory pompy protonowej (PPIs) – źródło sukcesu terapeutycznego, lecz co z potrzebą ostrożności w terapii przewlekłej?
Autor: Mariusz Bryl
Data: 13.09.2016
Źródło: Prof. dr hab. n. med. Barbara Skrzydło-Radomańska, prof. dr hab. n. med. Piotr Radwan Katedra i Klinika Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową UM w Lublinie Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Krzysztof Celiński /MB
Grupa leków, jaką stanowią inhibitory pompy protonowej (proton pump inhibitors - PPIs), jest obecnie pierwszą i najsilniejszą linią obrony w terapii chorób zależnych od kwasu solnego. W praktyce klinicznej w latach 80. znalazły one swe niepodważalne miejsce na rynku farmaceutycznym. Do grupy tej należą: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol i dekslansoprazol, będące pochodnymi benzoimidazolowymi (1).
Summary
Proton pump inhibitors are the most effective drugs in the treatment of acid-related disorders, such as: gastro-oesophageal reflux disease, peptic ulcer disease, nonsteroidal anti-inflammatory drugs-induced gastropathy, and the complications like bleeding from the upper gastrointestinal tract. Severe haemorrhage should be treated with intravenously administered PPIís for 72 hours to prevent re-bleeding and stabilize the clot. When a long-term therapy with PPI’s is necessary (reflux oesophagitis – grade C and D according to Los Angeles classification, Barrett’s oesophagus, continuous taking of NSAiD’s in the risk groups of patients) one must keep in mind the increased risk of gastrointestinal infections, Clostridium difficile infections, dysbiosis in the alimentary tract, small bowel bacterial overgrowth and the possible disturbances in the absorbtion of some nutrients (calcium, vitamin B12, iron). PPI’s should be prescribed according to the medical indications.
Keywords: proton pump inhibitors, iatrogenic malabsorbtion, gastrointestinal infections.
Słowa kluczowe: inhibitory pompy protonowej, jatrogenne zaburzenia wchłaniania, infekcje żołądkowo-jelitowe.
________________________________________
Prof. dr hab. n. med. Barbara Skrzydło-Radomańska,
prof. dr hab. n. med. Piotr Radwan
Katedra i Klinika Gastroenterologii
z Pracownią Endoskopową UM w Lublinie
Kierownik Kliniki:
prof. dr hab. n. med. Krzysztof Celiński
Choć od ponad stulecia wiadomo było, że kwas solny wydzielany przez komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka pełni zasadniczą rolę sprawczą w patogenezie wrzodu trawiennego żołądka i dwunastnicy oraz powikłań choroby wrzodowej, to odkrycie w latach 70. żołądkowej pompy protonowej i poznanie sposobów regulacji jej funkcji poprzez specyficzne inhibitory stało się prawdziwym krokiem milowym w leczeniu wszystkich stanów patologicznych wywołanych działaniem kwasu solnego. Grupa leków, jaką stanowią inhibitory pompy protonowej (proton pump inhibitors - PPIs), jest obecnie pierwszą i najsilniejszą linią obrony w terapii chorób zależnych od kwasu solnego. W praktyce klinicznej w latach 80. znalazły one swe niepodważalne miejsce na rynku farmaceutycznym. Do grupy tej należą: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol i dekslansoprazol, będące pochodnymi benzoimidazolowymi (1).
Wskazaniami do stosowania PPIs są wszystkie choroby kwasozależne. Obok choroby wrzodowej ze współistniejącą infekcją Helicobacter pylori i koniecznością jej eradykacji, wymienić tu należy także uszkodzenia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego (GOPP) spowodowane stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i ich profilaktykę, refluksową chorobę przełyku (gastroesophageal reflux disease, GERD) z nadżerkowym zapaleniem błony śluzowej lub bez, mnogie owrzodzenia w przebiegu zespołu Zollingera-Ellisona spowodowane nadprodukcją gastryny przez hormonalnie czynny guz z komórek G oraz owrzodzenia w przebiegu choroby Leśniowskiego-Crohna z lokalizacją powyżej więzadła Treitza. Do rzadszych przyczyn konieczności stosowania leczenia hiposekrecyjnego z użyciem IPP należy układowa mastocytoza i zespół mnogiej gruczolakowatości, ale pamiętać też należy o wskazaniu, jakim jest dyspepsja czynnościowa, głównie z syndromem bólu w nadbrzuszu, oraz profilaktyka uszkodzeń błony śluzowej u pacjentów oddziałów intensywnej terapii (tzw. stress-related mucosal damages, SRMD) i zapobieganie zachłystowemu zapaleniu płuc. W tym szerokim wachlarzu wskazań, niektóre z chorób wymagają długotrwałego stosowania IPP (refluksowa choroba przełyku, zwłaszcza z nadżerkowym zapaleniem w stopniu B, C i D według skali Los Angeles, przełyk Barretta, profilaktyka gastropatii po NLPZ, zespół Zollingera-Ellisona) – i te sytuacje są przedmiotem rozważań w niniejszym artykule, w innych konieczne jest intensywne i natychmiastowe działanie z zastosowaniem dużych dożylnych dawek – ma to miejsce w farmakoterapii masywnych krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego (2-5).
W tej grupie pacjentów, poza leczeniem zasadniczym, konieczne wydaje się stosowanie profilaktycznych działań obniżających sekrecję kwasu solnego zanim dojdzie do groźnych powikłań. W codziennej praktyce klinicznej leki z grupy inhibitorów pompy protonowej wykazują wysoką skuteczność i wyższość nad innymi lekami hyposekrecyjnymi i są najczęściej stosowane jako podstawa farmakoterapii (1,5,6).
W patogenezie uszkodzeń błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, o początku często nagłym i nasileniu zmian różnym, od powierzchownych nadżerek do głębokich, często mnogich owrzodzeń, współuczestniczą zmiany mechanizmów ochronnych obejmujące zmniejszenie produkcji śluzu, wodorowęglanów, prostaglandyn, wzrost wydzielania kwasu solnego i pepsyny, upośledzenie mikrokrążenia śluzówkowego z ograniczeniem wymiany gazowej, odżywczej i buforowej oraz obniżeniem zdolności naprawczych nabłonka (6).
Tak zwana pompa protonowa, czyli ATP-aza wodorowo-potasowa, jest enzymem błonowym, złożonym z dwóch podjednostek alfa i beta, osadzonym w błonie komórkowej komórek okładzinowych błony śluzowej żołądka. Pozacytoplazmatyczna domena pompy zawiera większość aminokwasów i występuje w otoczeniu hydrofobowych podwójnych błon lipidowych, dlatego potencjalnie najbardziej pożądany lek hamujący tę pompę powinien być związkiem chemicznym o właściwościach hydrofobowych. IPP, poprzez kowalencyjne wiązanie z cysteiną podjednostki alfa w pozycjach 813 i 892, a w przypadku pantoprazolu również w pozycji 822, blokują transport jonów protonowych do światła żołądka, a samą H+,K+-ATP-azę czynią długotrwale lub nieodwracalnie nieaktywną. W ten sposób wszystkie formy stymulacji wydzielania jonów wodorowych ulegają zahamowaniu, aż do chwili zsyntetyzowania białek nowej pompy protonowej. Ponieważ czas połowiczej aktywności tej pompy wynosi ok. 18 godzin, aktywność wydzielnicza komórek okładzinowych po jej inaktywacji powraca do normy po 2–5 dniach od zaprzestania stosowania leku (7).
Inhibitory pompy protonowej (IPP) w leczeniu choroby refluksowej przełyku (GERD)
GERD należy do najczęstszych chorób przewodu pokarmowego zależnych od kwasu solnego. Powoduje dokuczliwe dolegliwości upośledzające jakość życia pacjentów, cechuje się przewlekłym i nawracającym przebiegiem, z koniecznością często długotrwałej farmakoterapii. Nieleczona GERD o ciężkim przebiegu może prowadzić do poważnych powikłań: zwężenia przełyku, owrzodzenia z możliwością krwawienia lub perforacji, metaplazji Barretta czy gruczolakoraka przełyku. Bardzo istotną trudność w praktyce klinicznej związaną z diagnostyką różnicową stanowi występowanie pozaprzełykowych objawów GERD, zwłaszcza gdy są one jej jedyną manifestacją – imitują chorobę laryngologiczną, płucną lub kardiologiczną, a w obrazie endoskopowym przełyku nie stwierdza się zmian makroskopowych. Pacjenci z chorobą refluksową mają niższy komfort fizyczny i psychiczny, niż chorzy z cukrzycą, zapaleniem stawów czy nadciśnieniem tętniczym. Bardzo ważnym problemem jest również wysoki odsetek nawrotów choroby, gdyż jak wiadomo u ok. 80% pacjentów objawy występują ponownie w ciągu roku od skutecznego wyleczenia ostrej fazy (8).
Liczni badacze coraz częściej zwracają też uwagę na brak subiektywnie odczuwanej poprawy – pomimo właściwego leczenia – przez chorych z GERD. Utrzymywanie się objawów mimo terapii lekami z wyboru (tj. inhibitorami pompy protonowej) wydaje się zagadnieniem nurtującym i niewyjaśnionym, ale trzeba przyznać, że niepowodzenia w leczeniu choroby refluksowej są dość częste w praktyce klinicznej. Skuteczność stosowania IPP w terapii GERD okazała się w praktyce mniejsza, niż było to oczekiwane. Jak wykazują badania, u 10–40% chorych objawy refluksowe, typowe lub pozaprzełykowe, utrzymują się pomimo zastosowania leków w dawce standardowej, a tylko 58% pacjentów zgłasza wysoki stopień satysfakcji z efektów leczenia (8,9,10).
U osób z przetrwałymi objawami trzeba brać pod uwagę szereg przyczyn, w tym adekwatność diagnozy oraz dobór dawki leku i czasu trwania jego stosowania, co ma szczególne znaczenie właśnie w pozaprzełykowych postaciach choroby. Wspomnieć należy, że u chorych z podejrzeniem pozaprzełykowych uporczywych objawów GERD, trudnych do różnicowania klinicznego ze schorzeniami górnych czy dolnych dróg oddechowych, wdraża się empiryczne leczenie, które jest prowadzone wysokimi dawkami IPP (> 40 mg/dobę) przez okres 3 do 6 miesięcy, co stanowi pomocne narzędzie diagnostyczne. Postępowanie takie pomaga ustalić związek przyczynowo-skutkowy refluksu żołądkowo-przełykowego z objawami pozaprzełykowymi i jest rekomendowane (po wykonaniu gastroskopii); podobne postępowanie zaleca się przy braku objawów alarmujących jak nasilona dysfagia, anemia czy nieuzasadniona utrata wagi (10).
W przypadku ustępowania objawów podczas leczenia podwójną dawką IPP, stopniowo redukujemy dawkę leku, aż do uzyskania najmniejszej skutecznej, natomiast w sytuacji braku odpowiedzi na leczenie należy poszukać innych przyczyn dolegliwości (przełyk nadwrażliwy, zgaga czynnościowa, eozynofilowe zapalenie przełyku, refluks alkaliczny, inna choroba niezwiązana z patologicznym refluksem). Zawsze trzeba pamiętać, iż przy odstawianiu leczenia inhibitorem pompy protonowej u chorych z GERD szybki nawrót objawów utrudniający zakończenie leczenia często jest skutkiem efektu „odbicia” i hipersekrecji kwasu solnego w wyniku hypergastrynemii i hiperplazji komórek enterochromafino-podobnych (enterochromaffin-like, ECL) w błonie śluzowej żołądka, produkujących histaminę i serotoninę. W celu pokonania tej przeszkody bywa zalecane stopniowe odstawianie inhibitora pompy protonowej, polegające na modyfikacji metody „na żądanie” poprzez wydłużanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami dziennymi leku, aż do całkowitego ich odstawienia (11). Należy pamiętać, że podstawowym warunkiem osiągnięcia sukcesu terapeutycznego, podobnie jak w przypadku innych chorób o przewlekłym charakterze, jest prawidłowa współpraca chorego z lekarzem, stosowanie się do zaleceń lekarskich oraz wytrwałość w ich realizacji (compliance, adherence, persistence). Tymczasem wykazano, że już pod koniec pierwszego miesiąca leczenia pojedynczą dawką inhibitora pompy protonowej tylko 55% chorych nadal stosuje leki zgodnie z zaleceniami, a po 6 miesiącach odsetek ten wynosi jedynie 30% (12,13,15). Ustalono również, że do głównych czynników wpływających na poziom współpracy należą: obecność lub brak objawów klinicznych choroby, stopień ich nasilenia oraz indywidualne preferencje chorych dotyczące pory przyjmowania leków. Czynnikami wpływającymi na współpracę pacjentów z lekarzem są też: wiedza na temat istoty samej choroby, znajomość metod jej leczenia, a także zrozumienie znaczenia subordynacji pacjenta dla skuteczności terapii. W przypadku choroby refluksowej chorzy dość często przestrzegają zaleceń lekarskich tylko do momentu ustąpienia dolegliwości. Dlatego w przypadku braku spodziewanego efektu terapeutycznego, w pierwszej kolejności należy ocenić przestrzeganie przez chorych zaleceń dotyczących właściwego procesu leczenia (14,16). Połowa chorych nie zażywa leków o odpowiedniej porze, czyli głównie rano, przynajmniej pół godziny przed posiłkiem. A przecież pamiętać należy, iż IPP są prolekami i do swej aktywacji potrzebują kwasu solnego wydzielanego przez komórki okładzinowe stymulowane bodźcem pokarmowym. Dopiero po „protonowaniu” w kwaśnym przedziale kanalika wydzielniczego aktywnej komórki okładzinowej cząsteczki leku ulegają dalszym przemianom chemicznym, prowadzącym ostatecznie do trwałego połączenia z H+,K+-ATP-azą, która traci swą aktywność. Po przyjęciu ich drogą doustną na 30–40 minut przed posiłkiem, po przejściu drogą krwi wrotnej przez wątrobę, a następnie po dotarciu do komórek okładzinowych żołądka, w ich kwaśnym pH IPP ulegają protonowaniu i transformacji do sulfenamidu, który stanowi aktywną formę leku. Sulfenamid blokuje aktywność pompy protonowej, a tym samym transport jonów wodorowych do światła żołądka poprzez kowalencyjne wiązanie z grupami SH cystein H+,K+-ATP-azy. Powrót wydzielania żołądkowego wymaga syntezy de novo H+,K+-ATP-az, co z praktycznego punktu widzenia wiąże się z upływem 56–72 godzin (7,17). Opisany powyżej mechanizm działania uzasadnia potrzebę podawania leku przynajmniej 30 minut przed posiłkiem, żeby po dotarciu do komórek okładzinowych trafił on do kanalika wydzielniczego z aktywnie pracującymi pompami protonowymi. Należy również pamiętać o konieczności przyjmowania tabletek w całości z uwagi na ochronną otoczkę osłaniającą zawartość przed dezaktywacją w kwaśnym środowisku żołądka. Niektóre IPP są konfekcjonowane w postaci mikropeletek zawartych w kapsułce i możliwych do połączenia z treścią płynnego soku czy jogurtu bez zagrożenia utratą aktywności – z przeznaczeniem głównie dla dzieci lub osób z utrudnionym aktem połykania.
U osób z przetrwałymi mimo standardowego leczenia objawami refluksowymi wykazano ponadto, że bardzo często dolegliwości zgłaszane przez nich występują głównie wieczorem i w nocy, rzadziej w ciągu dnia, a sporadycznie w godzinach porannych (16,17,18). Tymczasem ważnym czynnikiem ograniczającym skuteczność IPP jest ich krótki czas działania i związany z tym słaby wpływ na nocną sekrecję żołądkową, co jest szczególnie widoczne u pacjentów z nocnymi objawami i zaburzeniami snu (8,17,19). W praktyce klinicznej częstym postępowaniem jest wprowadzenie dodatkowej dawki IPP w godzinach wieczornych, przy czym należy podać ją 30 minut przed kolacją, a nie przed snem.
Kolejną przyczyną oporności GERD na leczenie hyposekrecyjne może być obniżona wrażliwość na inhibitory pompy protonowej spowodowana genetycznie uwarunkowanymi różnicami w metabolizmie tych leków. Polimorfizm cytochromu P450 dotyczący izoenzymu CYP2C19 – w najwyższym stopniu zaangażowanego w proces metabolizmu tych leków w wątrobie – pozwala wyróżnić grupę osób intensywnie metabolizujących IPP (obejmuje ok. 70% populacji rasy białej) i grupę słabo metabolizujących (2–6% tej populacji) (18,19,20). Aktywność cytochromów jest cechą osobniczą, na którą wpływają czynniki środowiskowe i genetyczne (te ostatnie szczególnie różnią pacjentów rasy kaukaskiej i azjatyckiej), stąd ilość leku przedostająca się do krążenia systemowego i do struktur docelowych postępowania terapeutycznego jest trudna do przewidzenia. Pacjenci szybko metabolizujący leki tej grupy słabiej hamują wydzielanie kwasu w żołądku i wykazują gorsze gojenie zmian zapalnych w przełyku w porównaniu z wolno metabolizującymi (18). Wyniki tych obserwacji klinicznych dostarczyły danych, co do potrzeby uwzględnienia i określenia wielkości wskaźnika korekty dawki IPP w zależności od wariantu polimorfizmu genetycznego izoenzymu CYP2C19 w wątrobie, gdyż różnice tego wskaźnika dla poszczególnych leków tej grupy mogą tłumaczyć niejednakową siłę ich działania u osób z różnym tempem metabolizowania leku w wątrobie.
A potrzeba ostrożności?
Warunkiem skuteczności stosowania IPP oraz ich bezpieczeństwa, zwłaszcza w długotrwałej terapii z ich użyciem, jest przestrzeganie właściwych wskazań, respektowanie przeciwwskazań oraz wnikliwa obserwacja pacjentów. Czas trwania leczenia inhibitorami pompy protonowej wynosić może nawet wiele lat – co występuje w przypadku ciężkiego nadżerkowego zapalenia przełyku w chorobie refluksowej (stopień C i D według klasyfikacji Los Angeles) czy jej powikłania, jakim jest przełyk Barretta lub zwężenia przełyku, a dawka leku w tych stopniach zaawansowania jest podwójna 20,(21). Według rekomendacji AGA (American Gastroenterological Association) stosowanie IPP w sposób ciągły jest zalecane we wszystkich postaciach zapalenia przełyku (20,22). W takich sytuacjach należy liczyć się ze skutkami przewlekłej hypochlorhydrii i hypergastrynemii, które dyktują potrzebę ostrożności i pewnej czujności klinicznej (22,23). Inhibitory pompy protonowej należą bowiem do najsilniejszych i najdłużej działających leków hamujących wydzielanie kwasu solnego, co prowadzi do wzrostu pH wewnątrz żołądka. Wzrost tego pH powyżej 6,0 powoduje zwiększenie wydzielania gastryny przez komórki G. Po dwóch tygodniach stosowania IPP stężenie gastryny w surowicy wzrasta 2–4-krotnie, a przy dalszym leczeniu hiposekrecyjnym osiąga 3–4-krotnie wyższy poziom przez 1–2 pierwszych miesięcy z następową stabilizacją lub niewielką tendencją spadkową (19,23). Znaną kliniczną konsekwencją hypergastrynemii jest hiperplazja komórek ECL z tzw. efektem odbicia sekrecji HCl przy odstawieniu IPP, ale bez ryzyka rozwoju rakowiaka ani raka przewodu pokarmowego u ludzi (22, 23). Z kolei hiperplazja komórek okładzinowych powoduje występowanie polipów sklepienia żołądka (fundic gland polyps, FGP), lecz praktycznie bez cech dysplazji (24). Natomiast długotrwała hyposekrecja kwasu solnego może wiązać się ze zwiększoną częstością infekcji żołądkowo-jelitowych oraz wpływać na wchłanianie składników pokarmowych. Spośród nich udowodniono upośledzone wchłanianie witaminy B12, witaminy C, wapnia i magnezu oraz żelaza (25-29). Niedobór witaminy B12 dotyczy zwłaszcza osób starszych, ze złym stanem odżywienia – u takich pacjentów należy monitorować jej poziom i suplementować (25). Hypowitaminoza C jest uważana za czynnik ryzyka raka żołądka, uzasadnione i łatwe jest jej uzupełnianie (26). Zaburzenia wchłaniania żelaza dotyczą głównie jego doustnych preparatów, których dawki w warunkach leczenia niedokrwistości z niedoboru żelaza powinny być zwiększone (26,27). Hypomagnezemię stwierdzano w nielicznych przypadkach, zwykle w starszym wieku, częściej u osób leczonych równocześnie diuretykami, u których wskazane i wystarczające jest uzupełnianie spowodowanego leczeniem niedoboru tego pierwiastka jego preparatami doustnymi (28,29). Zaobserwowane obniżone wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego w przebiegu terapii IPP kojarzono u pacjentów, szczególnie kobiet po 50. roku życia, przy ponad 5-letnim leczeniu ze zwiększonym ryzykiem złamań kości, ale bez obniżenia ich gęstości mineralnej. W praktyce klinicznej nie proponuje się więc przerywania leczenia, gdy istnieją uzasadnione do niego wskazania (30,31).
W najdłuższym dotychczas przeprowadzonym badaniu oceniającym terapię pantoprazolem, leczenie przez 15 lat było skuteczne, dobrze tolerowane i pozbawione niepokojących działań ubocznych. Uzyskane dane potwierdziły długookresowe bezpieczeństwo terapii pantoprazolem. W trakcie leczenia średnie wyjściowe wartości stężenia gastryny na czczo zwiększały się jedynie umiarkowanie. Średnia gęstość komórek enterochromafinopodobnych ECL wykazywała umiarkowany wzrost, a następnie utrzymywała się na stabilnym poziomie. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian błony śluzowej żołądka (32).
Ponieważ kwas solny jest ważną barierą obronną przed infekcjami szerzącymi się drogą pokarmową, istnieją uzasadnione obawy o zwiększone ryzyko kolonizacji przewodu pokarmowego różnymi patogenami w warunkach jatrogennej hypochlorhydrii. Istotnie, opisywane są przypadki częstszego występowania salmonellozy, infekcji Campylobacter i przypadków biegunki podróżnych (32,33). Opublikowano również przekonujące doniesienia o zwiększonej częstości występowania dysbiozy i bakteryjnego rozrostu w jelicie cienkim (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) u pacjentów stosujących ponad rok terapię inhibitorami pompy protonowej i zgłaszających takie objawy jak wzdęcie, dolegliwości bólowe i stany biegunkowe, nasilające się wraz z czasem stosowania terapii (34). Niepokojący jest także wzrost częstości zakażeń Clostridium difficile u pacjentów stosujących terapię IPP, zarówno hospitalizowanych, jak i pozostających w warunkach pozaszpitalnych (35). Większe ryzyko dotyczy chorych stosujących IPP niż blokery receptora histaminowego H2. Ten rodzaj terapii hiposekrecyjnej predysponuje też do ponad 4-krotnie częstszych nawrotów infekcji C. difficile, w porównaniu z osobami, które jej nie stosują (36). W świetle przytoczonych informacji rośnie świadomość, że pojawi się jeszcze szereg dalszych pytań wymagających odpowiedzi na podstawie uważnych obserwacji klinicznych i dobrze zaplanowanych badań. Najważniejsze jednak zawsze jest przekonanie, że wskazania uzasadniające stosowanie tych nowoczesnych i skutecznych leków są uważnie przeanalizowane, a dawka lecznicza i czas terapii zgodne z aktualnymi rekomendacjami (37).
Adres do korespondencji:
prof. Barbara Skrzydło-Radomańska
Katedra i Klinika Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową UM w Lublinie
ul. Jaczewskiego 8, 20–954 Lublin, tel.: 81 724 4535
Piśmiennictwo:
1. Miner P. Jr, Katz P.O., Chen Y. i wsp.: Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole and rabeprazole: a five-way crossover study.Am J Gastroenterol 2003, 98: 2616–2620.
2. Leontiadis G.I., Howden C.W.: Pharmacologic treatment of peptic ulcer bleeding. Curr Treat Options Gastroenterol 2007, 10 (2): 134–142.
3. Lau J.Y., Leung W.K., Wu J.C. i wsp.: Omeprazole before endoscopy in patients with gastrointestinal bleeding. NEJM 2007, 356 (16): 1631–1640.
4. Laine L., McQuaid K.R.: Endoscopic therapy for bleeding ulcers: an evidence-based approach based on meta-analyses of randomised controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2009, 7 (1): 33–47.
5. Greenspoon J., Barkun A.: A summary of recent recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Pol Arch Med Wewn 2010, 120: 341–346.
6. Ramakrishnan K., Salinas R.C.: Peptic ulcer disease. Am Fam Physician 2007, 76: 1005–1012.
7. Robinson M.: Review article: the pharmacodynamics and pharmacokinetics of proton pump inhibitors – overview and clinical implications. Aliment Pharmacol Ther 2004, 20 (Suppl 6): 1–10.
8. Fass R., Shapiro M., Dekel R. i wsp.: Systematic review: Proton pump inhibitors failure in gastro-esophageal reflux disease – where next? Alimentary Pharmacol Ther 2005, 22: 79–94.
9. Fass R., Gąsiorowska A.: Refractory GERD: what is it? Curr Gastroenterol Rep 2008, 10: 252–257.
10. Crawley J.A., Shmitt C.M.: How satisfied are chronic heartburn sufferers with their prescription medications? Results of the Patients Unmet Needs Study. J Clin Outcomes Manag 2000, 7: 29–34.
11. Metz D.C., Inadomi J.M., Howden C.W. i wsp.: On-demand therapy for gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2007, 102: 642–653.
12. Kinoshita Y.: Review article: treatment for gastro-oesophageal reflux disease – lifestyle advice and medication. Aliment Pharmacol Ther 2004, 20: 19–23.
13. Bjornsson E., Abrahamson H., Simren M. i wsp.: Discontinuation of proton pump inhibitors in patients on long-term therapy: a double-blind placebo controlled trial.Aliment Pharmacol Ther 2006, 24: 945–954.
14. Jurkowska G., Łagoda K.: Wpływ edukacji na współpracę chorego w procesie terapeutycznym u pacjentów z chorobą refluksową przełyku leczonych pantoprazolem. Gastroenterol Prakt 2012, 1: 57–66.
15. Horn J.: Review article: relationship between the metabolism and efficacy of proton pump inhibitors – focus on rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther 2004, 20: 11–19.
16. Dubois R.W., Aguilar D., Fass R. i wsp.: Consequences of frequent nocturnal gastro-oesophageal reflux disease among employed adults: symptom severity, quality of life and work productivity. Aliment Pharmacol Ther 2007, 25: 487–500.
17. Gąsiorowska A.: Poszukiwanie czynników przyczynowych i nowych sposobów diagnostyki różnych postaci choroby refluksowej przełyku. Rozprawa habilitacyjna. Łódź, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, 2011.
18. Sugimoto M., Furuta T.: Efficacy of esomeprazole in treating acid-related diseases in Japanese populations. Clin Exp Gastroenterol 2012, 5: 49–59.
19. Kirchheiner J., Glatt S., Fuhr U. i wsp.: Relative potency of proton pump inhibitors – comparison of effects on intragastric pH. Eur J Clin Pharmacol 2009, 65: 19–31.
20. Dąbrowski A.: Farmakoterapia choroby refluksowej. Gastroenterol Prakt 2012, 4: 22–28.
21. Kahrilas P.J., Shaheen N.J., Vaezi M.V. i wsp.; American Gastroenterological Association: American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2008, 135: 1383–1391.
22. Jensen R.: Consequences of long-term proton pump blockade: insights from studies of patients with gastrinomas. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006, 98: 4–19.
23. Robertson D.J., Larsson H., Friis S. i wsp.: Proton pump inhibitor use and risk of colorectal cancer: a population-based, case-control study. Gastroenterology 2007, 133: 755–760.
24. Carmack S.W., Genta R.M., Schuler C.M. i wsp.: The current spectrum of gastric polyps: a 1-year national study of over 120 000 patients. Am J Gastroenterol 2009, 104 (6): 1524–1532.
25. Hirschowitz B., Worthington J., Mohnen J.: Vitamin B12 deficiency in hypersecretors during long-term acid suppression with proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2008, 27: 1110–1121.
26. Henry E.B., Carswell A., Wirz A. i wsp.: Proton pump inhibitors reduce the bioavailability of dietary vitamin C. Aliment Pharmacol Ther 2005, 22: 539–545.
27. McColl K.: Effect of proton pump inhibitors on vitamins and iron. Am J Gastroenterol 2009, 104 (Suppl 2): S5–S9.
28. Mackay J.D., Bladon P.T.: Hypomagnesaemia due to proton pump inhibitor therapy: a clinical case series. Q J Med 2010, 103: 387–395.
29. Targownik L.E., Lix L.M., Leung S. i wsp.: Proton pump inhibitor use is not associated with osteoporosis or accelerated bone mineral density loss. Gastroenterology 2010, 138: 896–904.
30. Brunner G., Athmann C., Schneider A.: Long-term, open-label trial: safety and efficacy of continuous maintenance treatment with pantoprazole for up to 15 years in severe acid-peptic disease. Aliment Pharmacol Ther 2012, 36 (1): 37–47.
31. Coelho MA., Henry A. Diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. ABCD Arq Bras Cir Dig 2014; 27:210-215.
32. Dial S.: Proton pump inhibitor use and enteric infections. Am J Gastroenterol 2009, 104: S10–S16.
33. Neal K.R., Scott H.M., Slack R.C.: Omeprazole as a risk factor for Campylobacter gastroenteritis: case-control study. BMJ 1996, 312: 414–415.
34. Lombardo L., Fotti M., Ruggia O. i wsp.: Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2010, 8: 504–508.
35. Dial S., Delaney J.A., Schneider V. i wsp.: Proton pump inhibitor use and risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease defined by prescription for oral vancomycin therapy. CMAJ 2006, 175 (7): 745–748.
36. Yearsley K.A., Gilby L.J., Ramadas A.V. i wsp.: Proton pump inhibitor therapy is a risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea. Aliment Pharmacol Ther 2006, 24: 613–619.46.
37. Hansten PD., Horna JR. Top 100 Drug Interactions 2015. Freeland,H&H Publications, 2014.
Proton pump inhibitors are the most effective drugs in the treatment of acid-related disorders, such as: gastro-oesophageal reflux disease, peptic ulcer disease, nonsteroidal anti-inflammatory drugs-induced gastropathy, and the complications like bleeding from the upper gastrointestinal tract. Severe haemorrhage should be treated with intravenously administered PPIís for 72 hours to prevent re-bleeding and stabilize the clot. When a long-term therapy with PPI’s is necessary (reflux oesophagitis – grade C and D according to Los Angeles classification, Barrett’s oesophagus, continuous taking of NSAiD’s in the risk groups of patients) one must keep in mind the increased risk of gastrointestinal infections, Clostridium difficile infections, dysbiosis in the alimentary tract, small bowel bacterial overgrowth and the possible disturbances in the absorbtion of some nutrients (calcium, vitamin B12, iron). PPI’s should be prescribed according to the medical indications.
Keywords: proton pump inhibitors, iatrogenic malabsorbtion, gastrointestinal infections.
Słowa kluczowe: inhibitory pompy protonowej, jatrogenne zaburzenia wchłaniania, infekcje żołądkowo-jelitowe.
________________________________________
Prof. dr hab. n. med. Barbara Skrzydło-Radomańska,
prof. dr hab. n. med. Piotr Radwan
Katedra i Klinika Gastroenterologii
z Pracownią Endoskopową UM w Lublinie
Kierownik Kliniki:
prof. dr hab. n. med. Krzysztof Celiński
Choć od ponad stulecia wiadomo było, że kwas solny wydzielany przez komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka pełni zasadniczą rolę sprawczą w patogenezie wrzodu trawiennego żołądka i dwunastnicy oraz powikłań choroby wrzodowej, to odkrycie w latach 70. żołądkowej pompy protonowej i poznanie sposobów regulacji jej funkcji poprzez specyficzne inhibitory stało się prawdziwym krokiem milowym w leczeniu wszystkich stanów patologicznych wywołanych działaniem kwasu solnego. Grupa leków, jaką stanowią inhibitory pompy protonowej (proton pump inhibitors - PPIs), jest obecnie pierwszą i najsilniejszą linią obrony w terapii chorób zależnych od kwasu solnego. W praktyce klinicznej w latach 80. znalazły one swe niepodważalne miejsce na rynku farmaceutycznym. Do grupy tej należą: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol i dekslansoprazol, będące pochodnymi benzoimidazolowymi (1).
Wskazaniami do stosowania PPIs są wszystkie choroby kwasozależne. Obok choroby wrzodowej ze współistniejącą infekcją Helicobacter pylori i koniecznością jej eradykacji, wymienić tu należy także uszkodzenia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego (GOPP) spowodowane stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i ich profilaktykę, refluksową chorobę przełyku (gastroesophageal reflux disease, GERD) z nadżerkowym zapaleniem błony śluzowej lub bez, mnogie owrzodzenia w przebiegu zespołu Zollingera-Ellisona spowodowane nadprodukcją gastryny przez hormonalnie czynny guz z komórek G oraz owrzodzenia w przebiegu choroby Leśniowskiego-Crohna z lokalizacją powyżej więzadła Treitza. Do rzadszych przyczyn konieczności stosowania leczenia hiposekrecyjnego z użyciem IPP należy układowa mastocytoza i zespół mnogiej gruczolakowatości, ale pamiętać też należy o wskazaniu, jakim jest dyspepsja czynnościowa, głównie z syndromem bólu w nadbrzuszu, oraz profilaktyka uszkodzeń błony śluzowej u pacjentów oddziałów intensywnej terapii (tzw. stress-related mucosal damages, SRMD) i zapobieganie zachłystowemu zapaleniu płuc. W tym szerokim wachlarzu wskazań, niektóre z chorób wymagają długotrwałego stosowania IPP (refluksowa choroba przełyku, zwłaszcza z nadżerkowym zapaleniem w stopniu B, C i D według skali Los Angeles, przełyk Barretta, profilaktyka gastropatii po NLPZ, zespół Zollingera-Ellisona) – i te sytuacje są przedmiotem rozważań w niniejszym artykule, w innych konieczne jest intensywne i natychmiastowe działanie z zastosowaniem dużych dożylnych dawek – ma to miejsce w farmakoterapii masywnych krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego (2-5).
W tej grupie pacjentów, poza leczeniem zasadniczym, konieczne wydaje się stosowanie profilaktycznych działań obniżających sekrecję kwasu solnego zanim dojdzie do groźnych powikłań. W codziennej praktyce klinicznej leki z grupy inhibitorów pompy protonowej wykazują wysoką skuteczność i wyższość nad innymi lekami hyposekrecyjnymi i są najczęściej stosowane jako podstawa farmakoterapii (1,5,6).
W patogenezie uszkodzeń błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, o początku często nagłym i nasileniu zmian różnym, od powierzchownych nadżerek do głębokich, często mnogich owrzodzeń, współuczestniczą zmiany mechanizmów ochronnych obejmujące zmniejszenie produkcji śluzu, wodorowęglanów, prostaglandyn, wzrost wydzielania kwasu solnego i pepsyny, upośledzenie mikrokrążenia śluzówkowego z ograniczeniem wymiany gazowej, odżywczej i buforowej oraz obniżeniem zdolności naprawczych nabłonka (6).
Tak zwana pompa protonowa, czyli ATP-aza wodorowo-potasowa, jest enzymem błonowym, złożonym z dwóch podjednostek alfa i beta, osadzonym w błonie komórkowej komórek okładzinowych błony śluzowej żołądka. Pozacytoplazmatyczna domena pompy zawiera większość aminokwasów i występuje w otoczeniu hydrofobowych podwójnych błon lipidowych, dlatego potencjalnie najbardziej pożądany lek hamujący tę pompę powinien być związkiem chemicznym o właściwościach hydrofobowych. IPP, poprzez kowalencyjne wiązanie z cysteiną podjednostki alfa w pozycjach 813 i 892, a w przypadku pantoprazolu również w pozycji 822, blokują transport jonów protonowych do światła żołądka, a samą H+,K+-ATP-azę czynią długotrwale lub nieodwracalnie nieaktywną. W ten sposób wszystkie formy stymulacji wydzielania jonów wodorowych ulegają zahamowaniu, aż do chwili zsyntetyzowania białek nowej pompy protonowej. Ponieważ czas połowiczej aktywności tej pompy wynosi ok. 18 godzin, aktywność wydzielnicza komórek okładzinowych po jej inaktywacji powraca do normy po 2–5 dniach od zaprzestania stosowania leku (7).
Inhibitory pompy protonowej (IPP) w leczeniu choroby refluksowej przełyku (GERD)
GERD należy do najczęstszych chorób przewodu pokarmowego zależnych od kwasu solnego. Powoduje dokuczliwe dolegliwości upośledzające jakość życia pacjentów, cechuje się przewlekłym i nawracającym przebiegiem, z koniecznością często długotrwałej farmakoterapii. Nieleczona GERD o ciężkim przebiegu może prowadzić do poważnych powikłań: zwężenia przełyku, owrzodzenia z możliwością krwawienia lub perforacji, metaplazji Barretta czy gruczolakoraka przełyku. Bardzo istotną trudność w praktyce klinicznej związaną z diagnostyką różnicową stanowi występowanie pozaprzełykowych objawów GERD, zwłaszcza gdy są one jej jedyną manifestacją – imitują chorobę laryngologiczną, płucną lub kardiologiczną, a w obrazie endoskopowym przełyku nie stwierdza się zmian makroskopowych. Pacjenci z chorobą refluksową mają niższy komfort fizyczny i psychiczny, niż chorzy z cukrzycą, zapaleniem stawów czy nadciśnieniem tętniczym. Bardzo ważnym problemem jest również wysoki odsetek nawrotów choroby, gdyż jak wiadomo u ok. 80% pacjentów objawy występują ponownie w ciągu roku od skutecznego wyleczenia ostrej fazy (8).
Liczni badacze coraz częściej zwracają też uwagę na brak subiektywnie odczuwanej poprawy – pomimo właściwego leczenia – przez chorych z GERD. Utrzymywanie się objawów mimo terapii lekami z wyboru (tj. inhibitorami pompy protonowej) wydaje się zagadnieniem nurtującym i niewyjaśnionym, ale trzeba przyznać, że niepowodzenia w leczeniu choroby refluksowej są dość częste w praktyce klinicznej. Skuteczność stosowania IPP w terapii GERD okazała się w praktyce mniejsza, niż było to oczekiwane. Jak wykazują badania, u 10–40% chorych objawy refluksowe, typowe lub pozaprzełykowe, utrzymują się pomimo zastosowania leków w dawce standardowej, a tylko 58% pacjentów zgłasza wysoki stopień satysfakcji z efektów leczenia (8,9,10).
U osób z przetrwałymi objawami trzeba brać pod uwagę szereg przyczyn, w tym adekwatność diagnozy oraz dobór dawki leku i czasu trwania jego stosowania, co ma szczególne znaczenie właśnie w pozaprzełykowych postaciach choroby. Wspomnieć należy, że u chorych z podejrzeniem pozaprzełykowych uporczywych objawów GERD, trudnych do różnicowania klinicznego ze schorzeniami górnych czy dolnych dróg oddechowych, wdraża się empiryczne leczenie, które jest prowadzone wysokimi dawkami IPP (> 40 mg/dobę) przez okres 3 do 6 miesięcy, co stanowi pomocne narzędzie diagnostyczne. Postępowanie takie pomaga ustalić związek przyczynowo-skutkowy refluksu żołądkowo-przełykowego z objawami pozaprzełykowymi i jest rekomendowane (po wykonaniu gastroskopii); podobne postępowanie zaleca się przy braku objawów alarmujących jak nasilona dysfagia, anemia czy nieuzasadniona utrata wagi (10).
W przypadku ustępowania objawów podczas leczenia podwójną dawką IPP, stopniowo redukujemy dawkę leku, aż do uzyskania najmniejszej skutecznej, natomiast w sytuacji braku odpowiedzi na leczenie należy poszukać innych przyczyn dolegliwości (przełyk nadwrażliwy, zgaga czynnościowa, eozynofilowe zapalenie przełyku, refluks alkaliczny, inna choroba niezwiązana z patologicznym refluksem). Zawsze trzeba pamiętać, iż przy odstawianiu leczenia inhibitorem pompy protonowej u chorych z GERD szybki nawrót objawów utrudniający zakończenie leczenia często jest skutkiem efektu „odbicia” i hipersekrecji kwasu solnego w wyniku hypergastrynemii i hiperplazji komórek enterochromafino-podobnych (enterochromaffin-like, ECL) w błonie śluzowej żołądka, produkujących histaminę i serotoninę. W celu pokonania tej przeszkody bywa zalecane stopniowe odstawianie inhibitora pompy protonowej, polegające na modyfikacji metody „na żądanie” poprzez wydłużanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami dziennymi leku, aż do całkowitego ich odstawienia (11). Należy pamiętać, że podstawowym warunkiem osiągnięcia sukcesu terapeutycznego, podobnie jak w przypadku innych chorób o przewlekłym charakterze, jest prawidłowa współpraca chorego z lekarzem, stosowanie się do zaleceń lekarskich oraz wytrwałość w ich realizacji (compliance, adherence, persistence). Tymczasem wykazano, że już pod koniec pierwszego miesiąca leczenia pojedynczą dawką inhibitora pompy protonowej tylko 55% chorych nadal stosuje leki zgodnie z zaleceniami, a po 6 miesiącach odsetek ten wynosi jedynie 30% (12,13,15). Ustalono również, że do głównych czynników wpływających na poziom współpracy należą: obecność lub brak objawów klinicznych choroby, stopień ich nasilenia oraz indywidualne preferencje chorych dotyczące pory przyjmowania leków. Czynnikami wpływającymi na współpracę pacjentów z lekarzem są też: wiedza na temat istoty samej choroby, znajomość metod jej leczenia, a także zrozumienie znaczenia subordynacji pacjenta dla skuteczności terapii. W przypadku choroby refluksowej chorzy dość często przestrzegają zaleceń lekarskich tylko do momentu ustąpienia dolegliwości. Dlatego w przypadku braku spodziewanego efektu terapeutycznego, w pierwszej kolejności należy ocenić przestrzeganie przez chorych zaleceń dotyczących właściwego procesu leczenia (14,16). Połowa chorych nie zażywa leków o odpowiedniej porze, czyli głównie rano, przynajmniej pół godziny przed posiłkiem. A przecież pamiętać należy, iż IPP są prolekami i do swej aktywacji potrzebują kwasu solnego wydzielanego przez komórki okładzinowe stymulowane bodźcem pokarmowym. Dopiero po „protonowaniu” w kwaśnym przedziale kanalika wydzielniczego aktywnej komórki okładzinowej cząsteczki leku ulegają dalszym przemianom chemicznym, prowadzącym ostatecznie do trwałego połączenia z H+,K+-ATP-azą, która traci swą aktywność. Po przyjęciu ich drogą doustną na 30–40 minut przed posiłkiem, po przejściu drogą krwi wrotnej przez wątrobę, a następnie po dotarciu do komórek okładzinowych żołądka, w ich kwaśnym pH IPP ulegają protonowaniu i transformacji do sulfenamidu, który stanowi aktywną formę leku. Sulfenamid blokuje aktywność pompy protonowej, a tym samym transport jonów wodorowych do światła żołądka poprzez kowalencyjne wiązanie z grupami SH cystein H+,K+-ATP-azy. Powrót wydzielania żołądkowego wymaga syntezy de novo H+,K+-ATP-az, co z praktycznego punktu widzenia wiąże się z upływem 56–72 godzin (7,17). Opisany powyżej mechanizm działania uzasadnia potrzebę podawania leku przynajmniej 30 minut przed posiłkiem, żeby po dotarciu do komórek okładzinowych trafił on do kanalika wydzielniczego z aktywnie pracującymi pompami protonowymi. Należy również pamiętać o konieczności przyjmowania tabletek w całości z uwagi na ochronną otoczkę osłaniającą zawartość przed dezaktywacją w kwaśnym środowisku żołądka. Niektóre IPP są konfekcjonowane w postaci mikropeletek zawartych w kapsułce i możliwych do połączenia z treścią płynnego soku czy jogurtu bez zagrożenia utratą aktywności – z przeznaczeniem głównie dla dzieci lub osób z utrudnionym aktem połykania.
U osób z przetrwałymi mimo standardowego leczenia objawami refluksowymi wykazano ponadto, że bardzo często dolegliwości zgłaszane przez nich występują głównie wieczorem i w nocy, rzadziej w ciągu dnia, a sporadycznie w godzinach porannych (16,17,18). Tymczasem ważnym czynnikiem ograniczającym skuteczność IPP jest ich krótki czas działania i związany z tym słaby wpływ na nocną sekrecję żołądkową, co jest szczególnie widoczne u pacjentów z nocnymi objawami i zaburzeniami snu (8,17,19). W praktyce klinicznej częstym postępowaniem jest wprowadzenie dodatkowej dawki IPP w godzinach wieczornych, przy czym należy podać ją 30 minut przed kolacją, a nie przed snem.
Kolejną przyczyną oporności GERD na leczenie hyposekrecyjne może być obniżona wrażliwość na inhibitory pompy protonowej spowodowana genetycznie uwarunkowanymi różnicami w metabolizmie tych leków. Polimorfizm cytochromu P450 dotyczący izoenzymu CYP2C19 – w najwyższym stopniu zaangażowanego w proces metabolizmu tych leków w wątrobie – pozwala wyróżnić grupę osób intensywnie metabolizujących IPP (obejmuje ok. 70% populacji rasy białej) i grupę słabo metabolizujących (2–6% tej populacji) (18,19,20). Aktywność cytochromów jest cechą osobniczą, na którą wpływają czynniki środowiskowe i genetyczne (te ostatnie szczególnie różnią pacjentów rasy kaukaskiej i azjatyckiej), stąd ilość leku przedostająca się do krążenia systemowego i do struktur docelowych postępowania terapeutycznego jest trudna do przewidzenia. Pacjenci szybko metabolizujący leki tej grupy słabiej hamują wydzielanie kwasu w żołądku i wykazują gorsze gojenie zmian zapalnych w przełyku w porównaniu z wolno metabolizującymi (18). Wyniki tych obserwacji klinicznych dostarczyły danych, co do potrzeby uwzględnienia i określenia wielkości wskaźnika korekty dawki IPP w zależności od wariantu polimorfizmu genetycznego izoenzymu CYP2C19 w wątrobie, gdyż różnice tego wskaźnika dla poszczególnych leków tej grupy mogą tłumaczyć niejednakową siłę ich działania u osób z różnym tempem metabolizowania leku w wątrobie.
A potrzeba ostrożności?
Warunkiem skuteczności stosowania IPP oraz ich bezpieczeństwa, zwłaszcza w długotrwałej terapii z ich użyciem, jest przestrzeganie właściwych wskazań, respektowanie przeciwwskazań oraz wnikliwa obserwacja pacjentów. Czas trwania leczenia inhibitorami pompy protonowej wynosić może nawet wiele lat – co występuje w przypadku ciężkiego nadżerkowego zapalenia przełyku w chorobie refluksowej (stopień C i D według klasyfikacji Los Angeles) czy jej powikłania, jakim jest przełyk Barretta lub zwężenia przełyku, a dawka leku w tych stopniach zaawansowania jest podwójna 20,(21). Według rekomendacji AGA (American Gastroenterological Association) stosowanie IPP w sposób ciągły jest zalecane we wszystkich postaciach zapalenia przełyku (20,22). W takich sytuacjach należy liczyć się ze skutkami przewlekłej hypochlorhydrii i hypergastrynemii, które dyktują potrzebę ostrożności i pewnej czujności klinicznej (22,23). Inhibitory pompy protonowej należą bowiem do najsilniejszych i najdłużej działających leków hamujących wydzielanie kwasu solnego, co prowadzi do wzrostu pH wewnątrz żołądka. Wzrost tego pH powyżej 6,0 powoduje zwiększenie wydzielania gastryny przez komórki G. Po dwóch tygodniach stosowania IPP stężenie gastryny w surowicy wzrasta 2–4-krotnie, a przy dalszym leczeniu hiposekrecyjnym osiąga 3–4-krotnie wyższy poziom przez 1–2 pierwszych miesięcy z następową stabilizacją lub niewielką tendencją spadkową (19,23). Znaną kliniczną konsekwencją hypergastrynemii jest hiperplazja komórek ECL z tzw. efektem odbicia sekrecji HCl przy odstawieniu IPP, ale bez ryzyka rozwoju rakowiaka ani raka przewodu pokarmowego u ludzi (22, 23). Z kolei hiperplazja komórek okładzinowych powoduje występowanie polipów sklepienia żołądka (fundic gland polyps, FGP), lecz praktycznie bez cech dysplazji (24). Natomiast długotrwała hyposekrecja kwasu solnego może wiązać się ze zwiększoną częstością infekcji żołądkowo-jelitowych oraz wpływać na wchłanianie składników pokarmowych. Spośród nich udowodniono upośledzone wchłanianie witaminy B12, witaminy C, wapnia i magnezu oraz żelaza (25-29). Niedobór witaminy B12 dotyczy zwłaszcza osób starszych, ze złym stanem odżywienia – u takich pacjentów należy monitorować jej poziom i suplementować (25). Hypowitaminoza C jest uważana za czynnik ryzyka raka żołądka, uzasadnione i łatwe jest jej uzupełnianie (26). Zaburzenia wchłaniania żelaza dotyczą głównie jego doustnych preparatów, których dawki w warunkach leczenia niedokrwistości z niedoboru żelaza powinny być zwiększone (26,27). Hypomagnezemię stwierdzano w nielicznych przypadkach, zwykle w starszym wieku, częściej u osób leczonych równocześnie diuretykami, u których wskazane i wystarczające jest uzupełnianie spowodowanego leczeniem niedoboru tego pierwiastka jego preparatami doustnymi (28,29). Zaobserwowane obniżone wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego w przebiegu terapii IPP kojarzono u pacjentów, szczególnie kobiet po 50. roku życia, przy ponad 5-letnim leczeniu ze zwiększonym ryzykiem złamań kości, ale bez obniżenia ich gęstości mineralnej. W praktyce klinicznej nie proponuje się więc przerywania leczenia, gdy istnieją uzasadnione do niego wskazania (30,31).
W najdłuższym dotychczas przeprowadzonym badaniu oceniającym terapię pantoprazolem, leczenie przez 15 lat było skuteczne, dobrze tolerowane i pozbawione niepokojących działań ubocznych. Uzyskane dane potwierdziły długookresowe bezpieczeństwo terapii pantoprazolem. W trakcie leczenia średnie wyjściowe wartości stężenia gastryny na czczo zwiększały się jedynie umiarkowanie. Średnia gęstość komórek enterochromafinopodobnych ECL wykazywała umiarkowany wzrost, a następnie utrzymywała się na stabilnym poziomie. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian błony śluzowej żołądka (32).
Ponieważ kwas solny jest ważną barierą obronną przed infekcjami szerzącymi się drogą pokarmową, istnieją uzasadnione obawy o zwiększone ryzyko kolonizacji przewodu pokarmowego różnymi patogenami w warunkach jatrogennej hypochlorhydrii. Istotnie, opisywane są przypadki częstszego występowania salmonellozy, infekcji Campylobacter i przypadków biegunki podróżnych (32,33). Opublikowano również przekonujące doniesienia o zwiększonej częstości występowania dysbiozy i bakteryjnego rozrostu w jelicie cienkim (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) u pacjentów stosujących ponad rok terapię inhibitorami pompy protonowej i zgłaszających takie objawy jak wzdęcie, dolegliwości bólowe i stany biegunkowe, nasilające się wraz z czasem stosowania terapii (34). Niepokojący jest także wzrost częstości zakażeń Clostridium difficile u pacjentów stosujących terapię IPP, zarówno hospitalizowanych, jak i pozostających w warunkach pozaszpitalnych (35). Większe ryzyko dotyczy chorych stosujących IPP niż blokery receptora histaminowego H2. Ten rodzaj terapii hiposekrecyjnej predysponuje też do ponad 4-krotnie częstszych nawrotów infekcji C. difficile, w porównaniu z osobami, które jej nie stosują (36). W świetle przytoczonych informacji rośnie świadomość, że pojawi się jeszcze szereg dalszych pytań wymagających odpowiedzi na podstawie uważnych obserwacji klinicznych i dobrze zaplanowanych badań. Najważniejsze jednak zawsze jest przekonanie, że wskazania uzasadniające stosowanie tych nowoczesnych i skutecznych leków są uważnie przeanalizowane, a dawka lecznicza i czas terapii zgodne z aktualnymi rekomendacjami (37).
Adres do korespondencji:
prof. Barbara Skrzydło-Radomańska
Katedra i Klinika Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową UM w Lublinie
ul. Jaczewskiego 8, 20–954 Lublin, tel.: 81 724 4535
Piśmiennictwo:
1. Miner P. Jr, Katz P.O., Chen Y. i wsp.: Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole and rabeprazole: a five-way crossover study.Am J Gastroenterol 2003, 98: 2616–2620.
2. Leontiadis G.I., Howden C.W.: Pharmacologic treatment of peptic ulcer bleeding. Curr Treat Options Gastroenterol 2007, 10 (2): 134–142.
3. Lau J.Y., Leung W.K., Wu J.C. i wsp.: Omeprazole before endoscopy in patients with gastrointestinal bleeding. NEJM 2007, 356 (16): 1631–1640.
4. Laine L., McQuaid K.R.: Endoscopic therapy for bleeding ulcers: an evidence-based approach based on meta-analyses of randomised controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2009, 7 (1): 33–47.
5. Greenspoon J., Barkun A.: A summary of recent recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Pol Arch Med Wewn 2010, 120: 341–346.
6. Ramakrishnan K., Salinas R.C.: Peptic ulcer disease. Am Fam Physician 2007, 76: 1005–1012.
7. Robinson M.: Review article: the pharmacodynamics and pharmacokinetics of proton pump inhibitors – overview and clinical implications. Aliment Pharmacol Ther 2004, 20 (Suppl 6): 1–10.
8. Fass R., Shapiro M., Dekel R. i wsp.: Systematic review: Proton pump inhibitors failure in gastro-esophageal reflux disease – where next? Alimentary Pharmacol Ther 2005, 22: 79–94.
9. Fass R., Gąsiorowska A.: Refractory GERD: what is it? Curr Gastroenterol Rep 2008, 10: 252–257.
10. Crawley J.A., Shmitt C.M.: How satisfied are chronic heartburn sufferers with their prescription medications? Results of the Patients Unmet Needs Study. J Clin Outcomes Manag 2000, 7: 29–34.
11. Metz D.C., Inadomi J.M., Howden C.W. i wsp.: On-demand therapy for gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2007, 102: 642–653.
12. Kinoshita Y.: Review article: treatment for gastro-oesophageal reflux disease – lifestyle advice and medication. Aliment Pharmacol Ther 2004, 20: 19–23.
13. Bjornsson E., Abrahamson H., Simren M. i wsp.: Discontinuation of proton pump inhibitors in patients on long-term therapy: a double-blind placebo controlled trial.Aliment Pharmacol Ther 2006, 24: 945–954.
14. Jurkowska G., Łagoda K.: Wpływ edukacji na współpracę chorego w procesie terapeutycznym u pacjentów z chorobą refluksową przełyku leczonych pantoprazolem. Gastroenterol Prakt 2012, 1: 57–66.
15. Horn J.: Review article: relationship between the metabolism and efficacy of proton pump inhibitors – focus on rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther 2004, 20: 11–19.
16. Dubois R.W., Aguilar D., Fass R. i wsp.: Consequences of frequent nocturnal gastro-oesophageal reflux disease among employed adults: symptom severity, quality of life and work productivity. Aliment Pharmacol Ther 2007, 25: 487–500.
17. Gąsiorowska A.: Poszukiwanie czynników przyczynowych i nowych sposobów diagnostyki różnych postaci choroby refluksowej przełyku. Rozprawa habilitacyjna. Łódź, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, 2011.
18. Sugimoto M., Furuta T.: Efficacy of esomeprazole in treating acid-related diseases in Japanese populations. Clin Exp Gastroenterol 2012, 5: 49–59.
19. Kirchheiner J., Glatt S., Fuhr U. i wsp.: Relative potency of proton pump inhibitors – comparison of effects on intragastric pH. Eur J Clin Pharmacol 2009, 65: 19–31.
20. Dąbrowski A.: Farmakoterapia choroby refluksowej. Gastroenterol Prakt 2012, 4: 22–28.
21. Kahrilas P.J., Shaheen N.J., Vaezi M.V. i wsp.; American Gastroenterological Association: American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2008, 135: 1383–1391.
22. Jensen R.: Consequences of long-term proton pump blockade: insights from studies of patients with gastrinomas. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006, 98: 4–19.
23. Robertson D.J., Larsson H., Friis S. i wsp.: Proton pump inhibitor use and risk of colorectal cancer: a population-based, case-control study. Gastroenterology 2007, 133: 755–760.
24. Carmack S.W., Genta R.M., Schuler C.M. i wsp.: The current spectrum of gastric polyps: a 1-year national study of over 120 000 patients. Am J Gastroenterol 2009, 104 (6): 1524–1532.
25. Hirschowitz B., Worthington J., Mohnen J.: Vitamin B12 deficiency in hypersecretors during long-term acid suppression with proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2008, 27: 1110–1121.
26. Henry E.B., Carswell A., Wirz A. i wsp.: Proton pump inhibitors reduce the bioavailability of dietary vitamin C. Aliment Pharmacol Ther 2005, 22: 539–545.
27. McColl K.: Effect of proton pump inhibitors on vitamins and iron. Am J Gastroenterol 2009, 104 (Suppl 2): S5–S9.
28. Mackay J.D., Bladon P.T.: Hypomagnesaemia due to proton pump inhibitor therapy: a clinical case series. Q J Med 2010, 103: 387–395.
29. Targownik L.E., Lix L.M., Leung S. i wsp.: Proton pump inhibitor use is not associated with osteoporosis or accelerated bone mineral density loss. Gastroenterology 2010, 138: 896–904.
30. Brunner G., Athmann C., Schneider A.: Long-term, open-label trial: safety and efficacy of continuous maintenance treatment with pantoprazole for up to 15 years in severe acid-peptic disease. Aliment Pharmacol Ther 2012, 36 (1): 37–47.
31. Coelho MA., Henry A. Diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. ABCD Arq Bras Cir Dig 2014; 27:210-215.
32. Dial S.: Proton pump inhibitor use and enteric infections. Am J Gastroenterol 2009, 104: S10–S16.
33. Neal K.R., Scott H.M., Slack R.C.: Omeprazole as a risk factor for Campylobacter gastroenteritis: case-control study. BMJ 1996, 312: 414–415.
34. Lombardo L., Fotti M., Ruggia O. i wsp.: Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2010, 8: 504–508.
35. Dial S., Delaney J.A., Schneider V. i wsp.: Proton pump inhibitor use and risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease defined by prescription for oral vancomycin therapy. CMAJ 2006, 175 (7): 745–748.
36. Yearsley K.A., Gilby L.J., Ramadas A.V. i wsp.: Proton pump inhibitor therapy is a risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea. Aliment Pharmacol Ther 2006, 24: 613–619.46.
37. Hansten PD., Horna JR. Top 100 Drug Interactions 2015. Freeland,H&H Publications, 2014.
Przegląd Gastroenterologiczny
