Leczenie żywieniowe zawierające glutaminę według zaleceń ESPEN
Autor: Marzena Demska
Data: 03.12.2010
ESPEN od 2005 r. przedstawia zalecenia żywieniowe dotyczące pozajelitowego lub dojelitowego stosowania glutaminy w poszczególnych jednostkach chorobowych i konkretnych sytuacjach klinicznych. Niniejsza praca ma na celu zebranie i uporządkowanie aktualnych zaleceń ESPEN dotyczących suplementacji tego aminokwasu zarówno w żywieniu enteralnym, jak i parenteralnym.
Wstęp
Glutamina jest aminokwasem występującym w największych ilościach w organizmie człowieka i stanowi aż 50–60% całej puli wolnych aminokwasów [1]. Jej stężenie w osoczu waha się w granicach 0,5–0,8 mM (średnio 0,65 mM), a w tkance mięśniowej, która jest głównym producentem tego aminokwasu, wynosi ok. 20 mM [2, 3]. Źródłem glutaminy w organizmie człowieka w 60% jest jej endogenna synteza, pozostałe 40% dostarczane jest wraz z pokarmem i z wewnątrzkomórkowej degradacji białek [4]. Wykazano, że wykorzystywana jest ona przez wiele narządów i tkanek, gdzie pełni określone funkcje. W wątrobie uczestniczy w syntezie glukozy, mocznika, glutationu, bierze udział w syntezie aminokwasów [5]. W jelicie cienkim i nerkach stanowi źródło energii, w nerkach ponadto uczestniczy w syntezie glukozy i utrzymaniu równowagi kwasowo-zasadowej [6, 7]. We wszystkich tkankach glutamina bierze udział w syntezie białek i w syntezie puryn i pirymidyn niezbędnych do powstania kwasów nukleinowych.
Glutamina jest bardzo istotnym związkiem dla właściwego funkcjonowania układu immunologicznego, dla którego stanowi jedno z najważniejszych źródeł energii. Wspomaga proliferację limfocytów T, zwiększa szybkość różnicowania się limfocytów B, wspomaga funkcjonowanie neutrofilów, monocytów i makrofagów, wpływa ponadto na zwiększenie produkcji wybranych cytokin. Aminokwas ten odgrywa bardzo ważną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu układu GALT (gut-associated lymphoid tissue), zapobiegając atrofii kosmków jelitowych [8–11].
W normalnych warunkach glutamina jest aminokwasem syntetyzowanym w wystarczających ilościach, jednak w stanie zwiększonego stresu metabolicznego (np. urazy, zapalenia, oparzenia, choroby nowotworowe, kacheksja) staje się związkiem warunkowo niezbędnym. W stresie metabolicznym wykorzystywana jest jako źródło energii w większych ilościach niż w stanie fizjologicznym, co skutkuje obniżeniem jej stężenia zarówno w mięśniach (prowadzi to do obniżenia masy mięśniowej), jak i w osoczu [11]. Niedobory tego aminokwasu korelują z osłabieniem funkcji komórek układu odpornościowego i mogą prowadzić do zaburzeń funkcjonowania całego układu i w konsekwencji do immunosupresji. Dlatego też w stanach stresu katabolicznego zalecana jest suplementacja glutaminy. Do tej pory jednak nie ustalono jednoznacznych wskazań i przeciwwskazań do podawania tego aminokwasu. Dopiero od 2005 r. na corocznych zjazdach Europejskiego Towarzystwa Żywienia Klinicznego i Metabolizmu (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism – ESPEN) zaczęto opracowywać zalecenia żywieniowe dotyczące pozajelitowego lub dojelitowego stosowania glutaminy w poszczególnych jednostkach chorobowych i konkretnych sytuacjach klinicznych. Wytyczne żywieniowe ESPEN powstały na podstawie dogłębnej analizy zebranych badań sklasyfikowanych według jakości i wiarygodności danych naukowych przedstawionych w tabeli I.
Niniejsza praca ma na celu zebranie i uporządkowanie aktualnych zaleceń ESPEN dotyczących suplementacji glutaminy zarówno w żywieniu enteralnym, jak i parenteralnym.
Zalecenia ESPEN dla chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym
U chorych z ryzykiem niedożywienia, u których planowane są rozległe zabiegi chirurgiczne (laryngektomia, wycięcie przełyku, gastrektomia, pankretoduodenektomia), ESPEN zaleca stosowanie przed zabiegiem dojelitowego żywienia immunomodulującego zawierającego kwasy tłuszczowe omega-3, argininę, glutaminę i nukleotydy oraz kontynuowanie tego leczenia żywieniowego przez 5–7 dni po operacji [14]. Powyższe zalecenia powstały na podstawie kontrolowanych badań z randomizacją, w których stosowano mieszaniny żywieniowe zawierające wielonienasysone kwasy tłuszczowe omega-3, argininę, nukleotydy oraz glutaminę. Kudsk i wsp. [15] przedstawili działanie żywienia dojelitowego (immunonutrition) preparatem Immune-Aid w porównaniu ze standardowym żywieniem dojelitowym u chorych z rozległymi urazami (jelita grubego, trzustki, dwunastnicy, żołądka, śledziony, wątroby). W grupie otrzymującej preparat Immune-Aid stwierdzono istotnie niższy odsetek powikłań septycznych, infekcyjnych (ropnie wewnątrzbrzuszne), krótszy czas antybiotykoterapii i krótszy czas pobytu w szpitalu. Z kolei Heys i wsp. [16] przedstawili obszerną metaanalizę, z której wyodrębniono 6 badań porównujących dojelitowe leczenie żywieniowe typu immunonutrition (arginina, kwasy omega-3, RNA, bez glutaminy) z żywieniem standardowym u chorych operowanych z powodu nowotworów przewodu pokarmowego. W grupie otrzymującej immunonutrition stwierdzono istotnie mniejszą liczbę powikłań pooperacyjnych (zapaleń płuc, ropni wewnątrzbrzusznych, zakażeń rany, zakażeń septycznych) oraz krótszy czas hospitalizacji w porównaniu z grupą kontrolną. W innych badaniach, w których stosowano żywienie dojelitowe zawierające glutaminę, nie dokonywano podziału na chorych poddawanych zabiegom chirurgicznych i pacjentów z oddziałów intensywnej terapii (OIT). Wyniki tych badań i metaanaliz zostały przedstawione w podrozdziale dotyczącym intensywnej terapii [17–19]. Badania, w których stosowano dojelitowe leczenie żywieniowe wzbogacone tylko w glutaminę, przeprowadzano także w heterogennych grupach pacjentów OIT (wyniki przedstawiono w rozdziale dotyczącym intensywnej terapii [20–22]). Na ich podstawie nie można jednoznacznie podać zaleceń dotyczących stosowania dojelitowo glutaminy u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym.
Wykazano także, że pozajelitowe leczenie żywieniowe wzbogacone w glutaminę jest korzystne u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym. O’Riodain i wsp. [23] u 22 chorych po resekcji jelita grubego w 1.–6. dobie po operacji zastosowali pozajelitowe leczenie żywieniowe z glutaminą lub bez niej (0,16 g/kg/dobę w postaci dipeptydu Gly-Gln). U chorych otrzymujących dipeptyd Gly-Gln stwierdzono istotną poprawę funkcji limfocytów T (mierzona inkorporacją znakowanej tymidyny do syntetyzowanego DNA limfocytów T). Pozajelitowe stosowanie dipeptydu Gly-Gln wpływało także na poprawę funkcji bariery jelitowej [24]. Zheng i wsp. [25] przedstawili obszerną metaanalizę 9 badań z randomizacją dotyczącą żywienia pozajelitowego u 373 chorych po operacjach przewodu pokarmowego. W badanej grupie stosowano pooperacyjnie do 5.–7. doby żywienie pozajelitowe wzbogacone glutaminą (w dawce 0,18–0,5 g/kg/dobę jako dipeptyd Ala-Gln). W porównaniu z grupą otrzymującą standardowe pozajelitowe leczenie żywieniowe u chorych wspomaganych glutaminą stwierdzono istotną poprawę równowagi azotowej, obniżenie częstości powikłań pooperacyjnych oraz skrócenie czasu hospitalizacji. Wieloośrodkowe badania przeprowadzone u 427 chorych po operacjach przewodu pokarmowego nie potwierdziły jednak powyższych wniosków. Chorzy od pierwszej doby przed operacją do 5. doby po zabiegu otrzymywali pozajelitowe żywienie wzbogacone w glutaminę (0,4 g/kg/dobę dipeptydu Ala-Gln) lub niewzbogacone. W obydwu grupach nie stwierdzono istotnych różnic w liczbie powikłań pooperacyjnych, długości hospitalizacji i czasie, w jakim konieczne było stosowanie żywienia pozajelitowego [26].
Pomimo wielu obiecujących wyników nadal nie ma jednoznacznych dowodów korzystnego działania glutaminy, na podstawie których ESPEN mogłoby rekomendować parenteralną podaż glutaminy u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym [27].
Intensywna terapia
W grupie chorych leczonych na OIT wielokrotnie stosowano poza- lub dojelitowo mieszaniny żywieniowe zawierające zwiększone stężenia substancji o działaniu immunomodulującym (immunonutrition). Większość badań wykonywano jednak w niejednolitych grupach chorych po różnych urazach, u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym lub po oparzeniach, co znacznie utrudniło interpretację uzyskanych wyników. W kilku metaanalizach opartych na grupach chorych, u których stosowano złożone preparaty żywieniowe zawierające glutaminę, argininę oraz nukleotydy, stwierdzono, że immunomodulujące żywienie dojelitowe w porównaniu z żywieniem standardowym powoduje istotne zmniejszenie liczby powikłań infekcyjnych, skraca czas pobytu chorych na OIT oraz w szpitalu [16–19]. Immunonutrition nie miało jednak wpływu na śmiertelność w tej grupie chorych.
Jedynie w kilku badaniach z randomizacją przedstawiono korzystne efekty żywienia zawierającego wyłącznie glutaminę u chorych leczonych na OIT (z urazami oraz po oparzeniach). Chen i wsp. [28] u 20 chorych we wczesnym okresie po oparzeniach przez 10 dni stosowali dojelitowo żywienie wzbogacone glutaminą (30 g/dobę) lub bez glutaminy. W grupie chorych, u których stosowano suplementację glutaminy, stwierdzono istotnie wyższe stężenia glutaminy w osoczu, wyższą aktywność oksydazy diaminowej, niższy poziom LPS i mniejszą przepuszczalność bariery jelitowej (w stosunku do wartości wyjściowych i do grupy kontrolnej). Garrel i wsp. [29] w badaniu z randomizacją przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupie chorych po oparzeniach otrzymujących dojelitowo glutaminę przez 10 dni stwierdzili mniejszą częstość występowania bakteriemii (zakażeń Pseudomonas aeruginosa) i niższą śmiertelność w porównaniu z grupą kontrolną (chorzy bez leczenia glutaminą). Z kolei Peng i wsp. [30] w grupie 48 chorych po ciężkich oparzeniach (30–75% powierzchni ciała) przez 14 dni stosowali dojelitowe żywienie zawierające glutaminę (0,5 g/kg/dobę) lub placebo. W grupie z placebo po 14 dniach stwierdzono istotnie niższy poziom glutaminy w osoczu, wyższą aktywność oksydazy diaminowej, niższy stosunek laktuloza/mannitol (większą przepuszczalność bariery jelitowej) trudniejsze gojenie ran i dłuższy czas hospitalizacji. Podobne badanie przeprowadzili także Zhou i wsp. [20], którzy 40 chorym po rozległych oparzeniach (50–80% powierzchni ciała) podawali dojelitowo przez 12 dni dietę standardową wzbogaconą w dipeptyd Ala--Gln (0,35 g/kg/dobę) lub niewzbogaconą. W grupie otrzymującej dipeptyd Ala-Gln poziom LPS był istotnie niższy (od 3. doby), a czas hospitalizacji istotnie krótszy niż w grupie żywionej standardowo. Przedstawione powyżej badania wskazują na korzystne działanie glutaminy u chorych po rozległych oparzeniach i na ich podstawie ESPEN zaleca jej dojelitowe stosowanie [31].
Houdijk i wsp. [21] w badaniu z randomizacją wykonanym w grupie 72 chorych po rozległych urazach [skala ciężkości urazu (Injury Severity Score – ISS) > 20] stwierdzili, że w porównaniu z dojelitowym żywieniem standardowym, żywienie wzbogacone glutaminą (30,5 g/100 γ białka przez okres minimum 5 dni) powoduje istotne obniżenie częstości występowania zapaleń płuc, bakteriemii, sepsy, wyższe stężenie glutaminy w osoczu (w 3.–5. dobie) oraz niższe stężenie sTNFR (od 4. doby). Conejero i wsp. [22], badając wpływ dojelitowego podawania glutaminy (27 g/1 l) u chorych z zespołem ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (systemic inflammatory response syndrome – SIRS) w porównaniu z żywieniem standardowym, stwierdzili istotnie mniejszą liczbę zakażeń szpitalnych (Pseudomonas sp., Klebsiella sp., Escherichia coli, Acintobacter sp.) u chorych leczonych glutaminą. U chorych otrzymujących dojelitowo glutaminę wyższy był również poziom albumin (od 7. doby) i niższy poziom cholesterolu (od 7. doby). Pomiędzy badanymi grupami nie stwierdzono istotnych różnic w czasie pobytu chorych w szpitalu i liczbie zgonów. W kolejnych badaniach [24–32] kryterium włączenia była punktacja w skali APACHE II powyżej 9–11 (w zależności od badania). W każdym z badań chorzy losowo dzieleni byli na dwie grupy, jedna otrzymywała dojelitowo standardowe żywienie, druga wzbogacone glutaminą (ok. 20 g/dobę przez ok. 10 dni). W grupach z żywieniem wzbogaconym glutaminą stwierdzono istotnie wyższe stężenie glutaminy w osoczu (doba 5.), wyższą liczbę limfocytów (doba 10.) [32] i istotne obniżenie kosztów leczenia [33]. Badane grupy chorych nie różniły się istotnie pod względem liczby zgonów [33, 34]. Na podstawie przedstawionych wyników badań ESPEN zaleca stosowanie dojelitowego żywienia z glutaminą u chorych po rozległych urazach [31].
Choroby przewodu pokarmowego
Nieswoiste choroby zapalne jelit
Wyniki badań dotyczących wpływu żywienia dojelitowego i pozajelitowego zawierającego glutaminę na przebieg choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) są nadal niejednoznaczne i mało poznane. Tak więc ESPEN nie zaleca stosowania glutaminy u pacjentów z tymi chorobami [35, 36]. Wyniki dwóch badań z randomizacją nie wykazały korzystnego wpływu dojelitowego żywienia z glutaminą w porównaniu z żywieniem standardowym lub placebo na aktywność choroby Leśniowskiego-Crohna oraz na parametry kliniczne i antropometryczne [37, 38]. Akobeng i wsp. [37] wykazali w grupie 18 pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, że dieta polimeryczna z 42-procentową zawartością glutaminy w stosunku do 4-procentowej zawartości tego aminokwasu nie wpływała istotnie na poziom kwaśnej globuliny osocza, liczbę płytek krwi i masę ciała. Den Hond i wsp. [38] u 14 osób z chorobą Leśniowskiego-Crohna stwierdzili, że glutamina podawana dojelitowo (21 g/dobę) nie wpływała istotnie na przepuszczalność bariery jelitowej, stężenie glutaminy i glutaminianu w osoczu, indeks aktywności choroby, poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz parametry stanu odżywienia w porównaniu z placebo (glicyna w dawce 21 g/dobę).
W innych badaniach Ockenga i wsp. [39] u 24 chorych z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit (19 pacjentów z chorobą Leśniowskego-Crohna i 5 z WZJG) stosowali przez 7 dni żywienie pozajelitowe wzbogacone glutaminą (0,3 g/kg/dobę dipeptydu L-Ala-L-Gln) lub bez glutaminy. Wyniki tych badań wykazały, że między badanymi grupami chorych nie występują istotne różnice w stężeniu glutaminy w osoczu, przepuszczalności bariery jelitowej (mierzonej stosunkiem Δ – laktuloza/ksyloza), wartościach parametrów stanu odżywienia, aktywności choroby i czasu pobytu w szpitalu.
Na podstawie tych nielicznych badań nie można było ustalić wskazań do żywienia dojelitowego i pozajelitowego zawierającego zwiększone stężenia glutaminy u chorych z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit.
Zespół krótkiego jelita
W ostatnich latach zwrócono szczególną uwagę na możliwość szybszej adaptacji jelita w zespole krótkiego jelita (ZKJ) za pomocą glutaminy. Stwierdzono, że glutamina może wywierać wpływ troficzny na jelito cienkie i indukować oraz zwiększać absorpcję w jego obrębie. Wilmore i wsp. [40] oraz Byrne i wsp. [41] zaobserwowali, że glutamina podawana dojelitowo (dawki odpowiednio 30 g/dobę i 0,6 g/kg/dobę wraz z podawanym podskórnie hormonem wzrostu w ilości 0,03– 0,14 mg/kg/dobę) w stosunku do żywienia dojelitowego bez glutaminy poprawia wchłanianie składników odżywczych (o 39%) i powoduje zmniejszenie ilości wydalanego stolca (o 33%).
Wyniki tych badań nie zostały jednak potwierdzone przez innych autorów. Scolapio i wsp. [42, 43] w kontrolowanych badaniach klinicznych z randomizacją przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u 8 chorych z ZKJ stwierdzili, że glutamina (0,63 g/kg/dobę) podawana dojelitowo wraz z hormonem wzrostu stosowanym podskórnie (0,14 mg/kg/dobę) przez okres 21 dni nie wpływa istotnie na zwiększenie absorpcji w jelicie, ilość wydalanego kału i morfologię błony śluzowej jelita. Wykazano jednak, że taka suplementacja powoduje wzrost masy ciała, obniżenie zawartości tłuszczu w organizmie, niewielkie przyspieszenie opróżniania żołądka oraz poprawę wchłaniania jonów sodu i potasu. U chorych z ZKJ, u których stosowano dojelitowo glutaminę (0,45 g/kg/dobę) przez 8 tygodni, nie stwierdzono zmian morfologicznych w błonie śluzowej jelita (długość i szerokość kosmków jelitowych), zmian w czasie opróżniania żołądka, w absorpcji składników odżywczych i masie ciała w stosunku do grupy otrzymującej placebo [44].
Wyniki badań dotyczące pozajelitowego żywienia z glutaminą u chorych z ZKL są także niejednoznaczne [41, 45, 46]. U 15 chorych z ZKJ pozajelitowe podanie glutaminy (0,16 g/kg/dobę) z podskórnymi wstrzyknięciami hormonu wzrostu (0,03–0,14 mg/kg/dobę) powodowało poprawę absorpcji protein, obniżenie ilości wydalanego stolca i aż u 40% badanych zmniejszało potrzebę stosowania żywienia pozajelitowego [41]. Szkudlarek i wsp. [45] stwierdzili natomiast, że glutamina (5,2 g/dobę) podawana pozajelitowo wraz z hormonem wzrostu (0,12 mg/kg/dobę) przez 4 tygodnie nie wpływa istotnie na zmianę absorpcji węglowodanów, tłuszczów, związków azotu oraz mikro- i makroelementów w porównaniu z grupą otrzymującą placebo oraz w porównaniu ze stanem sprzed suplementacji.
Wdaje się, że w niektórych z przedstawionych badań korzystny efekt działania glutaminy stosowanej zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo mógł być spowodowany równoległym podawaniem hormonu wzrostu. U chorych z ZKJ żywionych pozajelitowo Byrne i wsp. [46] stosowali suplementację glutaminą (dojelitowo 30 g/dobę) bez hormonu wzrostu i z hormonem wzrostu. W badanych grupach, w których podawany był hormon wzrostu, stwierdzono możliwość odstąpienia od żywienia pozajelitowego. Efekt ten utrzymywał się przez okres 3 miesięcy jedynie w grupie chorych otrzymujących hormon wzrostu wraz z glutaminą [46].
Na podstawie przedstawionych badań można wnioskować o korzystnym działaniu glutaminy podawanej z hormonem wzrostu, jednak zdaniem ESPEN dane te są niewystarczające, aby zalecać stosowanie tego aminokwasu u chorych z ZKJ [35, 36].
Choroby trzustki
Zalecenia ESPEN dotyczące leczenia żywieniowego zawierającego glutaminę u chorych z przewlekłym i ostrym zapaleniem trzustki (OZT) przedstawione zostały w 2006 r. Dotyczyły one jedynie żywienia dojelitowego i opierały się tylko na jednym badaniu [47]. W badaniu tym u chorych z ostrym zapaleniem trzustki zastosowano żywienie dojelitowe wzbogacone glutaminą lub nie (odpowiednio 9 i 7 chorych). W grupie chorych otrzymujących glutaminę stwierdzono wzrost produkcji przeciwciał IgG i IgM i istotnie krótszy czas trwania choroby [48]. Ze względu na brak innych badań ESPEN nie podało zaleceń w sprawie dojelitowego stosowania glutaminy u chorych z ostrym lub przewlekłym zapaleniem trzustki.
Od 2006 r. pojawiło się jednak kilka badań z randomizacją i metaanaliz oceniających działanie glutaminy w grupie pacjentów z chorobami trzustki. Pearce i wsp. [49] przeprowadzili kontrolowane badanie z randomizacją z podwójnie ślepą próbą w grupie 31 chorych z OZT. U 15 chorych przez 3 dni stosowano żywienie dojelitowe wzbogacone w glutaminę, argininę, tributyran i antyoksydanty, pozostałe osoby otrzymywały dietę izokaloryczną i stanowiły grupę kontrolną. W obydwu grupach stwierdzono spadek stężenia CRP, z tym że był on wyższy w grupie kontrolnej. Petrov i wsp. [50, 51] przedstawili obszerne metaanalizy porównujące różnego rodzaju metody i sposoby żywienia oraz skład żywienia stosowany u chorych z OZT. Stwierdzili, że stosowanie dojelitowo żywienia immunomodulującego zawierającego glutaminę, argininę i kwasy omega-3 w stosunku do innych rodzajów żywienia dojelitowego, w tym standardowego, nie wpływa istotnie na zmniejszenie liczby powikłań infekcyjnych, śmiertelność i czas pobytu w szpitalu.
Ockenga i wsp. [52] u 28 chorych z OZT stosowali żywienie pozajelitowe wzbogacone w dipeptyd L-Ala-L-Gln (0,3 g/kg/dobę) lub nie. W grupie chorych otrzymujących dojelitowo glutaminę w stosunku do grupy kontrolnej stwierdzono znaczący wzrost stężenia cholinoesterazy, albumin, liczby limfocytów, zmniejszenie stężenia CRP, skrócenie czasu żywienia drogą pozajelitową oraz czasu pobytu w szpitalu. Koszty leczenia w obydwu grupach były zbliżone. Xian-Li i wsp. [53] zastosowali podobny protokół badania i stwierdzili u chorych z OZT otrzymujących pozajelitowo dipeptyd L-Ala-L-Gln mniejszą liczbę powikłań infekcyjnych i zmniejszoną śmiertelność w porównaniu z grupą kontrolną żywioną pozajelitowo bez dodatku glutaminy.
Przedstawione wyniki badań są obiecujące, jednak ESPEN nie przedstawiło jeszcze swojego stanowiska w sprawie pozajelitowego żywienia z glutaminą u chorych z OZT.
Stanowisko ESPEN dotyczące innych chorób
U chorych, u których przeprowadzane są transplantacje narządów (serca, płuc, wątroby, trzustki, nerek), ESPEN nie przedstawia zaleceń dojelitowego leczenia glutaminą [14].
U chorych po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych, ze względu na niejednoznaczne wyniki badań, nie jest zalecane stosowanie glutaminy [54]. Anderson i wsp. [55] stwierdzili, że glutamina podawana dojelitowo (4 g/dobę) w grupie 193 chorych (nie selekcjonowano pacjentów pod względem choroby i wieku) zmniejszała ból spowodowany zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej i skracała czas podawania morfiny w stosunku do placebo, ale tylko po autologicznych przeszczepach krwiotwórczych komórek macierzystych. Inne badania wykonane u 124 chorych z białaczką i nowotworem piersi nie wykazały natomiast działania dojelitowo stosowanej glutaminy (30 g/dobę), zarówno po autologicznym, jak i alogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [56, 57]. Ponadto Jebb i wsp. [58] u chorych z białaczką po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych wykazali brak wpływu glutaminy stosowanej dojelitowo (16 g/dobę) na częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, częstość biegunek, wzrost stężenia hemoglobiny, liczby leukocytów i płytek krwi w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Liczba dotychczasowych badań jest niewystarczająca, aby jednoznacznie ocenić działanie glutaminy podawanej dojelitowo u chorych po przeszczepach krwiotwórczych komórek macierzystych [59].
Z uwagi na brak dostatecznej liczby badań z randomizacją u chorych z poalkoholowym uszkodzeniem wątroby, marskością lub niewydolnością wątroby [60, 61], niewydolnością nerek [62, 63] oraz z przewlekłą niewydolnością serca i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc [64, 65] ESPEN nadal nie podaje zaleceń dotyczących dojelitowego lub pozajelitowego stosowania żywienia z glutaminą.
Podsumowanie
Wytyczne ESPEN podawane od 2005 r. powstały na podstawie wyników metaanaliz i kontrolowanych badań z randomizacją, zebranych i szczegółowo przeanalizowanych przez grupę światowych ekspertów w danych dziedzinach. W wielu przypadkach badane grupy chorych nie były jednorodne, glutamina podawana była dojelitowo lub pozajelitowo w różnych dawkach, nie zawsze przez ten sam okres. Często także stanowiła tylko jeden ze składników mieszaniny żywieniowej i nie można było przypisywać tylko jej uzyskanego efektu. Ponadto oznaczano różne parametry i niekiedy otrzymywano sprzeczne wyniki. Wszystko to ograniczało i nadal ogranicza wyznaczenie jednoznacznych wskazań do podawania glutaminy i szerszego jej zastosowania w klinice.
U chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym ESPEN zaleca dojelitowe stosowanie mieszanin immunomodulujących (zawierających glutaminę, argininę, wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 i nukleotydy) przed planowanymi rozległymi zabiegami chirurgicznymi i kontynuowanie leczenia żywieniowego do 5.–7. doby po operacji. U chorych po rozległych oparzeniach i z rozległymi urazami zalecane jest dojelitowe podawanie glutaminy (dawka 20–30 g/dobę). Do chwili obecnej ESPEN nie zaleca podawania tego aminokwasu w chorobie Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. W pozostałych jednostkach chorobowych ze względu na zbyt małą liczbę badań z randomizacją i metaanaliz (chorzy po transplantacjach narządów, z poalkoholowym uszkodzeniem wątroby, marskością lub niewydolnością wątroby, niewydolnością nerek, z przewlekłą niewydolnością serca i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc) lub z powodu niejednoznacznych wyników badań (ZKJ, OZT, chorzy po przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych) ESPEN nie może przedstawić zaleceń dotyczących stosowania glutaminy w żywieniu dojelitowym lub pozajelitowym.
Powyższe dane wskazują, że niezbędne jest przeprowadzenie większej liczby odpowiednio zaplanowanych badań z randomizacją, które pozwoliłyby na sformułowanie jednoznacznych wskazań do leczenia żywieniowego z glutaminą w poszczególnych chorobach.
Piśmiennictwo
1. Lund P, Williamson DH. Inter-tissue nitrogen fluxes. Br Med Bull 1985; 41: 251-6.
2. Elia M, Lunn PG. The use of glutamine in the treatment of gastrointestinal disorders in man. Nutrition 1997; 13: 743-7.
3. Bergstrom J, Furst P, Noree LO, et al. Intracellular free amino acid concentrations in human skeletal muscle tissue. J Appl Physiol 1974; 36: 693-7.
4. Hankard RG, Darmaun D, Sager BK, et al. Response of glutamine metabolism to exogenous glutamine in humans. Am J Physiol 1995; 32: E663-70.
5. Haussinger D. Glutamine metabolism in the liver: overview and current concepts. Metabolism 1989; 38 (Suppl. 1): 14-7.
6. Tizianello A, Deferrari G, Garibotto G, et al. Renal ammoniagenesis in an early stage of metabolic acidosis in man. J Clin Investig 1982; 69: 240-50.
7. Windmueller HG, Spaeth AE. Uptake and metabolism of plasma glutamine by the small intestine. J Biol Chem 1974; 249: 5070-9.
8. Calder PC. Glutamine and the immune system. Clin Nutr 1995; 13: 2-8.
9. Calder PC, Yaqoob P. Glutamine and the immune system. Amino Acids 1999; 17: 227-41.
10. Newsholme P, Curi R, Curi TCP, et al. Glutamine metabolism by lymphocytes, macrophages and neutrophils: its importance in health and disease. J Nutr Bioch 1999; 10: 316-24.
11. Newsholme P. Why is L-glutamine metabolism important to cells of the immune system in health, post-injury, surgery or infection? J Nutr 2001; 131: 2515S-22.
12. Schutza T, Herbst B, Koller M, et al. Methodology for the development of the ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition. Clin Nutr 2006; 25: 203-9.
13. Bozzetti F, Forbes A. The ESPEN clinical practice guidelines on Parenteral Nutrition: Present status and perspectives for future research. Clin Nutr 2009; 28: 359-64.
14. Weimann A, Braga M, Harsanyi L, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Surgery including Organ Transplantation. Clin Nutr 2006; 25: 224-44.
15. Kudsk KA, Minard G, Croce MA, et al. A randomized trial of isonitrogenous enteral diets after severe trauma. An immune-enhancing diet reduces septic complications. Ann Surg 1996; 224: 531-40.
16. Heys SD, Walker LG, Smith I, et al. Enteral nutritional supplementation with key nutrients in patients with critical illness and cancer: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Ann Surg 1999; 229: 467-77.
17. Heyland DK, Novak F, Drover JW, et al. Should Immunonutrition Become Routine in Critically Ill Patients? A systematic Review of the Evidence. JAMA 2001; 286: 944-53.
18. Beale RJ, Bryg DJ, Bihari DJ. Immunonutrition in the critically ill: a systematic review of clinical outcome. Curr Opin Crit Care 1999; 6: 253-66.
19. Montejo JC, Zarazaga A, Lopez-Martinez J, et al. Immunonutrition in the intensive care unit. A systematic review and consensus statement. Clin Nutr 2003; 22: 221-33.
20. Zhou YP, Jiang ZM, Sun YH i wsp. The effect of supplemental enteral glutamine on plasma levels, gut function, and outcome in severe burns: a randomized, double-blind, controlled clinical trial. J Parenter Enteral Nutr 2003; 27: 241-5.
21. Houdijk AP, Rijnsburger ER, Jansen J, et al. Randomised trial of glutamine-enriched enteral nutrition on infectious morbidity in patients with multiple trauma. Lancet 1998; 352: 772-6.
22. Conejero R, Bonet A, Grau T, et al. Effect of a glutamine enriched enteral diet on intestinal permeability and infectious morbidity at 28 days in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome: a randomized, single-blind, prospective, multicenter study. Nutrition 2002; 18: 716-21.
23. O’Riordain MG, Fearon KC, Ross JA, et al. Glutamine-supplemented total parenteral nutrition enhances T-lymphocyte response in surgical patients undergoing colorectal resection. Ann Surg 1995; 220: 212-21.
24. van der Hulst R, can Kreel BK, von Meyenfeldt MF, et al. Glutamine and the preservation of gut integrity. Lancet 1993; 334: 1363-5.
25. Zheng YM, Li F, Zhang MM, Wu XT. Glutamine dipeptide for parenteral nutrition in abdominal surgery; a meta-analysis of randomized controlled trials. World J Gastroenterol 2006; 12: 7537-41.
26. Gianotti L, Braga M, Bozzetti F. Perioperative intravenous glutamine supplementation in major abdominal surgery: a randomised multicentre trial. Abstract presented at the ASPEN Meeting, New Orleans 2009.
27. Braga M, Ljungqvist O, Soeters P, et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Surgery. Clin Nutr 2009; 28: 378-86.
28. Chen G, Xie W, Jiang H. Clinical observation of the protective effect of oral feeding of glutamine granules on intestinal mucous membrane. Zhonghua Shao Shang Za Zhi 2001; 17: 210-1.
29. Garrel D, Patenaude J, Nedelec B, et al. Decreased mortality and infectious morbidity in adult burn patients given enteral glutamine supplements: a prospective, controlled, randomized clinical trial. Crit Care Med 2003; 31: 2444-9.
30. Peng X, Yan H, You Z, et al. Effects of enteral supplementation with glutamine granules on intestinal mucosal barrier function in severe burned patients. Burns 2004; 30: 135-9.
31. Kreymanna KG, Berger MM, Deutz, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Intensive care. Clin Nutr 2006; 25: 210-23.
32. Jensen GL, Miller RH, Talabiska DG, et al. A double-blind, prospective, randomized study of glutamine- enriched compared with standard peptide-based feeding in critically ill patients. Am J Clin Nutr 1996; 64: 615-21.
33. Jones C, Palmer TE, Griffiths RD. Randomized clinical outcome study of critically ill patients given glutamine supplemented enteral nutrition. Nutrition 1999; 15: 108-15.
34. Hall JC, Dobb G, Hall J, et al. A prospective randomized trial of enteral glutamine in critical illness. Intensive Care Med 2003; 29: 1710-6.
35. Lochs H, Dejong C, Hammarqvist F, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Gastroenterology. Clin Nutr 2006; 25: 260-74.
36. Van Gossum A, Cabre E, Hebuterne X, et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Gastroenterology. Clin Nutr 2009; 28: 415-27.
37. Akobeng AK, Miller V, Stanton J, et al. Double-blind randomized controlled trial of glutamine enriched polymeric diet in the treatment of active Crohn’s disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30: 78-84.
38. Den Hond E, Hiele M, Peeters M, et al. Effect of long-term oral glutamine supplements on small intestinal permeability in patients with Crohn’s disease. J Parenter Enteral Nutr 1999; 23: 7-11.
39. Ockenga J, Borchert K, Stuber E, et al. Glutamine enriched total parenteral nutrition in patients with inflammatory bowel disease. Eur J Clin Nutr 2007; 59: 1302-9.
40. Wilmore DW, Robinson MK. Short bowel syndrome. World J Surg 2000; 24: 1486-92.
41. Byrne TA, Persinger RL, Young LS, et al. A new treatment for patients with short-bowel syndrome: Growth hormone, glutamine, and a modified diet. Ann Surg 1995; 222: 243-54.
42. Scolapio JS. Effect of growth hormone, glutamine, and diet on body composition in short bowel syndrome: A randomized, controlled study. J Parent Enteral Nutr 1999; 23: 309-13.
43. Scolapio JS, Camilleri M, Fleming CR, et al. Effect of growth hormone, glutamine, and diet on adaptation in short bowel syndrome: a randomized, controlled study. Gastroenterology 1997; 113: 1074-81.
44. Scolapio JS, McGreevy K, Tennyson GS, et al. Effect of glutamine in short-bowel syndrome. Clin Nutr 2001; 20: 319-23.
45. Szkudlarek J, Jeppesen PB, Mortensen PB. Effect of high dose growth hormone with glutamine and no change in diet on intestinal absorption in short bowel patients: a randomised, double blind, cross-over, placebo controlled study. Gut 2000; 47: 199-205.
46. Byrne TA, Wilmore DW, Iyer K, et al. Growth hormone, glutamine, and an optimal diet reduces parenteral nutrition in patients with short bowel syndrome: a prospective, randomized, placebo controlled, double-blind clinical trial. Ann Surg 2005; 242: 655-61.
47. Meiera R, Ockenga J, Pertkiewicz M, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Pancreas. Clin Nutr 2006; 25: 275-84.
48. Hallay J, Kovacs G, Szatmari K, et al. Early jejunal nutrition and changes in the immunological parameters of patients with acute pancreatitis. Hepato-Gastroenterology 2001; 48: 1488-92.
49. Pearce CB, Sadek SA, Walters AM, et al. A double-blind, randomized, controlled trial to study the effects of an enteral feed supplementation with glutamine, arginine, and omega-3 fatty acid in predicted acute severe pancreatitis. JOP 2006; 7: 361-71.
50. Petrov MS, Atduev VA, Zagainov VE. Advanced enteral therapy in acute pancreatitis: is there a room for immunonutrition? A meta-analysis. Int J Surg 2008; 6: 119-24.
51. Petrov MS, Loveday BP, Pylypchuk RD, et al. Systematic review and meta-analysis of enteral nutrition formulations in acute pancreatitis. Br J Surg 2009; 96: 1243-52.
52. Ockenga J, Borchert K, Rifai K, et al. Effect of glutamine-enriched total parenteral nutrition in patients with acute pancreatitis. Clin Nutr 2002; 21: 409-16.
53. Xian-li H, Qing-jiu M, Jian-guo L, et al. Effect of total parenteral nutrition (TPN) with and without glutamine dipeptide supplementation on outcome in severe acute pancreatitis (SAP). Clin Nutr 2004; 1: 43-7.
54. Arendsa J, Bodoky G, Bozzetti F, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Non-surgical oncology. Clin Nutr 2006; 25: 245-59.
55. Anderson PM, Ramsay NK, Shu XO, et al. Effect of low-dose oral glutamine on painful stomatitis during bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 339-44.
56. Schloerb PR, Skikne BS. Oral and parenteral glutamine in bone marrow transplantation: a randomized, double-blind study. J Parenter Enteral Nutr 1999; 23: 117-22.
57. Coghlin Dickson TM, Wong RM, Offrin RS, et al. Effect of oral glutamine supplementation during bone marrow transplantation. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2000; 24: 61-6.
58. Jebb SA, Marcus R, Elia M. A pilot study of oral glutamine supplementation in patients receiving bone marrow transplant. Clin Nutr 1995; 14: 162-5.
59. Glutamitaly 2003. SINPE consensus paper on the use of glutamine in adult artificial nutrition. RINPE 2004; 22: 115-33.
60. Plautha M, Cabre E, Riggio O, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Liver Disease. Clin Nutr 2006; 25: 285-94.
61. Plauth M, Cabre E, Campillo B, et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Hepatology. Clin Nutr 2009; 28: 436-44.
62. Cano N, Fiaccadori E, Tesinsky P, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Adult Renal Failure. Clin Nutr 2006; 25: 295-310.
63. Cano NJM, Aparicio M, Brunori G, et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Adult Renal Failure. Clin Nutr 2009; 28: 401-14.
64. Anker SD, John M, Pedersen PU, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Cardiology and Pulmonology. Clin Nutr 2006; 25: 311-8.
65. Anker SD, Laviano A, Filippatos G, et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: On Cardiology and Pneumology. Clin Nutr 2009; 28: 455-60.
Glutamina jest aminokwasem występującym w największych ilościach w organizmie człowieka i stanowi aż 50–60% całej puli wolnych aminokwasów [1]. Jej stężenie w osoczu waha się w granicach 0,5–0,8 mM (średnio 0,65 mM), a w tkance mięśniowej, która jest głównym producentem tego aminokwasu, wynosi ok. 20 mM [2, 3]. Źródłem glutaminy w organizmie człowieka w 60% jest jej endogenna synteza, pozostałe 40% dostarczane jest wraz z pokarmem i z wewnątrzkomórkowej degradacji białek [4]. Wykazano, że wykorzystywana jest ona przez wiele narządów i tkanek, gdzie pełni określone funkcje. W wątrobie uczestniczy w syntezie glukozy, mocznika, glutationu, bierze udział w syntezie aminokwasów [5]. W jelicie cienkim i nerkach stanowi źródło energii, w nerkach ponadto uczestniczy w syntezie glukozy i utrzymaniu równowagi kwasowo-zasadowej [6, 7]. We wszystkich tkankach glutamina bierze udział w syntezie białek i w syntezie puryn i pirymidyn niezbędnych do powstania kwasów nukleinowych.
Glutamina jest bardzo istotnym związkiem dla właściwego funkcjonowania układu immunologicznego, dla którego stanowi jedno z najważniejszych źródeł energii. Wspomaga proliferację limfocytów T, zwiększa szybkość różnicowania się limfocytów B, wspomaga funkcjonowanie neutrofilów, monocytów i makrofagów, wpływa ponadto na zwiększenie produkcji wybranych cytokin. Aminokwas ten odgrywa bardzo ważną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu układu GALT (gut-associated lymphoid tissue), zapobiegając atrofii kosmków jelitowych [8–11].
W normalnych warunkach glutamina jest aminokwasem syntetyzowanym w wystarczających ilościach, jednak w stanie zwiększonego stresu metabolicznego (np. urazy, zapalenia, oparzenia, choroby nowotworowe, kacheksja) staje się związkiem warunkowo niezbędnym. W stresie metabolicznym wykorzystywana jest jako źródło energii w większych ilościach niż w stanie fizjologicznym, co skutkuje obniżeniem jej stężenia zarówno w mięśniach (prowadzi to do obniżenia masy mięśniowej), jak i w osoczu [11]. Niedobory tego aminokwasu korelują z osłabieniem funkcji komórek układu odpornościowego i mogą prowadzić do zaburzeń funkcjonowania całego układu i w konsekwencji do immunosupresji. Dlatego też w stanach stresu katabolicznego zalecana jest suplementacja glutaminy. Do tej pory jednak nie ustalono jednoznacznych wskazań i przeciwwskazań do podawania tego aminokwasu. Dopiero od 2005 r. na corocznych zjazdach Europejskiego Towarzystwa Żywienia Klinicznego i Metabolizmu (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism – ESPEN) zaczęto opracowywać zalecenia żywieniowe dotyczące pozajelitowego lub dojelitowego stosowania glutaminy w poszczególnych jednostkach chorobowych i konkretnych sytuacjach klinicznych. Wytyczne żywieniowe ESPEN powstały na podstawie dogłębnej analizy zebranych badań sklasyfikowanych według jakości i wiarygodności danych naukowych przedstawionych w tabeli I.
Niniejsza praca ma na celu zebranie i uporządkowanie aktualnych zaleceń ESPEN dotyczących suplementacji glutaminy zarówno w żywieniu enteralnym, jak i parenteralnym.
Zalecenia ESPEN dla chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym
U chorych z ryzykiem niedożywienia, u których planowane są rozległe zabiegi chirurgiczne (laryngektomia, wycięcie przełyku, gastrektomia, pankretoduodenektomia), ESPEN zaleca stosowanie przed zabiegiem dojelitowego żywienia immunomodulującego zawierającego kwasy tłuszczowe omega-3, argininę, glutaminę i nukleotydy oraz kontynuowanie tego leczenia żywieniowego przez 5–7 dni po operacji [14]. Powyższe zalecenia powstały na podstawie kontrolowanych badań z randomizacją, w których stosowano mieszaniny żywieniowe zawierające wielonienasysone kwasy tłuszczowe omega-3, argininę, nukleotydy oraz glutaminę. Kudsk i wsp. [15] przedstawili działanie żywienia dojelitowego (immunonutrition) preparatem Immune-Aid w porównaniu ze standardowym żywieniem dojelitowym u chorych z rozległymi urazami (jelita grubego, trzustki, dwunastnicy, żołądka, śledziony, wątroby). W grupie otrzymującej preparat Immune-Aid stwierdzono istotnie niższy odsetek powikłań septycznych, infekcyjnych (ropnie wewnątrzbrzuszne), krótszy czas antybiotykoterapii i krótszy czas pobytu w szpitalu. Z kolei Heys i wsp. [16] przedstawili obszerną metaanalizę, z której wyodrębniono 6 badań porównujących dojelitowe leczenie żywieniowe typu immunonutrition (arginina, kwasy omega-3, RNA, bez glutaminy) z żywieniem standardowym u chorych operowanych z powodu nowotworów przewodu pokarmowego. W grupie otrzymującej immunonutrition stwierdzono istotnie mniejszą liczbę powikłań pooperacyjnych (zapaleń płuc, ropni wewnątrzbrzusznych, zakażeń rany, zakażeń septycznych) oraz krótszy czas hospitalizacji w porównaniu z grupą kontrolną. W innych badaniach, w których stosowano żywienie dojelitowe zawierające glutaminę, nie dokonywano podziału na chorych poddawanych zabiegom chirurgicznych i pacjentów z oddziałów intensywnej terapii (OIT). Wyniki tych badań i metaanaliz zostały przedstawione w podrozdziale dotyczącym intensywnej terapii [17–19]. Badania, w których stosowano dojelitowe leczenie żywieniowe wzbogacone tylko w glutaminę, przeprowadzano także w heterogennych grupach pacjentów OIT (wyniki przedstawiono w rozdziale dotyczącym intensywnej terapii [20–22]). Na ich podstawie nie można jednoznacznie podać zaleceń dotyczących stosowania dojelitowo glutaminy u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym.
Wykazano także, że pozajelitowe leczenie żywieniowe wzbogacone w glutaminę jest korzystne u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym. O’Riodain i wsp. [23] u 22 chorych po resekcji jelita grubego w 1.–6. dobie po operacji zastosowali pozajelitowe leczenie żywieniowe z glutaminą lub bez niej (0,16 g/kg/dobę w postaci dipeptydu Gly-Gln). U chorych otrzymujących dipeptyd Gly-Gln stwierdzono istotną poprawę funkcji limfocytów T (mierzona inkorporacją znakowanej tymidyny do syntetyzowanego DNA limfocytów T). Pozajelitowe stosowanie dipeptydu Gly-Gln wpływało także na poprawę funkcji bariery jelitowej [24]. Zheng i wsp. [25] przedstawili obszerną metaanalizę 9 badań z randomizacją dotyczącą żywienia pozajelitowego u 373 chorych po operacjach przewodu pokarmowego. W badanej grupie stosowano pooperacyjnie do 5.–7. doby żywienie pozajelitowe wzbogacone glutaminą (w dawce 0,18–0,5 g/kg/dobę jako dipeptyd Ala-Gln). W porównaniu z grupą otrzymującą standardowe pozajelitowe leczenie żywieniowe u chorych wspomaganych glutaminą stwierdzono istotną poprawę równowagi azotowej, obniżenie częstości powikłań pooperacyjnych oraz skrócenie czasu hospitalizacji. Wieloośrodkowe badania przeprowadzone u 427 chorych po operacjach przewodu pokarmowego nie potwierdziły jednak powyższych wniosków. Chorzy od pierwszej doby przed operacją do 5. doby po zabiegu otrzymywali pozajelitowe żywienie wzbogacone w glutaminę (0,4 g/kg/dobę dipeptydu Ala-Gln) lub niewzbogacone. W obydwu grupach nie stwierdzono istotnych różnic w liczbie powikłań pooperacyjnych, długości hospitalizacji i czasie, w jakim konieczne było stosowanie żywienia pozajelitowego [26].
Pomimo wielu obiecujących wyników nadal nie ma jednoznacznych dowodów korzystnego działania glutaminy, na podstawie których ESPEN mogłoby rekomendować parenteralną podaż glutaminy u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym [27].
Intensywna terapia
W grupie chorych leczonych na OIT wielokrotnie stosowano poza- lub dojelitowo mieszaniny żywieniowe zawierające zwiększone stężenia substancji o działaniu immunomodulującym (immunonutrition). Większość badań wykonywano jednak w niejednolitych grupach chorych po różnych urazach, u chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym lub po oparzeniach, co znacznie utrudniło interpretację uzyskanych wyników. W kilku metaanalizach opartych na grupach chorych, u których stosowano złożone preparaty żywieniowe zawierające glutaminę, argininę oraz nukleotydy, stwierdzono, że immunomodulujące żywienie dojelitowe w porównaniu z żywieniem standardowym powoduje istotne zmniejszenie liczby powikłań infekcyjnych, skraca czas pobytu chorych na OIT oraz w szpitalu [16–19]. Immunonutrition nie miało jednak wpływu na śmiertelność w tej grupie chorych.
Jedynie w kilku badaniach z randomizacją przedstawiono korzystne efekty żywienia zawierającego wyłącznie glutaminę u chorych leczonych na OIT (z urazami oraz po oparzeniach). Chen i wsp. [28] u 20 chorych we wczesnym okresie po oparzeniach przez 10 dni stosowali dojelitowo żywienie wzbogacone glutaminą (30 g/dobę) lub bez glutaminy. W grupie chorych, u których stosowano suplementację glutaminy, stwierdzono istotnie wyższe stężenia glutaminy w osoczu, wyższą aktywność oksydazy diaminowej, niższy poziom LPS i mniejszą przepuszczalność bariery jelitowej (w stosunku do wartości wyjściowych i do grupy kontrolnej). Garrel i wsp. [29] w badaniu z randomizacją przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupie chorych po oparzeniach otrzymujących dojelitowo glutaminę przez 10 dni stwierdzili mniejszą częstość występowania bakteriemii (zakażeń Pseudomonas aeruginosa) i niższą śmiertelność w porównaniu z grupą kontrolną (chorzy bez leczenia glutaminą). Z kolei Peng i wsp. [30] w grupie 48 chorych po ciężkich oparzeniach (30–75% powierzchni ciała) przez 14 dni stosowali dojelitowe żywienie zawierające glutaminę (0,5 g/kg/dobę) lub placebo. W grupie z placebo po 14 dniach stwierdzono istotnie niższy poziom glutaminy w osoczu, wyższą aktywność oksydazy diaminowej, niższy stosunek laktuloza/mannitol (większą przepuszczalność bariery jelitowej) trudniejsze gojenie ran i dłuższy czas hospitalizacji. Podobne badanie przeprowadzili także Zhou i wsp. [20], którzy 40 chorym po rozległych oparzeniach (50–80% powierzchni ciała) podawali dojelitowo przez 12 dni dietę standardową wzbogaconą w dipeptyd Ala--Gln (0,35 g/kg/dobę) lub niewzbogaconą. W grupie otrzymującej dipeptyd Ala-Gln poziom LPS był istotnie niższy (od 3. doby), a czas hospitalizacji istotnie krótszy niż w grupie żywionej standardowo. Przedstawione powyżej badania wskazują na korzystne działanie glutaminy u chorych po rozległych oparzeniach i na ich podstawie ESPEN zaleca jej dojelitowe stosowanie [31].
Houdijk i wsp. [21] w badaniu z randomizacją wykonanym w grupie 72 chorych po rozległych urazach [skala ciężkości urazu (Injury Severity Score – ISS) > 20] stwierdzili, że w porównaniu z dojelitowym żywieniem standardowym, żywienie wzbogacone glutaminą (30,5 g/100 γ białka przez okres minimum 5 dni) powoduje istotne obniżenie częstości występowania zapaleń płuc, bakteriemii, sepsy, wyższe stężenie glutaminy w osoczu (w 3.–5. dobie) oraz niższe stężenie sTNFR (od 4. doby). Conejero i wsp. [22], badając wpływ dojelitowego podawania glutaminy (27 g/1 l) u chorych z zespołem ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (systemic inflammatory response syndrome – SIRS) w porównaniu z żywieniem standardowym, stwierdzili istotnie mniejszą liczbę zakażeń szpitalnych (Pseudomonas sp., Klebsiella sp., Escherichia coli, Acintobacter sp.) u chorych leczonych glutaminą. U chorych otrzymujących dojelitowo glutaminę wyższy był również poziom albumin (od 7. doby) i niższy poziom cholesterolu (od 7. doby). Pomiędzy badanymi grupami nie stwierdzono istotnych różnic w czasie pobytu chorych w szpitalu i liczbie zgonów. W kolejnych badaniach [24–32] kryterium włączenia była punktacja w skali APACHE II powyżej 9–11 (w zależności od badania). W każdym z badań chorzy losowo dzieleni byli na dwie grupy, jedna otrzymywała dojelitowo standardowe żywienie, druga wzbogacone glutaminą (ok. 20 g/dobę przez ok. 10 dni). W grupach z żywieniem wzbogaconym glutaminą stwierdzono istotnie wyższe stężenie glutaminy w osoczu (doba 5.), wyższą liczbę limfocytów (doba 10.) [32] i istotne obniżenie kosztów leczenia [33]. Badane grupy chorych nie różniły się istotnie pod względem liczby zgonów [33, 34]. Na podstawie przedstawionych wyników badań ESPEN zaleca stosowanie dojelitowego żywienia z glutaminą u chorych po rozległych urazach [31].
Choroby przewodu pokarmowego
Nieswoiste choroby zapalne jelit
Wyniki badań dotyczących wpływu żywienia dojelitowego i pozajelitowego zawierającego glutaminę na przebieg choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) są nadal niejednoznaczne i mało poznane. Tak więc ESPEN nie zaleca stosowania glutaminy u pacjentów z tymi chorobami [35, 36]. Wyniki dwóch badań z randomizacją nie wykazały korzystnego wpływu dojelitowego żywienia z glutaminą w porównaniu z żywieniem standardowym lub placebo na aktywność choroby Leśniowskiego-Crohna oraz na parametry kliniczne i antropometryczne [37, 38]. Akobeng i wsp. [37] wykazali w grupie 18 pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, że dieta polimeryczna z 42-procentową zawartością glutaminy w stosunku do 4-procentowej zawartości tego aminokwasu nie wpływała istotnie na poziom kwaśnej globuliny osocza, liczbę płytek krwi i masę ciała. Den Hond i wsp. [38] u 14 osób z chorobą Leśniowskiego-Crohna stwierdzili, że glutamina podawana dojelitowo (21 g/dobę) nie wpływała istotnie na przepuszczalność bariery jelitowej, stężenie glutaminy i glutaminianu w osoczu, indeks aktywności choroby, poziom białka C-reaktywnego (CRP) oraz parametry stanu odżywienia w porównaniu z placebo (glicyna w dawce 21 g/dobę).
W innych badaniach Ockenga i wsp. [39] u 24 chorych z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit (19 pacjentów z chorobą Leśniowskego-Crohna i 5 z WZJG) stosowali przez 7 dni żywienie pozajelitowe wzbogacone glutaminą (0,3 g/kg/dobę dipeptydu L-Ala-L-Gln) lub bez glutaminy. Wyniki tych badań wykazały, że między badanymi grupami chorych nie występują istotne różnice w stężeniu glutaminy w osoczu, przepuszczalności bariery jelitowej (mierzonej stosunkiem Δ – laktuloza/ksyloza), wartościach parametrów stanu odżywienia, aktywności choroby i czasu pobytu w szpitalu.
Na podstawie tych nielicznych badań nie można było ustalić wskazań do żywienia dojelitowego i pozajelitowego zawierającego zwiększone stężenia glutaminy u chorych z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit.
Zespół krótkiego jelita
W ostatnich latach zwrócono szczególną uwagę na możliwość szybszej adaptacji jelita w zespole krótkiego jelita (ZKJ) za pomocą glutaminy. Stwierdzono, że glutamina może wywierać wpływ troficzny na jelito cienkie i indukować oraz zwiększać absorpcję w jego obrębie. Wilmore i wsp. [40] oraz Byrne i wsp. [41] zaobserwowali, że glutamina podawana dojelitowo (dawki odpowiednio 30 g/dobę i 0,6 g/kg/dobę wraz z podawanym podskórnie hormonem wzrostu w ilości 0,03– 0,14 mg/kg/dobę) w stosunku do żywienia dojelitowego bez glutaminy poprawia wchłanianie składników odżywczych (o 39%) i powoduje zmniejszenie ilości wydalanego stolca (o 33%).
Wyniki tych badań nie zostały jednak potwierdzone przez innych autorów. Scolapio i wsp. [42, 43] w kontrolowanych badaniach klinicznych z randomizacją przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u 8 chorych z ZKJ stwierdzili, że glutamina (0,63 g/kg/dobę) podawana dojelitowo wraz z hormonem wzrostu stosowanym podskórnie (0,14 mg/kg/dobę) przez okres 21 dni nie wpływa istotnie na zwiększenie absorpcji w jelicie, ilość wydalanego kału i morfologię błony śluzowej jelita. Wykazano jednak, że taka suplementacja powoduje wzrost masy ciała, obniżenie zawartości tłuszczu w organizmie, niewielkie przyspieszenie opróżniania żołądka oraz poprawę wchłaniania jonów sodu i potasu. U chorych z ZKJ, u których stosowano dojelitowo glutaminę (0,45 g/kg/dobę) przez 8 tygodni, nie stwierdzono zmian morfologicznych w błonie śluzowej jelita (długość i szerokość kosmków jelitowych), zmian w czasie opróżniania żołądka, w absorpcji składników odżywczych i masie ciała w stosunku do grupy otrzymującej placebo [44].
Wyniki badań dotyczące pozajelitowego żywienia z glutaminą u chorych z ZKL są także niejednoznaczne [41, 45, 46]. U 15 chorych z ZKJ pozajelitowe podanie glutaminy (0,16 g/kg/dobę) z podskórnymi wstrzyknięciami hormonu wzrostu (0,03–0,14 mg/kg/dobę) powodowało poprawę absorpcji protein, obniżenie ilości wydalanego stolca i aż u 40% badanych zmniejszało potrzebę stosowania żywienia pozajelitowego [41]. Szkudlarek i wsp. [45] stwierdzili natomiast, że glutamina (5,2 g/dobę) podawana pozajelitowo wraz z hormonem wzrostu (0,12 mg/kg/dobę) przez 4 tygodnie nie wpływa istotnie na zmianę absorpcji węglowodanów, tłuszczów, związków azotu oraz mikro- i makroelementów w porównaniu z grupą otrzymującą placebo oraz w porównaniu ze stanem sprzed suplementacji.
Wdaje się, że w niektórych z przedstawionych badań korzystny efekt działania glutaminy stosowanej zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo mógł być spowodowany równoległym podawaniem hormonu wzrostu. U chorych z ZKJ żywionych pozajelitowo Byrne i wsp. [46] stosowali suplementację glutaminą (dojelitowo 30 g/dobę) bez hormonu wzrostu i z hormonem wzrostu. W badanych grupach, w których podawany był hormon wzrostu, stwierdzono możliwość odstąpienia od żywienia pozajelitowego. Efekt ten utrzymywał się przez okres 3 miesięcy jedynie w grupie chorych otrzymujących hormon wzrostu wraz z glutaminą [46].
Na podstawie przedstawionych badań można wnioskować o korzystnym działaniu glutaminy podawanej z hormonem wzrostu, jednak zdaniem ESPEN dane te są niewystarczające, aby zalecać stosowanie tego aminokwasu u chorych z ZKJ [35, 36].
Choroby trzustki
Zalecenia ESPEN dotyczące leczenia żywieniowego zawierającego glutaminę u chorych z przewlekłym i ostrym zapaleniem trzustki (OZT) przedstawione zostały w 2006 r. Dotyczyły one jedynie żywienia dojelitowego i opierały się tylko na jednym badaniu [47]. W badaniu tym u chorych z ostrym zapaleniem trzustki zastosowano żywienie dojelitowe wzbogacone glutaminą lub nie (odpowiednio 9 i 7 chorych). W grupie chorych otrzymujących glutaminę stwierdzono wzrost produkcji przeciwciał IgG i IgM i istotnie krótszy czas trwania choroby [48]. Ze względu na brak innych badań ESPEN nie podało zaleceń w sprawie dojelitowego stosowania glutaminy u chorych z ostrym lub przewlekłym zapaleniem trzustki.
Od 2006 r. pojawiło się jednak kilka badań z randomizacją i metaanaliz oceniających działanie glutaminy w grupie pacjentów z chorobami trzustki. Pearce i wsp. [49] przeprowadzili kontrolowane badanie z randomizacją z podwójnie ślepą próbą w grupie 31 chorych z OZT. U 15 chorych przez 3 dni stosowano żywienie dojelitowe wzbogacone w glutaminę, argininę, tributyran i antyoksydanty, pozostałe osoby otrzymywały dietę izokaloryczną i stanowiły grupę kontrolną. W obydwu grupach stwierdzono spadek stężenia CRP, z tym że był on wyższy w grupie kontrolnej. Petrov i wsp. [50, 51] przedstawili obszerne metaanalizy porównujące różnego rodzaju metody i sposoby żywienia oraz skład żywienia stosowany u chorych z OZT. Stwierdzili, że stosowanie dojelitowo żywienia immunomodulującego zawierającego glutaminę, argininę i kwasy omega-3 w stosunku do innych rodzajów żywienia dojelitowego, w tym standardowego, nie wpływa istotnie na zmniejszenie liczby powikłań infekcyjnych, śmiertelność i czas pobytu w szpitalu.
Ockenga i wsp. [52] u 28 chorych z OZT stosowali żywienie pozajelitowe wzbogacone w dipeptyd L-Ala-L-Gln (0,3 g/kg/dobę) lub nie. W grupie chorych otrzymujących dojelitowo glutaminę w stosunku do grupy kontrolnej stwierdzono znaczący wzrost stężenia cholinoesterazy, albumin, liczby limfocytów, zmniejszenie stężenia CRP, skrócenie czasu żywienia drogą pozajelitową oraz czasu pobytu w szpitalu. Koszty leczenia w obydwu grupach były zbliżone. Xian-Li i wsp. [53] zastosowali podobny protokół badania i stwierdzili u chorych z OZT otrzymujących pozajelitowo dipeptyd L-Ala-L-Gln mniejszą liczbę powikłań infekcyjnych i zmniejszoną śmiertelność w porównaniu z grupą kontrolną żywioną pozajelitowo bez dodatku glutaminy.
Przedstawione wyniki badań są obiecujące, jednak ESPEN nie przedstawiło jeszcze swojego stanowiska w sprawie pozajelitowego żywienia z glutaminą u chorych z OZT.
Stanowisko ESPEN dotyczące innych chorób
U chorych, u których przeprowadzane są transplantacje narządów (serca, płuc, wątroby, trzustki, nerek), ESPEN nie przedstawia zaleceń dojelitowego leczenia glutaminą [14].
U chorych po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych, ze względu na niejednoznaczne wyniki badań, nie jest zalecane stosowanie glutaminy [54]. Anderson i wsp. [55] stwierdzili, że glutamina podawana dojelitowo (4 g/dobę) w grupie 193 chorych (nie selekcjonowano pacjentów pod względem choroby i wieku) zmniejszała ból spowodowany zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej i skracała czas podawania morfiny w stosunku do placebo, ale tylko po autologicznych przeszczepach krwiotwórczych komórek macierzystych. Inne badania wykonane u 124 chorych z białaczką i nowotworem piersi nie wykazały natomiast działania dojelitowo stosowanej glutaminy (30 g/dobę), zarówno po autologicznym, jak i alogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [56, 57]. Ponadto Jebb i wsp. [58] u chorych z białaczką po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych wykazali brak wpływu glutaminy stosowanej dojelitowo (16 g/dobę) na częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, częstość biegunek, wzrost stężenia hemoglobiny, liczby leukocytów i płytek krwi w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Liczba dotychczasowych badań jest niewystarczająca, aby jednoznacznie ocenić działanie glutaminy podawanej dojelitowo u chorych po przeszczepach krwiotwórczych komórek macierzystych [59].
Z uwagi na brak dostatecznej liczby badań z randomizacją u chorych z poalkoholowym uszkodzeniem wątroby, marskością lub niewydolnością wątroby [60, 61], niewydolnością nerek [62, 63] oraz z przewlekłą niewydolnością serca i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc [64, 65] ESPEN nadal nie podaje zaleceń dotyczących dojelitowego lub pozajelitowego stosowania żywienia z glutaminą.
Podsumowanie
Wytyczne ESPEN podawane od 2005 r. powstały na podstawie wyników metaanaliz i kontrolowanych badań z randomizacją, zebranych i szczegółowo przeanalizowanych przez grupę światowych ekspertów w danych dziedzinach. W wielu przypadkach badane grupy chorych nie były jednorodne, glutamina podawana była dojelitowo lub pozajelitowo w różnych dawkach, nie zawsze przez ten sam okres. Często także stanowiła tylko jeden ze składników mieszaniny żywieniowej i nie można było przypisywać tylko jej uzyskanego efektu. Ponadto oznaczano różne parametry i niekiedy otrzymywano sprzeczne wyniki. Wszystko to ograniczało i nadal ogranicza wyznaczenie jednoznacznych wskazań do podawania glutaminy i szerszego jej zastosowania w klinice.
U chorych poddawanych zabiegom chirurgicznym ESPEN zaleca dojelitowe stosowanie mieszanin immunomodulujących (zawierających glutaminę, argininę, wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 i nukleotydy) przed planowanymi rozległymi zabiegami chirurgicznymi i kontynuowanie leczenia żywieniowego do 5.–7. doby po operacji. U chorych po rozległych oparzeniach i z rozległymi urazami zalecane jest dojelitowe podawanie glutaminy (dawka 20–30 g/dobę). Do chwili obecnej ESPEN nie zaleca podawania tego aminokwasu w chorobie Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. W pozostałych jednostkach chorobowych ze względu na zbyt małą liczbę badań z randomizacją i metaanaliz (chorzy po transplantacjach narządów, z poalkoholowym uszkodzeniem wątroby, marskością lub niewydolnością wątroby, niewydolnością nerek, z przewlekłą niewydolnością serca i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc) lub z powodu niejednoznacznych wyników badań (ZKJ, OZT, chorzy po przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych) ESPEN nie może przedstawić zaleceń dotyczących stosowania glutaminy w żywieniu dojelitowym lub pozajelitowym.
Powyższe dane wskazują, że niezbędne jest przeprowadzenie większej liczby odpowiednio zaplanowanych badań z randomizacją, które pozwoliłyby na sformułowanie jednoznacznych wskazań do leczenia żywieniowego z glutaminą w poszczególnych chorobach.
Piśmiennictwo
1. Lund P, Williamson DH. Inter-tissue nitrogen fluxes. Br Med Bull 1985; 41: 251-6.
2. Elia M, Lunn PG. The use of glutamine in the treatment of gastrointestinal disorders in man. Nutrition 1997; 13: 743-7.
3. Bergstrom J, Furst P, Noree LO, et al. Intracellular free amino acid concentrations in human skeletal muscle tissue. J Appl Physiol 1974; 36: 693-7.
4. Hankard RG, Darmaun D, Sager BK, et al. Response of glutamine metabolism to exogenous glutamine in humans. Am J Physiol 1995; 32: E663-70.
5. Haussinger D. Glutamine metabolism in the liver: overview and current concepts. Metabolism 1989; 38 (Suppl. 1): 14-7.
6. Tizianello A, Deferrari G, Garibotto G, et al. Renal ammoniagenesis in an early stage of metabolic acidosis in man. J Clin Investig 1982; 69: 240-50.
7. Windmueller HG, Spaeth AE. Uptake and metabolism of plasma glutamine by the small intestine. J Biol Chem 1974; 249: 5070-9.
8. Calder PC. Glutamine and the immune system. Clin Nutr 1995; 13: 2-8.
9. Calder PC, Yaqoob P. Glutamine and the immune system. Amino Acids 1999; 17: 227-41.
10. Newsholme P, Curi R, Curi TCP, et al. Glutamine metabolism by lymphocytes, macrophages and neutrophils: its importance in health and disease. J Nutr Bioch 1999; 10: 316-24.
11. Newsholme P. Why is L-glutamine metabolism important to cells of the immune system in health, post-injury, surgery or infection? J Nutr 2001; 131: 2515S-22.
12. Schutza T, Herbst B, Koller M, et al. Methodology for the development of the ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition. Clin Nutr 2006; 25: 203-9.
13. Bozzetti F, Forbes A. The ESPEN clinical practice guidelines on Parenteral Nutrition: Present status and perspectives for future research. Clin Nutr 2009; 28: 359-64.
14. Weimann A, Braga M, Harsanyi L, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Surgery including Organ Transplantation. Clin Nutr 2006; 25: 224-44.
15. Kudsk KA, Minard G, Croce MA, et al. A randomized trial of isonitrogenous enteral diets after severe trauma. An immune-enhancing diet reduces septic complications. Ann Surg 1996; 224: 531-40.
16. Heys SD, Walker LG, Smith I, et al. Enteral nutritional supplementation with key nutrients in patients with critical illness and cancer: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Ann Surg 1999; 229: 467-77.
17. Heyland DK, Novak F, Drover JW, et al. Should Immunonutrition Become Routine in Critically Ill Patients? A systematic Review of the Evidence. JAMA 2001; 286: 944-53.
18. Beale RJ, Bryg DJ, Bihari DJ. Immunonutrition in the critically ill: a systematic review of clinical outcome. Curr Opin Crit Care 1999; 6: 253-66.
19. Montejo JC, Zarazaga A, Lopez-Martinez J, et al. Immunonutrition in the intensive care unit. A systematic review and consensus statement. Clin Nutr 2003; 22: 221-33.
20. Zhou YP, Jiang ZM, Sun YH i wsp. The effect of supplemental enteral glutamine on plasma levels, gut function, and outcome in severe burns: a randomized, double-blind, controlled clinical trial. J Parenter Enteral Nutr 2003; 27: 241-5.
21. Houdijk AP, Rijnsburger ER, Jansen J, et al. Randomised trial of glutamine-enriched enteral nutrition on infectious morbidity in patients with multiple trauma. Lancet 1998; 352: 772-6.
22. Conejero R, Bonet A, Grau T, et al. Effect of a glutamine enriched enteral diet on intestinal permeability and infectious morbidity at 28 days in critically ill patients with systemic inflammatory response syndrome: a randomized, single-blind, prospective, multicenter study. Nutrition 2002; 18: 716-21.
23. O’Riordain MG, Fearon KC, Ross JA, et al. Glutamine-supplemented total parenteral nutrition enhances T-lymphocyte response in surgical patients undergoing colorectal resection. Ann Surg 1995; 220: 212-21.
24. van der Hulst R, can Kreel BK, von Meyenfeldt MF, et al. Glutamine and the preservation of gut integrity. Lancet 1993; 334: 1363-5.
25. Zheng YM, Li F, Zhang MM, Wu XT. Glutamine dipeptide for parenteral nutrition in abdominal surgery; a meta-analysis of randomized controlled trials. World J Gastroenterol 2006; 12: 7537-41.
26. Gianotti L, Braga M, Bozzetti F. Perioperative intravenous glutamine supplementation in major abdominal surgery: a randomised multicentre trial. Abstract presented at the ASPEN Meeting, New Orleans 2009.
27. Braga M, Ljungqvist O, Soeters P, et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Surgery. Clin Nutr 2009; 28: 378-86.
28. Chen G, Xie W, Jiang H. Clinical observation of the protective effect of oral feeding of glutamine granules on intestinal mucous membrane. Zhonghua Shao Shang Za Zhi 2001; 17: 210-1.
29. Garrel D, Patenaude J, Nedelec B, et al. Decreased mortality and infectious morbidity in adult burn patients given enteral glutamine supplements: a prospective, controlled, randomized clinical trial. Crit Care Med 2003; 31: 2444-9.
30. Peng X, Yan H, You Z, et al. Effects of enteral supplementation with glutamine granules on intestinal mucosal barrier function in severe burned patients. Burns 2004; 30: 135-9.
31. Kreymanna KG, Berger MM, Deutz, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Intensive care. Clin Nutr 2006; 25: 210-23.
32. Jensen GL, Miller RH, Talabiska DG, et al. A double-blind, prospective, randomized study of glutamine- enriched compared with standard peptide-based feeding in critically ill patients. Am J Clin Nutr 1996; 64: 615-21.
33. Jones C, Palmer TE, Griffiths RD. Randomized clinical outcome study of critically ill patients given glutamine supplemented enteral nutrition. Nutrition 1999; 15: 108-15.
34. Hall JC, Dobb G, Hall J, et al. A prospective randomized trial of enteral glutamine in critical illness. Intensive Care Med 2003; 29: 1710-6.
35. Lochs H, Dejong C, Hammarqvist F, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Gastroenterology. Clin Nutr 2006; 25: 260-74.
36. Van Gossum A, Cabre E, Hebuterne X, et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Gastroenterology. Clin Nutr 2009; 28: 415-27.
37. Akobeng AK, Miller V, Stanton J, et al. Double-blind randomized controlled trial of glutamine enriched polymeric diet in the treatment of active Crohn’s disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30: 78-84.
38. Den Hond E, Hiele M, Peeters M, et al. Effect of long-term oral glutamine supplements on small intestinal permeability in patients with Crohn’s disease. J Parenter Enteral Nutr 1999; 23: 7-11.
39. Ockenga J, Borchert K, Stuber E, et al. Glutamine enriched total parenteral nutrition in patients with inflammatory bowel disease. Eur J Clin Nutr 2007; 59: 1302-9.
40. Wilmore DW, Robinson MK. Short bowel syndrome. World J Surg 2000; 24: 1486-92.
41. Byrne TA, Persinger RL, Young LS, et al. A new treatment for patients with short-bowel syndrome: Growth hormone, glutamine, and a modified diet. Ann Surg 1995; 222: 243-54.
42. Scolapio JS. Effect of growth hormone, glutamine, and diet on body composition in short bowel syndrome: A randomized, controlled study. J Parent Enteral Nutr 1999; 23: 309-13.
43. Scolapio JS, Camilleri M, Fleming CR, et al. Effect of growth hormone, glutamine, and diet on adaptation in short bowel syndrome: a randomized, controlled study. Gastroenterology 1997; 113: 1074-81.
44. Scolapio JS, McGreevy K, Tennyson GS, et al. Effect of glutamine in short-bowel syndrome. Clin Nutr 2001; 20: 319-23.
45. Szkudlarek J, Jeppesen PB, Mortensen PB. Effect of high dose growth hormone with glutamine and no change in diet on intestinal absorption in short bowel patients: a randomised, double blind, cross-over, placebo controlled study. Gut 2000; 47: 199-205.
46. Byrne TA, Wilmore DW, Iyer K, et al. Growth hormone, glutamine, and an optimal diet reduces parenteral nutrition in patients with short bowel syndrome: a prospective, randomized, placebo controlled, double-blind clinical trial. Ann Surg 2005; 242: 655-61.
47. Meiera R, Ockenga J, Pertkiewicz M, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Pancreas. Clin Nutr 2006; 25: 275-84.
48. Hallay J, Kovacs G, Szatmari K, et al. Early jejunal nutrition and changes in the immunological parameters of patients with acute pancreatitis. Hepato-Gastroenterology 2001; 48: 1488-92.
49. Pearce CB, Sadek SA, Walters AM, et al. A double-blind, randomized, controlled trial to study the effects of an enteral feed supplementation with glutamine, arginine, and omega-3 fatty acid in predicted acute severe pancreatitis. JOP 2006; 7: 361-71.
50. Petrov MS, Atduev VA, Zagainov VE. Advanced enteral therapy in acute pancreatitis: is there a room for immunonutrition? A meta-analysis. Int J Surg 2008; 6: 119-24.
51. Petrov MS, Loveday BP, Pylypchuk RD, et al. Systematic review and meta-analysis of enteral nutrition formulations in acute pancreatitis. Br J Surg 2009; 96: 1243-52.
52. Ockenga J, Borchert K, Rifai K, et al. Effect of glutamine-enriched total parenteral nutrition in patients with acute pancreatitis. Clin Nutr 2002; 21: 409-16.
53. Xian-li H, Qing-jiu M, Jian-guo L, et al. Effect of total parenteral nutrition (TPN) with and without glutamine dipeptide supplementation on outcome in severe acute pancreatitis (SAP). Clin Nutr 2004; 1: 43-7.
54. Arendsa J, Bodoky G, Bozzetti F, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Non-surgical oncology. Clin Nutr 2006; 25: 245-59.
55. Anderson PM, Ramsay NK, Shu XO, et al. Effect of low-dose oral glutamine on painful stomatitis during bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 339-44.
56. Schloerb PR, Skikne BS. Oral and parenteral glutamine in bone marrow transplantation: a randomized, double-blind study. J Parenter Enteral Nutr 1999; 23: 117-22.
57. Coghlin Dickson TM, Wong RM, Offrin RS, et al. Effect of oral glutamine supplementation during bone marrow transplantation. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2000; 24: 61-6.
58. Jebb SA, Marcus R, Elia M. A pilot study of oral glutamine supplementation in patients receiving bone marrow transplant. Clin Nutr 1995; 14: 162-5.
59. Glutamitaly 2003. SINPE consensus paper on the use of glutamine in adult artificial nutrition. RINPE 2004; 22: 115-33.
60. Plautha M, Cabre E, Riggio O, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Liver Disease. Clin Nutr 2006; 25: 285-94.
61. Plauth M, Cabre E, Campillo B, et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Hepatology. Clin Nutr 2009; 28: 436-44.
62. Cano N, Fiaccadori E, Tesinsky P, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Adult Renal Failure. Clin Nutr 2006; 25: 295-310.
63. Cano NJM, Aparicio M, Brunori G, et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Adult Renal Failure. Clin Nutr 2009; 28: 401-14.
64. Anker SD, John M, Pedersen PU, et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Cardiology and Pulmonology. Clin Nutr 2006; 25: 311-8.
65. Anker SD, Laviano A, Filippatos G, et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: On Cardiology and Pneumology. Clin Nutr 2009; 28: 455-60.
Przegląd Gastroenterologiczny
