123RF
Wiemy już, dlaczego astma alergiczna chroni przed COVID-19
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 05.04.2022
Źródło: Katarzyna Czechowicz/PAP, Proceedings of the National Academy of Sciences: „SARS-CoV-2 infection of airway cells causes intense viral and cell shedding, two spreading mechanisms affected by IL-13”
Osoby z astmą alergiczną są lepiej od populacji ogólnej chronione przed poważnym przebiegiem COVID-19, ponieważ w związku z utrzymującą się w ich organizmie reakcją alergiczną mają wysoki poziom cytokiny o nazwie interleukina 13 (IL-13), która napędza wiele procesów ważnych w obronie immunologicznej dróg oddechowych.
Wnioski z badań naukowcy z University of North Carolina School of Medicine (USA) przedstawili w czasopiśmie „Proceedings of the National Academy of Sciences”.
– Wiedzieliśmy, że musi istnieć jakiś biologicznie uwarunkowany powód, dla którego osoby z astmą alergiczną są prawdopodobnie lepiej chronione przed poważnym przebiegiem COVID-19. Nasz zespół badawczy odkrył wiele istotnych zmian komórkowych, w szczególności związanych z IL-13, które sugerują, że to właśnie ta cytokina odgrywa wyjątkowo ważną rolę w obronie przed zakażeniem SARS-CoV-2 w niektórych populacjach pacjentów – mówi główna autorka publikacji dr Camille Ehre.
Naukowcy wykazali m.in., że IL-13 obniża ekspresję receptora wirusowego ACE2, przyczynia się do zmniejszenia liczby cząsteczek wirusa wewnątrz komórek oraz przenoszenia wirusa z komórki na komórkę.
Odkrycia te wskazują, że IL-13 znacząco wpływa na umiejętność wnikania SARS-CoV-2 do komórek, jego replikację w ich wnętrzu oraz jego dalsze rozprzestrzenianie się, ograniczając w ten sposób zdolność wirusa do znajdowania drogi do głębszych dróg oddechowych.
– Zdecydowana większość osób zarażonych omikronową odmianą SARS-CoV-2 doświadcza łagodnych objawów podobnych do przeziębienia, umiarkowanych objawów grypopodobnych lub w ogóle nie ma objawów infekcji, jednak ponieważ wirus jest wysoce zakaźny, to i tak może spowodować poważne stany i śmierć tysięcy ludzi – podkreślają autorzy badania.
Jak dodają, standardowy schemat zakażenia u pacjentów z ciężkim COVID-19 wygląda tak, że komórki wypełnione SARS-CoV-2 odrywają się od górnych dróg oddechowych i rozprzestrzeniają głęboko w płucach, powodując groźne zaburzenia ich funkcji. Istnieje wiele czynników zdrowotnych, które zwiększają ryzyko ciężkiego covidu, m.in. poważne choroby płuc, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, ale w miarę postępu pandemii epidemiolodzy odkryli, że osoby z astmą alergiczną są – wbrew temu, co by się mogło wydawać – mniej podatne na zagrażający życiu COVID-19.
– Wyjaśniliśmy tajemnicę, dlaczego ludzie z astmą alergiczną znacznie lepiej niż populacja ogólna – i to przecież pomimo przewlekłej choroby płuc – radzą sobie z infekcją koronawirusem. Niestety, u ludzi z innymi chorobami układu oddechowego, takimi jak POChP czy rozedma płuc, u których występuje bardzo wysokie ryzyko ciężkiego covidu, nie obserwujemy podobnego mechanizmu – mówi dr Ehre.
Chociaż cytokiny, takie jak IL-13, nie mogą być stosowane jako terapie, ponieważ wywołują stan zapalny w organizmie, to jednak zrozumienie, na jakiej zasadzie działają, jak wygląda naturalny szlak molekularny i które komórki wykorzystują do ochrony przed inwazją patogenów, jest ogromnie ważne, bo potencjalnie może ujawnić nowe cele terapeutyczne.
Naukowcy przeprowadzili więc analizę genetyczną hodowli ludzkich komórek dróg oddechowych zakażonych SARS-CoV-2. Odkryli, że ekspresja ludzkiego białka ACE2 reguluje, które typy komórek mogą zostać zakażone, a także, ile cząstek wirusa znajduje się w tej populacji komórek.
Następnie wykorzystali mikroskopię elektronową do zidentyfikowania intensywnej migracji cząstek wirusa z zakażonych komórek rzęskowych, którymi pokryte są drogi oddechowe, a których zadaniem jest przesuwanie i odprowadzanie zbierającego się tu śluzu.
Otrzymane obrazy ujawniły ciężką cytopatogenezę w obserwowanych komórkach. Oznacza to, że w ich wnętrzu dochodzi do poważnych zmian, przy czym zmiany te kumulują się w komórkach rzęskowych, których normalną funkcją jest transport śluzu po powierzchni dróg oddechowych.
– I to właśnie ten transport, to wydalanie śluzu, jest czynnikiem zapewniającym wirusowi świetne warunki do rozprzestrzeniania – wyjaśnia dr Ehre.
Dalsze eksperymenty ujawniły, że głównego białka śluzowego, czyli MUC5AC, w zakażonych komórkach oddechowych jest wyraźnie mniej niż w zdrowych. Prawdopodobnie dzieje się tak, ponieważ gdy ładunek wirusa rośnie ponad miarę, komórki, których zadaniem jest wytwarzanie MUC5AC, zostają przeciążone w obliczu szalejącej infekcji wirusowej i nie są w stanie pełnić swojej roli.
Tymczasem już wcześniejsze badania ujawniły, że IL-13 pobudza wydzielanie MUC5AC w płucach w momencie, gdy pacjenci z astmą stykają się z alergenem. Ponieważ istnieje wiele doniesień o tym, że chorzy na astmę alergiczną (a więc osoby znane z nadprodukcji MUC5AC) są mniej podatni na ciężki covid, Ehre i współpracownicy połączyli te fakty.
Zaczęli w swoich hodowlach imitować warunki astmy. W tym celu wykorzystali ludzkie komórki dróg oddechowych IL-13. Następnie zmierzyli miano wirusa, mRNA wirusowe, tempo wydalania zakażonych komórek oraz całkowitą liczbę zakażonych komórek. Okazało się, że każdy z badanych parametrów uległ znacznemu zmniejszeniu. Było tak nawet po usunięciu śluzu z hodowli, co sugeruje, że inne (nie sam śluz) czynniki były zaangażowane w ochronne działanie IL-13 przeciwko SARS-CoV-2.
Analiza sekwencji RNA ujawniła, że IL-13 podwyższa poziom genów kontrolujących syntezę glikoprotein, wzmaga transport jonów i nasila procesy przeciwwirusowe, a wszystkie one są kluczowe w obronie immunologicznej dróg oddechowych. Naukowcy wykazali również, że IL-13 zmniejsza ekspresję receptora wirusowego ACE2, przez co obniża liczbę cząstek wirusa wewnątrz komórek oraz ogranicza przenoszenie wirusa z jednej komórki na drugą.
– Wiedzieliśmy, że musi istnieć jakiś biologicznie uwarunkowany powód, dla którego osoby z astmą alergiczną są prawdopodobnie lepiej chronione przed poważnym przebiegiem COVID-19. Nasz zespół badawczy odkrył wiele istotnych zmian komórkowych, w szczególności związanych z IL-13, które sugerują, że to właśnie ta cytokina odgrywa wyjątkowo ważną rolę w obronie przed zakażeniem SARS-CoV-2 w niektórych populacjach pacjentów – mówi główna autorka publikacji dr Camille Ehre.
Naukowcy wykazali m.in., że IL-13 obniża ekspresję receptora wirusowego ACE2, przyczynia się do zmniejszenia liczby cząsteczek wirusa wewnątrz komórek oraz przenoszenia wirusa z komórki na komórkę.
Odkrycia te wskazują, że IL-13 znacząco wpływa na umiejętność wnikania SARS-CoV-2 do komórek, jego replikację w ich wnętrzu oraz jego dalsze rozprzestrzenianie się, ograniczając w ten sposób zdolność wirusa do znajdowania drogi do głębszych dróg oddechowych.
– Zdecydowana większość osób zarażonych omikronową odmianą SARS-CoV-2 doświadcza łagodnych objawów podobnych do przeziębienia, umiarkowanych objawów grypopodobnych lub w ogóle nie ma objawów infekcji, jednak ponieważ wirus jest wysoce zakaźny, to i tak może spowodować poważne stany i śmierć tysięcy ludzi – podkreślają autorzy badania.
Jak dodają, standardowy schemat zakażenia u pacjentów z ciężkim COVID-19 wygląda tak, że komórki wypełnione SARS-CoV-2 odrywają się od górnych dróg oddechowych i rozprzestrzeniają głęboko w płucach, powodując groźne zaburzenia ich funkcji. Istnieje wiele czynników zdrowotnych, które zwiększają ryzyko ciężkiego covidu, m.in. poważne choroby płuc, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, ale w miarę postępu pandemii epidemiolodzy odkryli, że osoby z astmą alergiczną są – wbrew temu, co by się mogło wydawać – mniej podatne na zagrażający życiu COVID-19.
– Wyjaśniliśmy tajemnicę, dlaczego ludzie z astmą alergiczną znacznie lepiej niż populacja ogólna – i to przecież pomimo przewlekłej choroby płuc – radzą sobie z infekcją koronawirusem. Niestety, u ludzi z innymi chorobami układu oddechowego, takimi jak POChP czy rozedma płuc, u których występuje bardzo wysokie ryzyko ciężkiego covidu, nie obserwujemy podobnego mechanizmu – mówi dr Ehre.
Chociaż cytokiny, takie jak IL-13, nie mogą być stosowane jako terapie, ponieważ wywołują stan zapalny w organizmie, to jednak zrozumienie, na jakiej zasadzie działają, jak wygląda naturalny szlak molekularny i które komórki wykorzystują do ochrony przed inwazją patogenów, jest ogromnie ważne, bo potencjalnie może ujawnić nowe cele terapeutyczne.
Naukowcy przeprowadzili więc analizę genetyczną hodowli ludzkich komórek dróg oddechowych zakażonych SARS-CoV-2. Odkryli, że ekspresja ludzkiego białka ACE2 reguluje, które typy komórek mogą zostać zakażone, a także, ile cząstek wirusa znajduje się w tej populacji komórek.
Następnie wykorzystali mikroskopię elektronową do zidentyfikowania intensywnej migracji cząstek wirusa z zakażonych komórek rzęskowych, którymi pokryte są drogi oddechowe, a których zadaniem jest przesuwanie i odprowadzanie zbierającego się tu śluzu.
Otrzymane obrazy ujawniły ciężką cytopatogenezę w obserwowanych komórkach. Oznacza to, że w ich wnętrzu dochodzi do poważnych zmian, przy czym zmiany te kumulują się w komórkach rzęskowych, których normalną funkcją jest transport śluzu po powierzchni dróg oddechowych.
– I to właśnie ten transport, to wydalanie śluzu, jest czynnikiem zapewniającym wirusowi świetne warunki do rozprzestrzeniania – wyjaśnia dr Ehre.
Dalsze eksperymenty ujawniły, że głównego białka śluzowego, czyli MUC5AC, w zakażonych komórkach oddechowych jest wyraźnie mniej niż w zdrowych. Prawdopodobnie dzieje się tak, ponieważ gdy ładunek wirusa rośnie ponad miarę, komórki, których zadaniem jest wytwarzanie MUC5AC, zostają przeciążone w obliczu szalejącej infekcji wirusowej i nie są w stanie pełnić swojej roli.
Tymczasem już wcześniejsze badania ujawniły, że IL-13 pobudza wydzielanie MUC5AC w płucach w momencie, gdy pacjenci z astmą stykają się z alergenem. Ponieważ istnieje wiele doniesień o tym, że chorzy na astmę alergiczną (a więc osoby znane z nadprodukcji MUC5AC) są mniej podatni na ciężki covid, Ehre i współpracownicy połączyli te fakty.
Zaczęli w swoich hodowlach imitować warunki astmy. W tym celu wykorzystali ludzkie komórki dróg oddechowych IL-13. Następnie zmierzyli miano wirusa, mRNA wirusowe, tempo wydalania zakażonych komórek oraz całkowitą liczbę zakażonych komórek. Okazało się, że każdy z badanych parametrów uległ znacznemu zmniejszeniu. Było tak nawet po usunięciu śluzu z hodowli, co sugeruje, że inne (nie sam śluz) czynniki były zaangażowane w ochronne działanie IL-13 przeciwko SARS-CoV-2.
Analiza sekwencji RNA ujawniła, że IL-13 podwyższa poziom genów kontrolujących syntezę glikoprotein, wzmaga transport jonów i nasila procesy przeciwwirusowe, a wszystkie one są kluczowe w obronie immunologicznej dróg oddechowych. Naukowcy wykazali również, że IL-13 zmniejsza ekspresję receptora wirusowego ACE2, przez co obniża liczbę cząstek wirusa wewnątrz komórek oraz ogranicza przenoszenie wirusa z jednej komórki na drugą.
