Archiwum prywatne
Flozyny – największy postęp farmakoterapii początku XXI w. w internie
Data: 20.04.2022
Źródło: Marta Sułkowska
| Tagi: | flozyny, Krzysztof Filipiak |
Rozmowa z prof. dr. hab. Krzysztofem J. Filipiakiem, kardiologiem, internistą, hipertensjologiem, farmakologiem klinicznym, prezesem Polskiego Towarzystwa Postępów Medycyny – Medycyna XXI, rektorem Uczelni Medycznej im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.
Tegoroczne zapowiedzi wiceministra Macieja Miłkowskiego dotyczące projektu majowej listy refundacyjnej przewidują długo wyczekiwaną przez lekarzy i środowiska pacjentów refundację flozyn w niewydolności serca, w tym wymienianej przez wiceministra dapagliflozyny. Jak pan ocenia ten zamysł Ministerstwa Zdrowia?
– Ostatnia istotna decyzja refundacyjna – poza programami terapeutycznymi – w kardiologii to refundacja iwabradyny w niewydolności serca w 2014 roku, jak dobrze pamiętam. Oznacza to, że od dekady kardiologia była szczególnie poszkodowana i żadne nowe leki nie stawały się powszechnie dostępne dla chorych. Decyzja o refundacji flozyn w niewydolności serca będzie więc przełomowa, ale nie może być inna – od września 2021 roku flozyny to podstawowe leki do stosowania w leczeniu objawowej niewydolności serca według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Umieszczono je w klasie zaleceń I, co oznacza dla każdego kardiologa w Europie, że nieprzepisanie pacjentowi flozyny jest błędem w sztuce lekarskiej. Wytyczne wymieniają przy tym dwie flozyny: dapagliflozynę i empagloflozynę, a dapagliflozyna, o którą pani dopytuje, ma rzeczywiście dowody na przedłużanie życia – zmniejszenie śmiertelności całkowitej – w tej grupie pacjentów.
Jaki jest mechanizm działania flozyn?
– O mechanizmach działania flozyn można by napisać osobny podręcznik, a my, farmakolodzy, określamy te działania mianem „pleiotropowych”, a więc wielokierunkowych, wynikających nie tylko z jednego mechanizmu podstawowego. Moi koledzy diabetolodzy rozpoczęli nasze kliniczne przygody z flozynami jako lekami podawanymi w cukrzycy, zwiększającymi wydalanie cukru z moczem, obniżającymi glikemię, ale i masę ciała naszych chorych. I to właśnie wtedy okazało się, że lek poprawia rokowanie sercowo-naczyniowe w cukrzycy, zapobiega niewydolności serca. Na arenę badań wkroczyliśmy wtedy my – kardiolodzy – udowadniając, że lek przedłuża życie w niewydolności serca – jak dapagliflozyna w badaniu DAPA-HF, że efekt ten widzimy niezależnie od tego, czy ktoś ma cukrzycę, czy nie ma jej. W badaniu DAPA-HF dapagliflozyna zmniejszała ryzyko: zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu niewydolności serca czy w ogóle przypadków zaostrzenia niewydolności serca o jedną czwartą, niezależnie od tego, czy podano ją pacjentowi z cukrzycą, czy bez cukrzycy. Uwolniliśmy nijako te leki spod jurysdykcji diabetologów, którzy dość wolno rozpoczęli zmiany swoich wytycznych leczenia, nadal stosują w Polsce na szeroką skalę leki tak stare, jak pochodne sulfonylomocznika, a co dla mnie najdziwniejsze – akceptują kuriozalne zasady refundacji flozyn dla pacjentów z cukrzycą. Kolejną niespodziankę sprawiły flozyny na niwie nefrologicznej – okazało się, że zapewniają nefroprotekcję podobną do klasycznych leków hamujących układ renina-angiotensyna. W badaniu DAPA-CKD podawanie dapagliflozyny zmniejszało pierwszorzędowy punkt końcowy aż o 39%, a był to punkt zdefiniowany jako: istotny spadek przesączania kłębuszkowego (ang. GFR, glomerular filtration rate), przewlekła niewydolność nerek wymagająca dializoterapii lub zgon o etiologii nerkowej lub sercowo-naczyniowej. Przypomnijmy, że do badania włączano chorych z GFR pomiędzy 25-75 ml/min, z albuminurią, już leczonych klasycznymi lekami hamującymi układ renina-angiotensyna. Tak więc flozyny to dzisiaj „skarby” kardiologów, diabetologów i nefrologów, a jestem przekonany, że nie powiedziały jeszcze ostatniego słowa. W XX wieku „papież kardiologii”, prof. Brauwald, mawiał, że statyny to największy przewrót w farmakoterapii od czasu wprowadzenia antybiotyków. Niedawno ten sam 93-letni Braunwald napisał, że „flozyny to statyny XXI wieku”. To pewnie dobra puenta odpowiedzi na pani pytanie.
Jak w praktyce większa dostępność terapii flozynami może wpłynąć na stan i rokowania pacjentów z niewydolnością serca?
– Każdy pacjent z niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzucania lewej komory – a pacjentów takich jest w Polsce ponad milion – musi być leczony co najmniej czterema grupami leków: lekiem hamującym układ renina-angiotensyna, beta-adrenolitykiem, antagonistą aldosteronu oraz flozyną. O ile trzy pierwsze grupy leków podawane są chorym, brak refundacji flozyn oznaczałby niemożność realizowania zaleceń Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Czyli: dodatkowe zgony, gorszą jakość życia i większy odsetek hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Miarą tego, jak nowocześnie leczymy niewydolność serca, jest właśnie częstość hospitalizacji zaostrzeń niewydolności serca w stosunku do liczby chorych. Jesteśmy tutaj liderami w Europie. Wprowadzenie powszechnej refundacji flozyn w terapii niewydolności serca powinno zatem przełożyć się na oszczędności dla systemu ochrony zdrowia, bo koszty hospitalizacji to największa pozycja w rachunku ekonomicznym opieki nad pacjentem z niewydolnością serca. Stąd tak ważna jest refundacja flozyn w niewydolności serca. Jako kardiolog mam jednak, nota bene, większe apetyty na przyszłość. Poza flozynami wciąż czekamy na refundację leków hamujących układ renina-angiotensyna (walsartan/sakubitrilu), a pewnie już niedługo upominać się będziemy o lepszych antagonistów aldosteronu (zamiast starych – spironolaktonu i eplerenonu – nowszy finerenon). Ale to pieśń przyszłości. Na razie cieszymy się niezmiernie z wizji nowoczesnego leczenia flozynami. Decyzja Ministerstwa Zdrowia pozwoli nam leczyć zgodnie z wytycznymi europejskimi, da wymierne oszczędności i przedłuży życie wielu osobom.
Czy zdaniem pana profesora refundacja flozyn w niewydolności serca w Polsce to ważne rozwiązanie na skalę populacyjną?
– Nie ukrywam, jako internista, że taka rozszerzona refundacja dla flozyn w niewydolności serca spowoduje, że więcej pacjentów z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek – mających współistniejącą niewydolność serca – skorzysta z takiej terapii. Nie trzeba będzie myśleć „którego rzutu” to leczenie w cukrzycy i bać się kontroli refundacji, nie trzeba będzie opowiadać pacjentom z przewlekłą chorobą nerek, że jest już lek wydłużający czas do dializoterapii, ale niestety kosztowny. Jeszcze raz podkreślmy – to bardzo ważna decyzja, a mam nadzieję, że już niedługo poszerzy się dostęp do refundowanych flozyn dla pacjentów z cukrzycą i wszystkich z cechami przewlekłej niewydolność nerek. W końcu pacjentów z niewydolnością serca jest 1,2 miliona, tych z cukrzycą w Polsce może nawet 3 miliony, ale tych z przewlekłą niewydolnością nerek 4,5 miliona. Oczywiście te populacje częściowo się pokrywają, a nie sumują, ale i tak osobiście uważam, że aktualnie wskazanie do przyjmowania flozyn może mieć w Polsce około 3 milionów osób. To moje szacunki. A muszę jeszcze dodać jako hipertensjolog, że trwają intensywne badania nad rolą flozyn w obniżaniu ciśnienia tętniczego, bo taki dodatkowy efekt również wykazują te leki. Nawet, gdyby część pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, np. z nadwagą, otyłością, zaburzoną gospodarką węglowodanową, cechami niewydolności serca rozkurczowej, miała mieć w przyszłości wskazania do stosowania flozyn, będziemy ten procent liczyć od 11 milionów osób, które mają nadciśnienie tętnicze w Polsce. Proszę samej odpowiedzieć sobie na pytanie, o jakiej skali zjawisk zdrowotnych mówimy w kontekście populacyjnym.
Co zapowiadana refundacja tej terapii zmieni w praktyce podstawowej opieki zdrowotnej? Co o stosowaniu flozyn lekarz rodzinny wiedzieć powinien?
– Powszechna refundacja zmieni wszystko, bo skala populacji, o której mówimy, wskazuje, że tych pacjentów leczą przede wszystkim lekarze rodzinni, interniści, lekarze podstawowej opieki zdrowotnej. To oni zaczną chętnie stosować flozyny. To do nich kierujemy od ubiegłego roku szkolenia dotyczące zmiany europejskich wytycznych leczenia niewydolności serca. Wspomniałem o czterech grupach leków, które przyjmować musi większość z 1,2 miliona pacjentów z niewydolnością serca. O ile lekarz, włączając te leki, zaczyna od dawek najmniejszych, boi się działań niepożądanych takich jak: hipotonia (leki hamujące układ renina-angiotensyna, beta-adrenolityki, antagoniści aldosteronu), bradykardia, skurcz oskrzeli (beta-adrenolityki) czy hiperkalemia (leki hamujące układ renina-angiotensyna, antagoniści aldosteronu), o tyle flozynę, np. dapagliflozynę włączą od razu w pełnej, rekomendowanej dawce 10 mg/24 h i jest ona świetnie tolerowana. Czyli lek najmłodszy z tej czwórki, jest najprostszy w codziennym stosowaniu. Zwiększona diureza u niektórych pacjentów powinna oczywiście przypomnieć o konieczności bilansowania płynów, a wydalanie cukru z moczem jest przyczynkiem do zwiększonej potrzeby higieny dnia codziennego. I na tym właściwe zamykają się rozmowy z pacjentami przy okazji włączenia leku.
Dziękuję, panie profesorze.
– Ostatnia istotna decyzja refundacyjna – poza programami terapeutycznymi – w kardiologii to refundacja iwabradyny w niewydolności serca w 2014 roku, jak dobrze pamiętam. Oznacza to, że od dekady kardiologia była szczególnie poszkodowana i żadne nowe leki nie stawały się powszechnie dostępne dla chorych. Decyzja o refundacji flozyn w niewydolności serca będzie więc przełomowa, ale nie może być inna – od września 2021 roku flozyny to podstawowe leki do stosowania w leczeniu objawowej niewydolności serca według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Umieszczono je w klasie zaleceń I, co oznacza dla każdego kardiologa w Europie, że nieprzepisanie pacjentowi flozyny jest błędem w sztuce lekarskiej. Wytyczne wymieniają przy tym dwie flozyny: dapagliflozynę i empagloflozynę, a dapagliflozyna, o którą pani dopytuje, ma rzeczywiście dowody na przedłużanie życia – zmniejszenie śmiertelności całkowitej – w tej grupie pacjentów.
Jaki jest mechanizm działania flozyn?
– O mechanizmach działania flozyn można by napisać osobny podręcznik, a my, farmakolodzy, określamy te działania mianem „pleiotropowych”, a więc wielokierunkowych, wynikających nie tylko z jednego mechanizmu podstawowego. Moi koledzy diabetolodzy rozpoczęli nasze kliniczne przygody z flozynami jako lekami podawanymi w cukrzycy, zwiększającymi wydalanie cukru z moczem, obniżającymi glikemię, ale i masę ciała naszych chorych. I to właśnie wtedy okazało się, że lek poprawia rokowanie sercowo-naczyniowe w cukrzycy, zapobiega niewydolności serca. Na arenę badań wkroczyliśmy wtedy my – kardiolodzy – udowadniając, że lek przedłuża życie w niewydolności serca – jak dapagliflozyna w badaniu DAPA-HF, że efekt ten widzimy niezależnie od tego, czy ktoś ma cukrzycę, czy nie ma jej. W badaniu DAPA-HF dapagliflozyna zmniejszała ryzyko: zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu niewydolności serca czy w ogóle przypadków zaostrzenia niewydolności serca o jedną czwartą, niezależnie od tego, czy podano ją pacjentowi z cukrzycą, czy bez cukrzycy. Uwolniliśmy nijako te leki spod jurysdykcji diabetologów, którzy dość wolno rozpoczęli zmiany swoich wytycznych leczenia, nadal stosują w Polsce na szeroką skalę leki tak stare, jak pochodne sulfonylomocznika, a co dla mnie najdziwniejsze – akceptują kuriozalne zasady refundacji flozyn dla pacjentów z cukrzycą. Kolejną niespodziankę sprawiły flozyny na niwie nefrologicznej – okazało się, że zapewniają nefroprotekcję podobną do klasycznych leków hamujących układ renina-angiotensyna. W badaniu DAPA-CKD podawanie dapagliflozyny zmniejszało pierwszorzędowy punkt końcowy aż o 39%, a był to punkt zdefiniowany jako: istotny spadek przesączania kłębuszkowego (ang. GFR, glomerular filtration rate), przewlekła niewydolność nerek wymagająca dializoterapii lub zgon o etiologii nerkowej lub sercowo-naczyniowej. Przypomnijmy, że do badania włączano chorych z GFR pomiędzy 25-75 ml/min, z albuminurią, już leczonych klasycznymi lekami hamującymi układ renina-angiotensyna. Tak więc flozyny to dzisiaj „skarby” kardiologów, diabetologów i nefrologów, a jestem przekonany, że nie powiedziały jeszcze ostatniego słowa. W XX wieku „papież kardiologii”, prof. Brauwald, mawiał, że statyny to największy przewrót w farmakoterapii od czasu wprowadzenia antybiotyków. Niedawno ten sam 93-letni Braunwald napisał, że „flozyny to statyny XXI wieku”. To pewnie dobra puenta odpowiedzi na pani pytanie.
Jak w praktyce większa dostępność terapii flozynami może wpłynąć na stan i rokowania pacjentów z niewydolnością serca?
– Każdy pacjent z niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzucania lewej komory – a pacjentów takich jest w Polsce ponad milion – musi być leczony co najmniej czterema grupami leków: lekiem hamującym układ renina-angiotensyna, beta-adrenolitykiem, antagonistą aldosteronu oraz flozyną. O ile trzy pierwsze grupy leków podawane są chorym, brak refundacji flozyn oznaczałby niemożność realizowania zaleceń Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Czyli: dodatkowe zgony, gorszą jakość życia i większy odsetek hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Miarą tego, jak nowocześnie leczymy niewydolność serca, jest właśnie częstość hospitalizacji zaostrzeń niewydolności serca w stosunku do liczby chorych. Jesteśmy tutaj liderami w Europie. Wprowadzenie powszechnej refundacji flozyn w terapii niewydolności serca powinno zatem przełożyć się na oszczędności dla systemu ochrony zdrowia, bo koszty hospitalizacji to największa pozycja w rachunku ekonomicznym opieki nad pacjentem z niewydolnością serca. Stąd tak ważna jest refundacja flozyn w niewydolności serca. Jako kardiolog mam jednak, nota bene, większe apetyty na przyszłość. Poza flozynami wciąż czekamy na refundację leków hamujących układ renina-angiotensyna (walsartan/sakubitrilu), a pewnie już niedługo upominać się będziemy o lepszych antagonistów aldosteronu (zamiast starych – spironolaktonu i eplerenonu – nowszy finerenon). Ale to pieśń przyszłości. Na razie cieszymy się niezmiernie z wizji nowoczesnego leczenia flozynami. Decyzja Ministerstwa Zdrowia pozwoli nam leczyć zgodnie z wytycznymi europejskimi, da wymierne oszczędności i przedłuży życie wielu osobom.
Czy zdaniem pana profesora refundacja flozyn w niewydolności serca w Polsce to ważne rozwiązanie na skalę populacyjną?
– Nie ukrywam, jako internista, że taka rozszerzona refundacja dla flozyn w niewydolności serca spowoduje, że więcej pacjentów z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek – mających współistniejącą niewydolność serca – skorzysta z takiej terapii. Nie trzeba będzie myśleć „którego rzutu” to leczenie w cukrzycy i bać się kontroli refundacji, nie trzeba będzie opowiadać pacjentom z przewlekłą chorobą nerek, że jest już lek wydłużający czas do dializoterapii, ale niestety kosztowny. Jeszcze raz podkreślmy – to bardzo ważna decyzja, a mam nadzieję, że już niedługo poszerzy się dostęp do refundowanych flozyn dla pacjentów z cukrzycą i wszystkich z cechami przewlekłej niewydolność nerek. W końcu pacjentów z niewydolnością serca jest 1,2 miliona, tych z cukrzycą w Polsce może nawet 3 miliony, ale tych z przewlekłą niewydolnością nerek 4,5 miliona. Oczywiście te populacje częściowo się pokrywają, a nie sumują, ale i tak osobiście uważam, że aktualnie wskazanie do przyjmowania flozyn może mieć w Polsce około 3 milionów osób. To moje szacunki. A muszę jeszcze dodać jako hipertensjolog, że trwają intensywne badania nad rolą flozyn w obniżaniu ciśnienia tętniczego, bo taki dodatkowy efekt również wykazują te leki. Nawet, gdyby część pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, np. z nadwagą, otyłością, zaburzoną gospodarką węglowodanową, cechami niewydolności serca rozkurczowej, miała mieć w przyszłości wskazania do stosowania flozyn, będziemy ten procent liczyć od 11 milionów osób, które mają nadciśnienie tętnicze w Polsce. Proszę samej odpowiedzieć sobie na pytanie, o jakiej skali zjawisk zdrowotnych mówimy w kontekście populacyjnym.
Co zapowiadana refundacja tej terapii zmieni w praktyce podstawowej opieki zdrowotnej? Co o stosowaniu flozyn lekarz rodzinny wiedzieć powinien?
– Powszechna refundacja zmieni wszystko, bo skala populacji, o której mówimy, wskazuje, że tych pacjentów leczą przede wszystkim lekarze rodzinni, interniści, lekarze podstawowej opieki zdrowotnej. To oni zaczną chętnie stosować flozyny. To do nich kierujemy od ubiegłego roku szkolenia dotyczące zmiany europejskich wytycznych leczenia niewydolności serca. Wspomniałem o czterech grupach leków, które przyjmować musi większość z 1,2 miliona pacjentów z niewydolnością serca. O ile lekarz, włączając te leki, zaczyna od dawek najmniejszych, boi się działań niepożądanych takich jak: hipotonia (leki hamujące układ renina-angiotensyna, beta-adrenolityki, antagoniści aldosteronu), bradykardia, skurcz oskrzeli (beta-adrenolityki) czy hiperkalemia (leki hamujące układ renina-angiotensyna, antagoniści aldosteronu), o tyle flozynę, np. dapagliflozynę włączą od razu w pełnej, rekomendowanej dawce 10 mg/24 h i jest ona świetnie tolerowana. Czyli lek najmłodszy z tej czwórki, jest najprostszy w codziennym stosowaniu. Zwiększona diureza u niektórych pacjentów powinna oczywiście przypomnieć o konieczności bilansowania płynów, a wydalanie cukru z moczem jest przyczynkiem do zwiększonej potrzeby higieny dnia codziennego. I na tym właściwe zamykają się rozmowy z pacjentami przy okazji włączenia leku.
Dziękuję, panie profesorze.
