ESMO 2016: Aktywność lurbinektedyny u chorych na raka piersi z przerzutami i obecnością mutacji BRCA
Autor: Marta Koblańska
Data: 16.11.2016
Źródło: J. Balmaña, C. Cruz, B.K. Arun i wsp.
Lurbinektedyna wykazuje obiecującą aktywność kliniczną u wcześniej leczonych (m.in. pochodnymi platyny) chorych na raka piersi z przerzutami i z obecnością mutacji BRCA1 lub BRCA2.
Lurbinektedyna (PM01183) hamuje trans-aktywowaną transkrypcję przez połączenie z mniejszą bruzdą DNA. Wykazano już aktywność leku u chorych na różne rodzaje nowotworów, w tym wykazujących oporność na chemioterapię opartą na pochodnych platyny. Aktywność lurbinektedyny wobec linii komórkowych z homologicznymi zaburzeniami genetycznymi (tzw. homologous-recombination-deficient) skłoniły badaczy do podjęcia badań u chorych na raka piersi z obecnością niekorzystnych mutacji komórek germinalnych BRCA.
Do badania klinicznego 2. fazy włączono chorych na raka piersi (guz mierzalny wg kryteriów RECIST v1.1) z obecnością mutacji BRCA, w stanie sprawności ≤1 i z prawidłową czynnością narządów wewnętrznych. Lurbinektedynę podawano początkowo wszystkim chorym w ustalonej dawce dobowej 7 mg dożylnie co 3 tygodnie (łącznie 35 chorych), jednak zgodnie z poprawką do protokołu w celu poprawy bezpieczeństwa dawkę zmieniono na 3,5 mg/m2 (19 chorych). Do maja 2016 roku lek podano 54 chorym, a mediana liczby cykli wyniosła 6 (zakres od 1 do 24). Pierwszorzędowym punktem końcowym był potwierdzony odsetek przeżycia całkowitego (overall response rate, ORR) według kryteriów RECIST v1.1.
Mediana wieku wyniosła 43 lata, stan sprawności wynosił 0 u 30 chorych, a u 33 chorych wykazano więcej niż 2 lokalizacje przerzutów. Mediana liczby wcześniejszych linii leczenia wyniosła 1, łącznie 45 chorych otrzymywało wcześniej antracykliny, 47 taksany, 27 pochodne platyny, a 9 inhibitory PARP. Mutacje BRCA1 wykazano u 30 chorych, a 31 chorych miało potrójnie ujemny nowotwór.
Wśród 54 chorych z dostępnymi do analizy danymi ORR wyniósł 39% (95% CI 26, 54) u chorych otrzymujących ustaloną dawkę lurbinektedyny i 44% u chorych otrzymujących dawkę 3,5 mg/m2, przy czym całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 40,7% (95% CI 27, 55). Najlepsze całkowite odpowiedzi po leczeniu lurbinektedyną obejmowały całkowitą odpowiedź u 1 chorego (2%), częściowe odpowiedzi u 21 (39%) chorych i stabilizacje choroby u 23 (43%) chorych. U 9 (17%) chorych na zaawansowanego raka piersi wykazano progresję choroby. Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 6,7 miesiąca (95% CI 3,0, 11,3), a przeżycie wolne od progresji choroby 4,1 miesiąca (95% CI 2,8, 5,9). ORR u chorych leczonych wcześniej pochodnymi platyny wyniósł 26% (95% CI 11, 26).
Najczęstsze działania niepożądane 3/4 stopnia u chorych otrzymujących ustaloną dawkę lurbinektedyny obejmowały neutropenię (71% chorych) i neutropenię 4. stopnia (51%). Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 29% chorych, a małopłytkowość i zwiększona aktywność aminotransferaz u 26% chorych. Małopłytkowość i zwiększenie aktywności aminotransferaz 4. stopnia odnotowano odpowiednio u 20% i 3% chorych. Zmęczenie i nudności 3. stopnia odnotowano odpowiednio u 17% i 9% chorych.
Z kolei działania niepożądane odnotowane u chorych otrzymujących zmniejszoną dawkę lurbinektedyny obejmowały neutropenię u 50% chorych, gorączkę neutropeniczną i małopłytkowość u 6% chorych, zwiększenie aktywności aminotransferaz u 11% chorych oraz zmęczenie i nudności 3. stopnia odpowiednio u 17% i 6% chorych. Neutropenię 4 stopnia odnotowano u 5% chorych, jednak nie wystąpiły już w tej grupie inne działania niepożądane 4 stopnia.
Badacze podsumowali, że badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy, a lurbinektedyna wykazała aktywność u chorych na pierwotnego raka piersi z obecnością mutacji BRCA, w tym również u chorych leczonych wcześniej chemioterapią opartą na pochodnych platyny.
Do badania klinicznego 2. fazy włączono chorych na raka piersi (guz mierzalny wg kryteriów RECIST v1.1) z obecnością mutacji BRCA, w stanie sprawności ≤1 i z prawidłową czynnością narządów wewnętrznych. Lurbinektedynę podawano początkowo wszystkim chorym w ustalonej dawce dobowej 7 mg dożylnie co 3 tygodnie (łącznie 35 chorych), jednak zgodnie z poprawką do protokołu w celu poprawy bezpieczeństwa dawkę zmieniono na 3,5 mg/m2 (19 chorych). Do maja 2016 roku lek podano 54 chorym, a mediana liczby cykli wyniosła 6 (zakres od 1 do 24). Pierwszorzędowym punktem końcowym był potwierdzony odsetek przeżycia całkowitego (overall response rate, ORR) według kryteriów RECIST v1.1.
Mediana wieku wyniosła 43 lata, stan sprawności wynosił 0 u 30 chorych, a u 33 chorych wykazano więcej niż 2 lokalizacje przerzutów. Mediana liczby wcześniejszych linii leczenia wyniosła 1, łącznie 45 chorych otrzymywało wcześniej antracykliny, 47 taksany, 27 pochodne platyny, a 9 inhibitory PARP. Mutacje BRCA1 wykazano u 30 chorych, a 31 chorych miało potrójnie ujemny nowotwór.
Wśród 54 chorych z dostępnymi do analizy danymi ORR wyniósł 39% (95% CI 26, 54) u chorych otrzymujących ustaloną dawkę lurbinektedyny i 44% u chorych otrzymujących dawkę 3,5 mg/m2, przy czym całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 40,7% (95% CI 27, 55). Najlepsze całkowite odpowiedzi po leczeniu lurbinektedyną obejmowały całkowitą odpowiedź u 1 chorego (2%), częściowe odpowiedzi u 21 (39%) chorych i stabilizacje choroby u 23 (43%) chorych. U 9 (17%) chorych na zaawansowanego raka piersi wykazano progresję choroby. Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 6,7 miesiąca (95% CI 3,0, 11,3), a przeżycie wolne od progresji choroby 4,1 miesiąca (95% CI 2,8, 5,9). ORR u chorych leczonych wcześniej pochodnymi platyny wyniósł 26% (95% CI 11, 26).
Najczęstsze działania niepożądane 3/4 stopnia u chorych otrzymujących ustaloną dawkę lurbinektedyny obejmowały neutropenię (71% chorych) i neutropenię 4. stopnia (51%). Gorączka neutropeniczna wystąpiła u 29% chorych, a małopłytkowość i zwiększona aktywność aminotransferaz u 26% chorych. Małopłytkowość i zwiększenie aktywności aminotransferaz 4. stopnia odnotowano odpowiednio u 20% i 3% chorych. Zmęczenie i nudności 3. stopnia odnotowano odpowiednio u 17% i 9% chorych.
Z kolei działania niepożądane odnotowane u chorych otrzymujących zmniejszoną dawkę lurbinektedyny obejmowały neutropenię u 50% chorych, gorączkę neutropeniczną i małopłytkowość u 6% chorych, zwiększenie aktywności aminotransferaz u 11% chorych oraz zmęczenie i nudności 3. stopnia odpowiednio u 17% i 6% chorych. Neutropenię 4 stopnia odnotowano u 5% chorych, jednak nie wystąpiły już w tej grupie inne działania niepożądane 4 stopnia.
Badacze podsumowali, że badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy, a lurbinektedyna wykazała aktywność u chorych na pierwotnego raka piersi z obecnością mutacji BRCA, w tym również u chorych leczonych wcześniej chemioterapią opartą na pochodnych platyny.
