FDA i prof. Krzysztof Giannopoulos o nowej terapii białaczki limfocytowej
Autor: Marta Koblańska
Data: 03.12.2019
Źródło: MK/KG
FDA udzieliła zgody na stosowanie acalabrutynibu w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową lub małym chłoniakiem limfocytowym. Aprobata FDA bazuje na wynikach randomizowanych badaniach 3 fazy ELEVATE-TN i ASCEND.
- Dziś, jako część współpracy amerykańsko-amerykańsko-kanadyjskiej znanej jako projekt Orbis, Stany Zjednoczone udzieliły zgody na dopuszczenie do obrotu nowej opcji terapeutycznej dla żyjących z przewlekłą białaczką limfocytową (PBL) lub małym chłoniakiem limfocytowym. Projekt dostarcza wytycznych na temat sposobu podawania leku również dla międzynarodowych partnerów FDA – stwierdza Richard Pazdur, dyrektor FDA ds. onkologii.
W omawianym wieloośrodkowym badaniu ELEVATE oceniono bezpieczeństwo i efektywność acalabrutynibu podawanego samodzielnie lub w skojarzeniu z obinutuzumabem wobec chlorambucilu z obituzumabem u 535 chorych wcześniej nieleczonych z przewlekłą białaczką limfocytową. Pacjenci zostali podzieleni na trzy grupy, w których podawano chlorambucil wraz z obinutuzumabem, 100 mg acalabrutynibu dwa razy dziennie wraz z obinutuzumabem aż do postępu choroby lub nieakceptowalnych działań niepożądanych lub samodzielnie 100 mg acalabrutynibu dwa razy dziennie aż do progresji lub niemożliwej do przełamania toksyczności. Co się okazało?
Podstawowa charakterystyka rezultatów była podobna dla wszystkich trzech grup chorych. Średni wiek pacjenta w badaniu wynosił 70 lat (od 41 do 91 lat), w tym u 63 procent chorych nie występowały mutacje, u 47 procent choroba była w stadium zaawansowania III lub IV, u 18 procent występowała delecja 11p, u 14 procent – delecja 17p lub mutacja TP53.
Pierwszym punktem końcowym był czas do progresji choroby dla grupy leczonej acalabrutynibem i obinutuzumabem w porównaniu do chlorambucilu i obinutuzumabu, co oceniał niezależny zespół ekspertów. Kolejny punkt końcowy obejmował ocenę czasu wolnego do progresji choroby samodzielnie dla acalabrutynibu wobec chlorambucilu i obinutuzumabu jak również obiektywny odsetek odpowiedzi, czas do rozpoczęcia kolejnej linii terapeutycznej oraz przeżycie całkowite.
Mediana czasu wolnego od progresji choroby wyniosła 22,6 miesiąca w ramieniu kontrolnym, ale nie została osiągnięta dla acalabrutynibu i obinutuzumabu oraz monoterapii acalabrutynibem. Odsetek odpowiedzi wyniósł 79 procent dla obinutuzumabu i chlorambucilu w porównaniu z 94 procent dla skojarzenia acalabrutynibu i 86 procent dla monoterapii. Odpowiedź całkowita bez zupełnej odbudowy krwi wynosiła odpowiednio 5,14 i 1 procent a częściowa 74,80 i 85 procent. Mediana przeżycia całkowitego nie została uzyskana w żadnej z grup, a mediana kontynuacji wyniosła 28,3 miesiąca.
Działania niepożądane wystąpiły u 11 procent chorych i 10 procent leczonych skojarzeniem acalabrutynibu i monoterapii. Jakie miały miejsce? Neutropenia, anemia, trombocytopenia, wzrost kwasu moczowego oraz próby ALT.
W międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu ASCEND, 310 wcześniej leczonych chorych z białaczką otrzymywało albo 100 mlg acalabrutynibu dwa razy dziennie do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności albo dożylnie rituximab w dawce 375 mg/ m.kw. lub 500 mg/m. kw. do 8 cykli w skojarzeniu z idelalisibem w dawce 150 mg dwa razy dziennie lub bendamustinnem w dawce 70 mg/ m.kw w 6 cyklach.
Średnia wieku w badaniu wynosiła 67 lat ( od 32 do 90 lat), u 16 procent chorych występowała delecja 17p, u 27 procent – delecja 11q, u 42 procent pacjentów choroba była zaawansowana w stopniu III lub IV.
Wyniki wykazały, że mediana kontynuacji wynosiła 16,1 miesiąca, mediana czasu wolnego od progresji z acalabrutynibem nie została osiągnięta w porównaniu z 16,5 miesiącami w ramieniu kontrolnym, co oznacza 69 procentową redukcję ryzyka postępu choroby lub zgonu. W ciągu 12 miesięcy 88 procent chorych, którym podawano acalabrutynib nie doświadczyło progresji w porównaniu z 68 procentami w ramieniu kontrolnym. Dane wskazują również na poprawę czasu wolnego od progresji wskutek stosowania acalabrutinibu w porównaniu z wszystkimi grupami kontrolnymi.
Komentując dopuszczenie leku do obrotu, Jeff Sharman, lider badania ELEVATE podkreślił, że tolerancja leczenia pozostaje ważna w terapii przewlekłej białaczki limfocytwej, co może oznaczać nieprzerwane przez wiele lat leczenie.
Jak wyniki komentuje prof. Krzysztof Giannopoulos? - Jest to kolejna dobra informacja dla chorych na PBL oraz lekarzy zajmujących się nimi. Po rejestracji zanubrutinibu w połowie listopada rejestracja akalabrutynibu niewątpliwie poszerzy dostęp do inhibitorów BTK w leczeniu PBL. Patrząc na trwające badania kliniczne można liczyć na kolejne rejestracje w przyszłym roku, choć pewnie będą one dotyczyły głównie nowych inhibitorów PI3K oraz nowych przeciwciał anty-CD20. Niezwykle interesujące będą dłuższe obserwacje wyników leczenia skojarzonego akalaburtynibem z obinutuzumabem. Dotychczasowe wyniki leczenia skojarzonego nowych drobnocząsteczkowych inhibitorów przekaźnictwa sygnałów z przeciwciałami monoklonalnymi są niejednoznaczne. Leczenie skojarzone rytuksymabem z wenetoklaksem jest skuteczną opcją terapeutyczną, ale w przypadku łącznego stosowania ibrutynibu z rytuksymabem nie obserwuje się większej skuteczności, choć uzyskiwane odpowiedzi były szybsze, a dodanie rytuksymabu do inhibitora BTK nie nasilało toksyczności terapii. W tym przypadku wydaje się, że jest korzyść ze stosowania łącznego akalabrutynibu z obinutuzumabem. Podsumowując obie opcje, tj.: zarówno akalabrutynib w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym stanowią doskonałe uzupełnienie możliwości terapeutycznych w PBL - wskazuje profesor.
W omawianym wieloośrodkowym badaniu ELEVATE oceniono bezpieczeństwo i efektywność acalabrutynibu podawanego samodzielnie lub w skojarzeniu z obinutuzumabem wobec chlorambucilu z obituzumabem u 535 chorych wcześniej nieleczonych z przewlekłą białaczką limfocytową. Pacjenci zostali podzieleni na trzy grupy, w których podawano chlorambucil wraz z obinutuzumabem, 100 mg acalabrutynibu dwa razy dziennie wraz z obinutuzumabem aż do postępu choroby lub nieakceptowalnych działań niepożądanych lub samodzielnie 100 mg acalabrutynibu dwa razy dziennie aż do progresji lub niemożliwej do przełamania toksyczności. Co się okazało?
Podstawowa charakterystyka rezultatów była podobna dla wszystkich trzech grup chorych. Średni wiek pacjenta w badaniu wynosił 70 lat (od 41 do 91 lat), w tym u 63 procent chorych nie występowały mutacje, u 47 procent choroba była w stadium zaawansowania III lub IV, u 18 procent występowała delecja 11p, u 14 procent – delecja 17p lub mutacja TP53.
Pierwszym punktem końcowym był czas do progresji choroby dla grupy leczonej acalabrutynibem i obinutuzumabem w porównaniu do chlorambucilu i obinutuzumabu, co oceniał niezależny zespół ekspertów. Kolejny punkt końcowy obejmował ocenę czasu wolnego do progresji choroby samodzielnie dla acalabrutynibu wobec chlorambucilu i obinutuzumabu jak również obiektywny odsetek odpowiedzi, czas do rozpoczęcia kolejnej linii terapeutycznej oraz przeżycie całkowite.
Mediana czasu wolnego od progresji choroby wyniosła 22,6 miesiąca w ramieniu kontrolnym, ale nie została osiągnięta dla acalabrutynibu i obinutuzumabu oraz monoterapii acalabrutynibem. Odsetek odpowiedzi wyniósł 79 procent dla obinutuzumabu i chlorambucilu w porównaniu z 94 procent dla skojarzenia acalabrutynibu i 86 procent dla monoterapii. Odpowiedź całkowita bez zupełnej odbudowy krwi wynosiła odpowiednio 5,14 i 1 procent a częściowa 74,80 i 85 procent. Mediana przeżycia całkowitego nie została uzyskana w żadnej z grup, a mediana kontynuacji wyniosła 28,3 miesiąca.
Działania niepożądane wystąpiły u 11 procent chorych i 10 procent leczonych skojarzeniem acalabrutynibu i monoterapii. Jakie miały miejsce? Neutropenia, anemia, trombocytopenia, wzrost kwasu moczowego oraz próby ALT.
W międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu ASCEND, 310 wcześniej leczonych chorych z białaczką otrzymywało albo 100 mlg acalabrutynibu dwa razy dziennie do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności albo dożylnie rituximab w dawce 375 mg/ m.kw. lub 500 mg/m. kw. do 8 cykli w skojarzeniu z idelalisibem w dawce 150 mg dwa razy dziennie lub bendamustinnem w dawce 70 mg/ m.kw w 6 cyklach.
Średnia wieku w badaniu wynosiła 67 lat ( od 32 do 90 lat), u 16 procent chorych występowała delecja 17p, u 27 procent – delecja 11q, u 42 procent pacjentów choroba była zaawansowana w stopniu III lub IV.
Wyniki wykazały, że mediana kontynuacji wynosiła 16,1 miesiąca, mediana czasu wolnego od progresji z acalabrutynibem nie została osiągnięta w porównaniu z 16,5 miesiącami w ramieniu kontrolnym, co oznacza 69 procentową redukcję ryzyka postępu choroby lub zgonu. W ciągu 12 miesięcy 88 procent chorych, którym podawano acalabrutynib nie doświadczyło progresji w porównaniu z 68 procentami w ramieniu kontrolnym. Dane wskazują również na poprawę czasu wolnego od progresji wskutek stosowania acalabrutinibu w porównaniu z wszystkimi grupami kontrolnymi.
Komentując dopuszczenie leku do obrotu, Jeff Sharman, lider badania ELEVATE podkreślił, że tolerancja leczenia pozostaje ważna w terapii przewlekłej białaczki limfocytwej, co może oznaczać nieprzerwane przez wiele lat leczenie.
Jak wyniki komentuje prof. Krzysztof Giannopoulos? - Jest to kolejna dobra informacja dla chorych na PBL oraz lekarzy zajmujących się nimi. Po rejestracji zanubrutinibu w połowie listopada rejestracja akalabrutynibu niewątpliwie poszerzy dostęp do inhibitorów BTK w leczeniu PBL. Patrząc na trwające badania kliniczne można liczyć na kolejne rejestracje w przyszłym roku, choć pewnie będą one dotyczyły głównie nowych inhibitorów PI3K oraz nowych przeciwciał anty-CD20. Niezwykle interesujące będą dłuższe obserwacje wyników leczenia skojarzonego akalaburtynibem z obinutuzumabem. Dotychczasowe wyniki leczenia skojarzonego nowych drobnocząsteczkowych inhibitorów przekaźnictwa sygnałów z przeciwciałami monoklonalnymi są niejednoznaczne. Leczenie skojarzone rytuksymabem z wenetoklaksem jest skuteczną opcją terapeutyczną, ale w przypadku łącznego stosowania ibrutynibu z rytuksymabem nie obserwuje się większej skuteczności, choć uzyskiwane odpowiedzi były szybsze, a dodanie rytuksymabu do inhibitora BTK nie nasilało toksyczności terapii. W tym przypadku wydaje się, że jest korzyść ze stosowania łącznego akalabrutynibu z obinutuzumabem. Podsumowując obie opcje, tj.: zarówno akalabrutynib w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym stanowią doskonałe uzupełnienie możliwości terapeutycznych w PBL - wskazuje profesor.
