Panobinostat skuteczny w nawrotowych mięsakach
Autor: Aleksandra Lang
Data: 03.03.2016
Źródło: Annals of Oncology “A phase I trial of panobinostat and epirubicin in solid tumors with a dose expansion in patients with sarcoma”/AL
Badanie kliniczne 1. fazy wykazało, że panobinostat (Farydak, Novartis) w skojarzeniu z epirubicyną jest dobrze tolerowany i może przynosić korzyści chorym na nawrotowe mięsaki. Wyniki nowego badania opublikowano w Annals of Oncology.
Więcej niż połowa chorych na miejscowo zaawansowanego mięsaka doświadcza nawrotu choroby. Inhibitor deacetylazy histonowej (ang. histone diacetylase, HDAC) panobinostat wykazał skuteczność w badaniu klinicznym 1. fazy w skojarzeniu z antracyklinami. Zahamowanie HDAC nasila różnicowanie komórek i apoptozę. Panobinostat został zarejestrowany do leczenia chorych na szpiczaka plazmocytowego w lutym 2015 roku.
Badanie 1. fazy rozpoczęto u chorych z zaawansowanymi guzami litymi, następnie kontynuowano w kohorcie w maksymalnej tolerowanej dawce u 20 chorych na mięsaki.
Do badania włączono ogółem 40 chorych, którzy otrzymywali panobinostat w dawce od 20 do 60 mg, z czego 17 chorych było wcześniej leczonych inhibitorami topoizomerazy II. Lek badany podawano w dniu 1, 3 i 5, następnie podawano epirubicynę w dawce 75 mg/m2 w dniu piątym 21-dniowego cyklu. U jednego chorego otrzymującego panobinostat w dawce 50 mg i u dwóch chorych otrzymujących panobinostat w dawce 60 mg stwierdzono toksyczności limitującą dawkę. Toksyczności te obejmowały migotanie przedsionków, małopłytkowość i neutropenię 4. stopnia oraz zmęczenie 3. stopnia.
Zalecana dawką panobinostatu, którą w 2. fazie badania klinicznego otrzymywało 20 chorych na mięsaka wynosiła 50 mg. Spośród 37 ocenianych chorych, częściową odpowiedź na leczenie stwierdzono u czterech chorych (11%), a stabilizacje choroby u 17 chorych (46%). W kohorcie składającej się z 20 chorych kliniczną korzyść z leczenia panobinostatem stwierdzono u 112 chorych (u jednego chorego stwierdzono częściową odpowiedź, u 11 chorych stabilizację choroby) utrzymująca się ponad trzy miesiące. Mediana czasu wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) wynosiła 3,4 miesiąca, a mediana przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) wynosiła 8,3 miesiąca. Badacze stwierdzili również, że nabyta oporność na inhibitory topoizomerazy była odwracalna u 8 spośród 14 chorych. Wyzwaniem w terapii panobinostatem jest brak biomarkerów. Wykazano związek pomiędzy kliniczną korzyścią z leczenia a zmniejszeniem odsetka neutrofilów w ciągu pięciu pierwszych dni pierwszego cyklu leczenia.
Wymagane są dalsze badania kliniczne nad inhibitorami HDAC w skojarzeniu z lekami uszkadzającymi DNA w różnych podtypach zaawansowanych mięsaków, żeby potwierdzić wstępne wyniki badań.
Badanie 1. fazy rozpoczęto u chorych z zaawansowanymi guzami litymi, następnie kontynuowano w kohorcie w maksymalnej tolerowanej dawce u 20 chorych na mięsaki.
Do badania włączono ogółem 40 chorych, którzy otrzymywali panobinostat w dawce od 20 do 60 mg, z czego 17 chorych było wcześniej leczonych inhibitorami topoizomerazy II. Lek badany podawano w dniu 1, 3 i 5, następnie podawano epirubicynę w dawce 75 mg/m2 w dniu piątym 21-dniowego cyklu. U jednego chorego otrzymującego panobinostat w dawce 50 mg i u dwóch chorych otrzymujących panobinostat w dawce 60 mg stwierdzono toksyczności limitującą dawkę. Toksyczności te obejmowały migotanie przedsionków, małopłytkowość i neutropenię 4. stopnia oraz zmęczenie 3. stopnia.
Zalecana dawką panobinostatu, którą w 2. fazie badania klinicznego otrzymywało 20 chorych na mięsaka wynosiła 50 mg. Spośród 37 ocenianych chorych, częściową odpowiedź na leczenie stwierdzono u czterech chorych (11%), a stabilizacje choroby u 17 chorych (46%). W kohorcie składającej się z 20 chorych kliniczną korzyść z leczenia panobinostatem stwierdzono u 112 chorych (u jednego chorego stwierdzono częściową odpowiedź, u 11 chorych stabilizację choroby) utrzymująca się ponad trzy miesiące. Mediana czasu wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) wynosiła 3,4 miesiąca, a mediana przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) wynosiła 8,3 miesiąca. Badacze stwierdzili również, że nabyta oporność na inhibitory topoizomerazy była odwracalna u 8 spośród 14 chorych. Wyzwaniem w terapii panobinostatem jest brak biomarkerów. Wykazano związek pomiędzy kliniczną korzyścią z leczenia a zmniejszeniem odsetka neutrofilów w ciągu pięciu pierwszych dni pierwszego cyklu leczenia.
Wymagane są dalsze badania kliniczne nad inhibitorami HDAC w skojarzeniu z lekami uszkadzającymi DNA w różnych podtypach zaawansowanych mięsaków, żeby potwierdzić wstępne wyniki badań.
