Prof. Jacek Jassem mówi o tym, kiedy chore na raka piersi nie potrzebują chemioterapii
Autor: Marta Koblańska
Data: 04.10.2017
Źródło: MK/JJ
| Tagi: | Jacek Jassem |
- Badanie MINDACT wskazuje, które chore na raka piersi mogą uniknąć chemioterapii, co już stanowi istotna wskazówkę. Nierefundowane w Polsce testy pomagają lekarzom określić, które chore bezwzględnie wymagają leczenia systemowego, ale bez nich także jest to możliwe - mówi prof. Jacek Jassem z Uniwerstytetu Medycznego w Gdańsku.
Ile kobiet chorych na raka piersi może otrzymywać chemioterapię niepotrzebnie?
Trudno powiedzieć. Do tej pory nie było bowiem instrumentów pozwalających na określenie indywidualnych wskazań do chemioterapii, więc posługiwaliśmy się „uśrednionymi” kryteriami. Wiadomo np., że w grupie chorych bez przerzutów do węzłów chłonnych poddanych wyłącznie zabiegowi operacyjnemu, do rozsiewu nowotworu dojdzie u około 30 procent. Wśród chorych z przerzutami do węzłów chłonnych ryzyko rozsiewu wynosi około 50 proc. Równocześnie jednak uzupełniające leczenie systemowe zleca się obecnie rutynowo prawie wszystkim chorym. Jest więc ono stosowane poniekąd „na wszelki przypadek”, ponieważ nie wiadomo, u których chorych jest to rzeczywiście konieczne. O ile leczenie hormonalne jest względnie mało toksyczne i dobrze tolerowane, chemioterapia niesie za sobą szereg niekorzystnych objawów – neutropenię, wymioty, utratę włosów czy osłabienie. Część kobiet z tego powodu w ogóle z niej rezygnuje. Stanowi to silny argument do poszukiwania czynników, które ograniczą jej stosowanie do sytuacji, gdzie jest ona niezbędna.
Jednak ostatnie doniesienia mówią, że pojawiły się instrumenty mogące pomóc w ocenie ryzyka.
Dotąd w kwalifikacji do chemioterapii posługiwaliśmy się kryteriami kliniczno-anatomicznymi, takimi jak miejscowe i regionalne zaawansowanie nowotworu, jego złośliwość, obecność receptorów steroidowych czy stopień proliferacji komórkowej. Te czynniki często się nakładają, więc można je grupować w postaci matematycznych modeli ryzyka, takich jak Adjuvant! Online czy Predict. W ten sposób można indywidualnie oszacować prawdopodobieństwo nawrotu i potencjalną korzyść z zastosowania pooperacyjnej chemioterapii i hormonoterapii. Na początku obecnego stulecia pojawiły się doniesienia wskazujące, że genetyczne cechy nowotworu pozwalają przewidzieć przebieg raka piersi bardziej precyzyjnie niż tradycyjne czynniki. Erę tę zapoczątkowało opisanie kilku molekularnych podtypów raka piersi o zasadniczo odmiennym rokowaniu. Okazało się, że jest wiele genów związanych z rokowaniem, i ekspresji każdego z nich można przypisać względną wartość rokowniczą. W następnych latach na tej podstawie powstało wiele matematycznych wzorów - tzw. molekularnych sygnatur rokowniczych. Są one oparte na łącznej analizie ekspresji od kilkunastu do kilkudziesięciu genów. Ich plusem jest to, że stanowią one syntezę znacznie większej liczby czynników niż dotychczas, w tym ekspresji wielu genów, których wcześniej nie analizowano. Równocześnie jednak nie uwzględniają niektórych tradycyjnych cech klinicznych, zwłaszcza zaawansowania choroby, które ma największy wpływ na rokowanie. W związku z tym niektóre z tych nowych testów łączą w sobie ekspresję genów i czynniki kliniczne. Molekularne sygnatury stosowane są obecnie wyłącznie u chorych na tzw. hormonowrażliwe raki piersi, tj. postacie wykazujące ekspresję receptorów estrogenowego lub progesteronowego. U tych chorych podstawową metodą pooperacyjnego leczenia jest hormonoterapia, a chemioterapię, jako jej uzupełnienie, stosuje się wyłącznie w podgrupie o wysokim ryzyku nawrotu. Testy molekularne mają właśnie w indywidualny sposób wskazać takie chore.
Jakie znaczenie kliniczne mają więc testy genetyczne zaaprobowane przez FDA oraz ostatnio wprowadzone do wytycznych międzynarodowych towarzystw naukowych?
FDA dopuściła do użytkowania kilka testów. Amerykańskie (ASCO) i Europejskie (ESMO) Towarzystwo Onkologii Klinicznej oraz eksperci konferencji St Gallen wskazują gdzie mogą być przydatne w rutynowym postępowaniu. Istnieje zgodna opinia, że pozwalają one wskazać chore, u których chemioterapii można bezpiecznie uniknąć. Jak wspominałem, dotyczy to wyłącznie chorych na raka zawierającego receptory hormonalne, ale równocześnie bez przerzutów do pachowych węzłów chłonnych, bo w grupie z przerzutami do węzłów jest tymczasem zbyt mało danych. Najsilniejsze dowody dotyczą dwóch testów: holenderskiego MammaPrint oraz amerykańskiego Oncotype Dx, ponieważ ich wartość zweryfikowano w prospektywnych badaniach klinicznych z losowym doborem chorych. Opublikowane w ubiegłym roku pierwsze wyniki badania MINACT wykazały, że u około połowy chorych z wysokim ryzykiem nawrotu określonym klinicznie, test MammaPrint wskazuje, że ryzyko to jest niskie. Co najważniejsze, udowodniono, że w tej grupie chemioterapia dodana do hormonoterapii nie przynosi istotnej korzyści w porównaniu z wyłączną hormonoterapią. Podobnie jest zresztą w odwrotnej sytuacji, tj. przy równocześnie niskim ryzyku klinicznym i wysokim genomowym. Dzięki temu badaniu dowiedzieliśmy się więc, że jeżeli chora ma kliniczne czynniki ryzyka wskazujące na niskie prawdopodobieństwo nawrotu, to nie ma potrzeby wykonywania testu genomowego. Warto go natomiast wykonać u chorych z wysokim ryzykiem klinicznym, bo u części z nich można będzie w ten sposób bezpiecznie zrezygnować z chemioterapii. Z kolei pierwsze wyniki badania TailorX potwierdziły doskonałe rokowanie u chorych z niskim ryzykiem określonym testem OncoType. W tej grupie na pewno nie ma więc miejsca na chemioterapię. Czekamy jednak nadal na najważniejsze pytanie zawarte w tym badaniu – czy chemioterapię należy stosować w grupie pośredniego ryzyka.
Czy rekomendacja tych testów przez międzynarodowe towarzystwa naukowe oznacza konieczność zmiany polskich wytycznych, czy te testy już są stosowane?
Od wielu lat mam przyjemność koordynować opracowywanie polskich wytycznych dotyczących diagnostyki i leczenia raka piersi. Zawierają one informację o tych testach i wskazaniach do ich zastosowania, jednak, podobnie jak międzynarodowe, nie narzucają obowiązku ich wykonywania. Stanowią one bowiem pewną wartość dodaną, ale większość chorych w świecie nadal leczy się na podstawie tradycyjnych kryteriów. Trudno bowiem zalecać testy, za który chora musi zapłacić z własnej kieszeni około 4 tys. dolarów. Dlatego możemy jedynie powiedzieć u których chorych można je rozważać.
Rzeczywiście cena jest bardzo wysoka. Czy są szanse na szybką refundację?
Nie sądzę. Te testy są refundowane w niewielu krajach i na ogół wymagają dodatkowych pakietów ubezpieczeniowych. Biorąc pod uwagę inne potrzeby trudno oczekiwać, że Ministerstwo Zdrowia szybko podejmie decyzję o ich refundacji.
Jednak stawką jest albo przyjmowanie chemioterapii albo jej uniknięcie.
Rzeczywiście. Wspomniane badanie MINDACT pokazało, że zastosowanie testu o 16 proc. zmniejsza liczbę chorych wymagających chemioterapii. To sporo, zwłaszcza jeśli spojrzeć na to z perspektywy pojedynczej chorej. Tymczasem staramy się konsekwentnie wykorzystywać dostępne narzędzia oceny rokowania. Wiadomo na przykład, że chemioterapię powinny otrzymać praktycznie wszystkie chore bez ekspresji receptorów hormonalnych i białka HER2 w komórkach nowotworu, czyli w tzw. raku trójujemnym. W odniesieniu do chorych na tzw. hormonowrażliwego raka piersi, gdzie rola chemioterapii jest mniejsza, zalecenia ekspertów St Gallen, do których mam zaszczyt należeć, wyróżniają trzy grupy. W pierwszej ryzyko nawrotu jest duże i oprócz hormonoterapii powinny one otrzymać chemioterapię. W drugiej, z korzystnym rokowaniem, z dużą pewnością można jej uniknąć. Problemem jest grupa pośredniego ryzyka, w której istnieją równocześnie korzystne i niekorzystne czynniki rokownicze. Na ogół decyzję o ew. zastosowaniu chemioterapii podejmujemy wówczas wspólnie z chorą, po przedstawieniu jej spodziewanych korzyści i zagrożeń związanych z tym leczeniem.
Czy testy molekularne zwiększają szansę na większą precyzję innego leczenia?
Nie. Tymczasem jedynym zastosowaniem tych testów jest wskazanie, czy istnieje konieczność zastosowania chemioterapii. Nie wskazują natomiast jednoznacznie chorych, którym chemioterapia pomoże, bowiem nie określają one indywidualnej chemowrażliwości nowotworu. Co ważne, żaden z dotychczasowych testów nie pozwala także dobrać indywidualnie schematu chemioterapii w raku piersi. Dobór tych schematów jest więc nadal empiryczny i oparty na ocenie ryzyka nawrotu. Jeżeli dane kliniczne wskazują, że jest ono wysokie, a dotyczy to np. większości chorych bez ekspresji receptorów hormonalnych lub z ekspresją białka HER2 w komórkach nowotworu, stosujemy bardziej agresywne schematy. Z kolei jeżeli ryzyko jest niskie, tak jak w większości przypadków raka z ekspresją receptorów hormonalnych – wystarczy zastosować mniej agresywne leczenie. Oczywiście są to ogólne zasady, które w razie potrzeby modyfikujemy. Leczenie raka piersi jest bowiem nadal intelektualnym wyzwaniem – wymaga zarówno głębokiej wiedzy, jak i umiejętności jej wykorzystania w codziennej praktyce.
Trudno powiedzieć. Do tej pory nie było bowiem instrumentów pozwalających na określenie indywidualnych wskazań do chemioterapii, więc posługiwaliśmy się „uśrednionymi” kryteriami. Wiadomo np., że w grupie chorych bez przerzutów do węzłów chłonnych poddanych wyłącznie zabiegowi operacyjnemu, do rozsiewu nowotworu dojdzie u około 30 procent. Wśród chorych z przerzutami do węzłów chłonnych ryzyko rozsiewu wynosi około 50 proc. Równocześnie jednak uzupełniające leczenie systemowe zleca się obecnie rutynowo prawie wszystkim chorym. Jest więc ono stosowane poniekąd „na wszelki przypadek”, ponieważ nie wiadomo, u których chorych jest to rzeczywiście konieczne. O ile leczenie hormonalne jest względnie mało toksyczne i dobrze tolerowane, chemioterapia niesie za sobą szereg niekorzystnych objawów – neutropenię, wymioty, utratę włosów czy osłabienie. Część kobiet z tego powodu w ogóle z niej rezygnuje. Stanowi to silny argument do poszukiwania czynników, które ograniczą jej stosowanie do sytuacji, gdzie jest ona niezbędna.
Jednak ostatnie doniesienia mówią, że pojawiły się instrumenty mogące pomóc w ocenie ryzyka.
Dotąd w kwalifikacji do chemioterapii posługiwaliśmy się kryteriami kliniczno-anatomicznymi, takimi jak miejscowe i regionalne zaawansowanie nowotworu, jego złośliwość, obecność receptorów steroidowych czy stopień proliferacji komórkowej. Te czynniki często się nakładają, więc można je grupować w postaci matematycznych modeli ryzyka, takich jak Adjuvant! Online czy Predict. W ten sposób można indywidualnie oszacować prawdopodobieństwo nawrotu i potencjalną korzyść z zastosowania pooperacyjnej chemioterapii i hormonoterapii. Na początku obecnego stulecia pojawiły się doniesienia wskazujące, że genetyczne cechy nowotworu pozwalają przewidzieć przebieg raka piersi bardziej precyzyjnie niż tradycyjne czynniki. Erę tę zapoczątkowało opisanie kilku molekularnych podtypów raka piersi o zasadniczo odmiennym rokowaniu. Okazało się, że jest wiele genów związanych z rokowaniem, i ekspresji każdego z nich można przypisać względną wartość rokowniczą. W następnych latach na tej podstawie powstało wiele matematycznych wzorów - tzw. molekularnych sygnatur rokowniczych. Są one oparte na łącznej analizie ekspresji od kilkunastu do kilkudziesięciu genów. Ich plusem jest to, że stanowią one syntezę znacznie większej liczby czynników niż dotychczas, w tym ekspresji wielu genów, których wcześniej nie analizowano. Równocześnie jednak nie uwzględniają niektórych tradycyjnych cech klinicznych, zwłaszcza zaawansowania choroby, które ma największy wpływ na rokowanie. W związku z tym niektóre z tych nowych testów łączą w sobie ekspresję genów i czynniki kliniczne. Molekularne sygnatury stosowane są obecnie wyłącznie u chorych na tzw. hormonowrażliwe raki piersi, tj. postacie wykazujące ekspresję receptorów estrogenowego lub progesteronowego. U tych chorych podstawową metodą pooperacyjnego leczenia jest hormonoterapia, a chemioterapię, jako jej uzupełnienie, stosuje się wyłącznie w podgrupie o wysokim ryzyku nawrotu. Testy molekularne mają właśnie w indywidualny sposób wskazać takie chore.
Jakie znaczenie kliniczne mają więc testy genetyczne zaaprobowane przez FDA oraz ostatnio wprowadzone do wytycznych międzynarodowych towarzystw naukowych?
FDA dopuściła do użytkowania kilka testów. Amerykańskie (ASCO) i Europejskie (ESMO) Towarzystwo Onkologii Klinicznej oraz eksperci konferencji St Gallen wskazują gdzie mogą być przydatne w rutynowym postępowaniu. Istnieje zgodna opinia, że pozwalają one wskazać chore, u których chemioterapii można bezpiecznie uniknąć. Jak wspominałem, dotyczy to wyłącznie chorych na raka zawierającego receptory hormonalne, ale równocześnie bez przerzutów do pachowych węzłów chłonnych, bo w grupie z przerzutami do węzłów jest tymczasem zbyt mało danych. Najsilniejsze dowody dotyczą dwóch testów: holenderskiego MammaPrint oraz amerykańskiego Oncotype Dx, ponieważ ich wartość zweryfikowano w prospektywnych badaniach klinicznych z losowym doborem chorych. Opublikowane w ubiegłym roku pierwsze wyniki badania MINACT wykazały, że u około połowy chorych z wysokim ryzykiem nawrotu określonym klinicznie, test MammaPrint wskazuje, że ryzyko to jest niskie. Co najważniejsze, udowodniono, że w tej grupie chemioterapia dodana do hormonoterapii nie przynosi istotnej korzyści w porównaniu z wyłączną hormonoterapią. Podobnie jest zresztą w odwrotnej sytuacji, tj. przy równocześnie niskim ryzyku klinicznym i wysokim genomowym. Dzięki temu badaniu dowiedzieliśmy się więc, że jeżeli chora ma kliniczne czynniki ryzyka wskazujące na niskie prawdopodobieństwo nawrotu, to nie ma potrzeby wykonywania testu genomowego. Warto go natomiast wykonać u chorych z wysokim ryzykiem klinicznym, bo u części z nich można będzie w ten sposób bezpiecznie zrezygnować z chemioterapii. Z kolei pierwsze wyniki badania TailorX potwierdziły doskonałe rokowanie u chorych z niskim ryzykiem określonym testem OncoType. W tej grupie na pewno nie ma więc miejsca na chemioterapię. Czekamy jednak nadal na najważniejsze pytanie zawarte w tym badaniu – czy chemioterapię należy stosować w grupie pośredniego ryzyka.
Czy rekomendacja tych testów przez międzynarodowe towarzystwa naukowe oznacza konieczność zmiany polskich wytycznych, czy te testy już są stosowane?
Od wielu lat mam przyjemność koordynować opracowywanie polskich wytycznych dotyczących diagnostyki i leczenia raka piersi. Zawierają one informację o tych testach i wskazaniach do ich zastosowania, jednak, podobnie jak międzynarodowe, nie narzucają obowiązku ich wykonywania. Stanowią one bowiem pewną wartość dodaną, ale większość chorych w świecie nadal leczy się na podstawie tradycyjnych kryteriów. Trudno bowiem zalecać testy, za który chora musi zapłacić z własnej kieszeni około 4 tys. dolarów. Dlatego możemy jedynie powiedzieć u których chorych można je rozważać.
Rzeczywiście cena jest bardzo wysoka. Czy są szanse na szybką refundację?
Nie sądzę. Te testy są refundowane w niewielu krajach i na ogół wymagają dodatkowych pakietów ubezpieczeniowych. Biorąc pod uwagę inne potrzeby trudno oczekiwać, że Ministerstwo Zdrowia szybko podejmie decyzję o ich refundacji.
Jednak stawką jest albo przyjmowanie chemioterapii albo jej uniknięcie.
Rzeczywiście. Wspomniane badanie MINDACT pokazało, że zastosowanie testu o 16 proc. zmniejsza liczbę chorych wymagających chemioterapii. To sporo, zwłaszcza jeśli spojrzeć na to z perspektywy pojedynczej chorej. Tymczasem staramy się konsekwentnie wykorzystywać dostępne narzędzia oceny rokowania. Wiadomo na przykład, że chemioterapię powinny otrzymać praktycznie wszystkie chore bez ekspresji receptorów hormonalnych i białka HER2 w komórkach nowotworu, czyli w tzw. raku trójujemnym. W odniesieniu do chorych na tzw. hormonowrażliwego raka piersi, gdzie rola chemioterapii jest mniejsza, zalecenia ekspertów St Gallen, do których mam zaszczyt należeć, wyróżniają trzy grupy. W pierwszej ryzyko nawrotu jest duże i oprócz hormonoterapii powinny one otrzymać chemioterapię. W drugiej, z korzystnym rokowaniem, z dużą pewnością można jej uniknąć. Problemem jest grupa pośredniego ryzyka, w której istnieją równocześnie korzystne i niekorzystne czynniki rokownicze. Na ogół decyzję o ew. zastosowaniu chemioterapii podejmujemy wówczas wspólnie z chorą, po przedstawieniu jej spodziewanych korzyści i zagrożeń związanych z tym leczeniem.
Czy testy molekularne zwiększają szansę na większą precyzję innego leczenia?
Nie. Tymczasem jedynym zastosowaniem tych testów jest wskazanie, czy istnieje konieczność zastosowania chemioterapii. Nie wskazują natomiast jednoznacznie chorych, którym chemioterapia pomoże, bowiem nie określają one indywidualnej chemowrażliwości nowotworu. Co ważne, żaden z dotychczasowych testów nie pozwala także dobrać indywidualnie schematu chemioterapii w raku piersi. Dobór tych schematów jest więc nadal empiryczny i oparty na ocenie ryzyka nawrotu. Jeżeli dane kliniczne wskazują, że jest ono wysokie, a dotyczy to np. większości chorych bez ekspresji receptorów hormonalnych lub z ekspresją białka HER2 w komórkach nowotworu, stosujemy bardziej agresywne schematy. Z kolei jeżeli ryzyko jest niskie, tak jak w większości przypadków raka z ekspresją receptorów hormonalnych – wystarczy zastosować mniej agresywne leczenie. Oczywiście są to ogólne zasady, które w razie potrzeby modyfikujemy. Leczenie raka piersi jest bowiem nadal intelektualnym wyzwaniem – wymaga zarówno głębokiej wiedzy, jak i umiejętności jej wykorzystania w codziennej praktyce.
