Prof. Piotr Trzonkowski: Immunoterapia to nie jedyny, cudowny lek na raka, ale bez niej leczenie nowotworów nie istnieje
Autor: Marta Koblańska
Data: 07.03.2018
Źródło: MK
Tajemnice układu odpornościowego nie zostały jeszcze do końca poznane, czego przykładem są komórki odpowiadające za odporność wrodzoną. Uważa się jednak, że w znacznym stopniu nadmierna aktywność niektórych populacji komórek regulatorowych systemu immunologicznego przyczynia się do postępu choroby nowotworowej, a jednocześnie ich blokowanie daje dobre wyniki terapeutyczne - mówi prof. Piotr Trzonkowski z Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.
Jaką rolę odgrywają komórki regulatory układu odpornościowego w zakresie wpływu na postęp choroby nowotworowej?
Niektóre populacje tych komórek łączone są z rozsiewem nowotworu. Zdania na temat tego, czy komórki te biorą udział jedynie w rozsiewie choroby nowotworowej, czy też wpływają na jej pojawienie się są podzielone. Według mojej opinii oraz dużej grupy badaczy komórki te raczej odpowiadają za rozsiew nowotworu. Ta rola wynika z tego, że powodują one supresję układu immunologicznego. Wiadomo, że system odpornościowy ogrywa ogromną rolę w zwalczaniu nowotworów. Jego osłabienie powoduje zatem szybszą progresję choroby.
O ile szybciej następują przerzuty?
Nie ma takich badań. Jednak wzrost odsetka komórek regulatorowych nawet we krwi obwodowej koreluje z wyższą śmiertelnością pacjentów.
Jakie populacje komórek odpornościowych pełnią największą rolę w przyspieszaniu rozsiewu choroby nowotworowej?
Klasyczną populacją są limfocyty T CD4+Fox3+ należące do tzw. odporności nabytej, czyli zdecydowanie odpowiadających za rozsiew procesu nowotworowego. W ostatnich latach ogromną wagę przywiązuje się też do tzw. supresorowych komórek mieloidalnych. Są to komórki odporności wrodzonej. One, zdaniem wielu naukowców stanowią większe zagrożenie dla organizmu, ponieważ potencjalnie wcześniej hamują odpowiedź lokalną w guzie, co prowadzi do szybszego rozrostu już na etapie guza pierwotnego.
Czy można wpływać na komórki regulatory układu odpornościowego?
Zdecydowanie tak. Przykładem są terapie immunomodulujące z przeciwciałami PD-1, czy anty-CTLA4. Przede wszystkim anty-CTLA4 ma działanie wyłączające komórki układu odpornościowego odpowiedzialne za kształtowanie się odporności nabytej. Komórki mieloidalne zostały poznane stosunkowo niedawno, dlatego tajemnice biologii tych komórek nie są jeszcze rozwikłane. Niewiele więc wiadomo, nie jest jasne na przykład, czy nowe leki mają wpływ na zachowanie się tych komórek.
Z czego wynika ta immunosupresja układu odpornościowego?
Sposoby wyłączania układu immunologiczne są bardzo różne. Komórki regulatorowe po wniknięciu do guza poszukują komórek układu odpornościowego walczących z nowotworem, przyłączają się do nich osłabiając ich aktywność, a nawet zabijają je. W ten sposób wyłączają cytotoksyczność limfocytów T i NK. Komórki regulatorowe stanowią również źródło cytokin supresyjnych – Interleukiny 10 i TGF-Beta. Wydzielając te cytokiny paraliżują układ odpornościowy. Ten immunoparaliż, który występuje w chorobie nowotworowej w dużej mierze wynika z sekrecji tych cytokin supresyjnych.
Z jakiego powodu ta interakcja komórek regulatorowych z komórkami nowotworowymi jest taka łatwa?
Guz wydziela białka zwane chemokinami, które przyciągają komórki regulatorowe. Mają one receptory dla tych chemokin i dlatego potrafią aktywnie poszukiwać w organizmie miejsc o ich wysokim stężeniu. Zarówno guz, jak i lokalne węzły chłonne okolicy guza produkują duże ilości tych chemokin, co ułatwia przerzuty. Gdy w węzłach chłonnych okolicy guza ‘zwabione’ wysokim stężeniem tych chemokin zaczynają akumulować się komórki regulatorowe, pojawiają się w nich także przerzuty, bo układ odpornościowy przestaje walczyć. Ten mechanizm przyśpiesza także proces powstawania przerzutów odległych, ponieważ węzły przestają być naturalnym strażnikiem, który nie pozwala na rozsiew komórek nowotworowych.
Problemem więc jest ślepy mechanizm dopasowania receptorów komórek regulatorowych oraz komórek guza.
Tak, ale komórki regulatorowe same w sobie nie są złe. U zdrowego człowieka chronią przed chorobami autoimmunologicznymi, przed alergiami. Dopiero w momencie pojawienia się nowotworu ich nadmierne działanie okazuje się niekorzystne.
Jak jednak można tłumaczyć to, że w zdrowym organizmie przynoszą one korzyści a w chorym już tak się nie dzieje?
Wydaje się, że to kwestia równowagi, proporcji występowania tych komórek w stosunku do innych komórek układu odpornościowego. U zdrowego człowieka jest ich określona ilość, u człowieka chorego jest ich więcej, albo są bardziej aktywne, albo w miejscu nowotworu jest ich więcej. Wtedy następują zjawiska niekorzystne.
Wspominał Pan o terapiach blokujących działanie komórek regulatorowych. Czy ich zastosowanie jest uniwersalne, czy różni się w zależności od rodzaju nowotworu?
Rewolucja terapeutyczna ostatnich lat związana z immunoterapią zaczęła się od przeciwciał anty-CTLA4 w leczeniu czerniaka. CTLA4 jest to jeden z głównych receptorów limfocytów T regulatorowych, a przeciwciała te blokują go wyłączając tym samym supresyjne funkcje tych komórek. Co więcej, to samo przeciwciało aktywuje inne limfocyty do skuteczniejszego zabijania komórek nowotworowych. Okazało się, że mechanizm ten stanowi niezwykle skuteczny sposób leczenia tego rodzaju nowotworu. Potem okazało się, że jest równie skuteczny w innych nowotworach. Dodatkowo, jeżeli w terapii blokuje się więcej niż jeden receptor limfocytów, zwykle PD-1 i anty-CTLA4, to wyniki okazują się bardzo dobre również w przypadku leczenia nowotworów, które dotąd nie były uznawane za immunomodulujące. Ze względu na ważną rolę tych receptorów noszą one nazwę punktów kontrolnych układu odpornościowego. Dzięki terapii polegającej na jednoczesnej blokadzie tych dwóch punktów kontrolnych onkologia po raz kolejny odkryła immunologię, to, że warto modulować układ odpornościowy, aby walczyć z guzem. Obecnie te terapie są wykorzystywane zarówno w standardowym postępowaniu jak i badaniach klinicznych w całym szeregu nowotworów.
Ale nowotwór musi należeć do grupy immunomodulacyjnych.
Właściwie w ostatnim czasie zmienił się pogląd na immunomodulacyjność nowotworu. Kiedyś na przykład uważano, że rak płuca nie należy do tej grupy. Nagle okazało się, że zastosowanie immunoterapii z blokadą punktów kontrolnych powoduje istotną poprawę u pacjentów.
Jaka jest przyszłość przed badaniami na temat komórek regulatorowych?
Obecnie punktami zaczepienia są przeciwciała przeciw PD-1 oraz CTLA4. Jednak trwają nadal poszukiwania innych punktów kontrolnych, czyli kluczowych receptorów regulujących aktywność komórek regulatorowych. Prawdopodobnie możliwość wpływania na te kolejne punkty kontrolne przy pomocy przeciwciał stanowi przyszłość onkologii. Obiecująca jest też produkcja komórek ze sztucznymi receptorami, które poszukują i wybiórczo zabijają komórki guza. Są to znane od paru lat limfocyty CAR. Chodzi więc o precyzyjne uderzenie w komórkę nowotworową bez szkody dla komórek otaczających guz. Standardowa chemioterapia niszczy przecież również inne tkanki.
Czy immunoterapia jest rzeczywiście szansą na walkę z chorobami nowotworowymi?
Myślę, że tak. Na pewno immunoterapia może być jednym ze skuteczniejszych leków na raka, choć nadal nie jest to lek jedyny i cudowny.
Koszty immunoterapii jednak pozostają na wysokim poziomie.
Tak i wspólne działania lekarzy i pacjentów mogą przyczynić się do ich obniżenia. Ale te technologie są obecnie jeszcze bardzo drogie. Firmy farmaceutyczne również muszą zarabiać. Wydaje się, że zarówno upowszechnienie tych terapii jak i zmniejszenie barier regulacyjnych może przyczynić się do tego, że ceny leków spadną. Również stały rozwój technologii spowoduje, że po czasie będą one tańsze. Badania w tym zakresie są oczywiście najbardziej zaawansowane w USA. Z krajów europejskich przoduje Wielka Brytania. W Polsce warto byłoby pomyśleć o stworzeniu technologii produkcji preparatów stosowanych w immunomodulacji nowotworów od podstaw.
Niektóre populacje tych komórek łączone są z rozsiewem nowotworu. Zdania na temat tego, czy komórki te biorą udział jedynie w rozsiewie choroby nowotworowej, czy też wpływają na jej pojawienie się są podzielone. Według mojej opinii oraz dużej grupy badaczy komórki te raczej odpowiadają za rozsiew nowotworu. Ta rola wynika z tego, że powodują one supresję układu immunologicznego. Wiadomo, że system odpornościowy ogrywa ogromną rolę w zwalczaniu nowotworów. Jego osłabienie powoduje zatem szybszą progresję choroby.
O ile szybciej następują przerzuty?
Nie ma takich badań. Jednak wzrost odsetka komórek regulatorowych nawet we krwi obwodowej koreluje z wyższą śmiertelnością pacjentów.
Jakie populacje komórek odpornościowych pełnią największą rolę w przyspieszaniu rozsiewu choroby nowotworowej?
Klasyczną populacją są limfocyty T CD4+Fox3+ należące do tzw. odporności nabytej, czyli zdecydowanie odpowiadających za rozsiew procesu nowotworowego. W ostatnich latach ogromną wagę przywiązuje się też do tzw. supresorowych komórek mieloidalnych. Są to komórki odporności wrodzonej. One, zdaniem wielu naukowców stanowią większe zagrożenie dla organizmu, ponieważ potencjalnie wcześniej hamują odpowiedź lokalną w guzie, co prowadzi do szybszego rozrostu już na etapie guza pierwotnego.
Czy można wpływać na komórki regulatory układu odpornościowego?
Zdecydowanie tak. Przykładem są terapie immunomodulujące z przeciwciałami PD-1, czy anty-CTLA4. Przede wszystkim anty-CTLA4 ma działanie wyłączające komórki układu odpornościowego odpowiedzialne za kształtowanie się odporności nabytej. Komórki mieloidalne zostały poznane stosunkowo niedawno, dlatego tajemnice biologii tych komórek nie są jeszcze rozwikłane. Niewiele więc wiadomo, nie jest jasne na przykład, czy nowe leki mają wpływ na zachowanie się tych komórek.
Z czego wynika ta immunosupresja układu odpornościowego?
Sposoby wyłączania układu immunologiczne są bardzo różne. Komórki regulatorowe po wniknięciu do guza poszukują komórek układu odpornościowego walczących z nowotworem, przyłączają się do nich osłabiając ich aktywność, a nawet zabijają je. W ten sposób wyłączają cytotoksyczność limfocytów T i NK. Komórki regulatorowe stanowią również źródło cytokin supresyjnych – Interleukiny 10 i TGF-Beta. Wydzielając te cytokiny paraliżują układ odpornościowy. Ten immunoparaliż, który występuje w chorobie nowotworowej w dużej mierze wynika z sekrecji tych cytokin supresyjnych.
Z jakiego powodu ta interakcja komórek regulatorowych z komórkami nowotworowymi jest taka łatwa?
Guz wydziela białka zwane chemokinami, które przyciągają komórki regulatorowe. Mają one receptory dla tych chemokin i dlatego potrafią aktywnie poszukiwać w organizmie miejsc o ich wysokim stężeniu. Zarówno guz, jak i lokalne węzły chłonne okolicy guza produkują duże ilości tych chemokin, co ułatwia przerzuty. Gdy w węzłach chłonnych okolicy guza ‘zwabione’ wysokim stężeniem tych chemokin zaczynają akumulować się komórki regulatorowe, pojawiają się w nich także przerzuty, bo układ odpornościowy przestaje walczyć. Ten mechanizm przyśpiesza także proces powstawania przerzutów odległych, ponieważ węzły przestają być naturalnym strażnikiem, który nie pozwala na rozsiew komórek nowotworowych.
Problemem więc jest ślepy mechanizm dopasowania receptorów komórek regulatorowych oraz komórek guza.
Tak, ale komórki regulatorowe same w sobie nie są złe. U zdrowego człowieka chronią przed chorobami autoimmunologicznymi, przed alergiami. Dopiero w momencie pojawienia się nowotworu ich nadmierne działanie okazuje się niekorzystne.
Jak jednak można tłumaczyć to, że w zdrowym organizmie przynoszą one korzyści a w chorym już tak się nie dzieje?
Wydaje się, że to kwestia równowagi, proporcji występowania tych komórek w stosunku do innych komórek układu odpornościowego. U zdrowego człowieka jest ich określona ilość, u człowieka chorego jest ich więcej, albo są bardziej aktywne, albo w miejscu nowotworu jest ich więcej. Wtedy następują zjawiska niekorzystne.
Wspominał Pan o terapiach blokujących działanie komórek regulatorowych. Czy ich zastosowanie jest uniwersalne, czy różni się w zależności od rodzaju nowotworu?
Rewolucja terapeutyczna ostatnich lat związana z immunoterapią zaczęła się od przeciwciał anty-CTLA4 w leczeniu czerniaka. CTLA4 jest to jeden z głównych receptorów limfocytów T regulatorowych, a przeciwciała te blokują go wyłączając tym samym supresyjne funkcje tych komórek. Co więcej, to samo przeciwciało aktywuje inne limfocyty do skuteczniejszego zabijania komórek nowotworowych. Okazało się, że mechanizm ten stanowi niezwykle skuteczny sposób leczenia tego rodzaju nowotworu. Potem okazało się, że jest równie skuteczny w innych nowotworach. Dodatkowo, jeżeli w terapii blokuje się więcej niż jeden receptor limfocytów, zwykle PD-1 i anty-CTLA4, to wyniki okazują się bardzo dobre również w przypadku leczenia nowotworów, które dotąd nie były uznawane za immunomodulujące. Ze względu na ważną rolę tych receptorów noszą one nazwę punktów kontrolnych układu odpornościowego. Dzięki terapii polegającej na jednoczesnej blokadzie tych dwóch punktów kontrolnych onkologia po raz kolejny odkryła immunologię, to, że warto modulować układ odpornościowy, aby walczyć z guzem. Obecnie te terapie są wykorzystywane zarówno w standardowym postępowaniu jak i badaniach klinicznych w całym szeregu nowotworów.
Ale nowotwór musi należeć do grupy immunomodulacyjnych.
Właściwie w ostatnim czasie zmienił się pogląd na immunomodulacyjność nowotworu. Kiedyś na przykład uważano, że rak płuca nie należy do tej grupy. Nagle okazało się, że zastosowanie immunoterapii z blokadą punktów kontrolnych powoduje istotną poprawę u pacjentów.
Jaka jest przyszłość przed badaniami na temat komórek regulatorowych?
Obecnie punktami zaczepienia są przeciwciała przeciw PD-1 oraz CTLA4. Jednak trwają nadal poszukiwania innych punktów kontrolnych, czyli kluczowych receptorów regulujących aktywność komórek regulatorowych. Prawdopodobnie możliwość wpływania na te kolejne punkty kontrolne przy pomocy przeciwciał stanowi przyszłość onkologii. Obiecująca jest też produkcja komórek ze sztucznymi receptorami, które poszukują i wybiórczo zabijają komórki guza. Są to znane od paru lat limfocyty CAR. Chodzi więc o precyzyjne uderzenie w komórkę nowotworową bez szkody dla komórek otaczających guz. Standardowa chemioterapia niszczy przecież również inne tkanki.
Czy immunoterapia jest rzeczywiście szansą na walkę z chorobami nowotworowymi?
Myślę, że tak. Na pewno immunoterapia może być jednym ze skuteczniejszych leków na raka, choć nadal nie jest to lek jedyny i cudowny.
Koszty immunoterapii jednak pozostają na wysokim poziomie.
Tak i wspólne działania lekarzy i pacjentów mogą przyczynić się do ich obniżenia. Ale te technologie są obecnie jeszcze bardzo drogie. Firmy farmaceutyczne również muszą zarabiać. Wydaje się, że zarówno upowszechnienie tych terapii jak i zmniejszenie barier regulacyjnych może przyczynić się do tego, że ceny leków spadną. Również stały rozwój technologii spowoduje, że po czasie będą one tańsze. Badania w tym zakresie są oczywiście najbardziej zaawansowane w USA. Z krajów europejskich przoduje Wielka Brytania. W Polsce warto byłoby pomyśleć o stworzeniu technologii produkcji preparatów stosowanych w immunomodulacji nowotworów od podstaw.
