Leczenie POChP w oparciu o Evidence Based Medicine

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) dotyczy około 8,9% ogółu populacji na świecie, a w Polsce jest ona nawet wyższa - około 10% (1,2). Stanowi problem zdrowotny nie tylko ze względu na inwalidztwo oddechowe wyrażające się ograniczeniem aktywności chorego, jest powodem hospitalizacji (około 3,6% ogółu hospitalizacji), a ewentualne powikłania zwiększają pośrednie i bezpośrednie koszty leczenia. POChP stanowi nadal ważną przyczynę zgonów – aktualnie jest szóstą co do częstości, niezmiennie jednak obserwowany jest trend rosnący w tym zakresie (3). Wobec takich danych niezmiernie ważne jest podjęcie działań profilaktycznych, odpowiednio wczesne rozpoznanie i leczenie z uwzględnieniem terapii o największej udokumentowanej skuteczności.

Leczenie POChP w oparciu o EBM wynika przez wszystkim opiera się na wytycznych GOLD, którego aktualizacja ostatnia ukazała się w styczniu 2016. Najnowsze wytyczne podtrzymują dotychczasową definicję i klasyfikację (4). Dla wczesnego rozpoznania należy uwzględnić, zwłaszcza u palących lub byłych palaczy, objawy w wysokim stopniu mogące wskazywać na POChP. Do tych objawów autorzy GOLD zaliczają stałe poczucie duszności związanej z wysiłkiem, o postępującym charakterze, a także produktywny kaszel. Niezbędne (wcześniej wspierające) dla rozpoznania POChP jest wykonanie badania spirometrycznego. Rozpowszechnienie badań czynnościowych u chorych z czynnikami ryzyka, zgłaszającymi objawy mogące wskazywać na występowanie POChP, może przyczynić się do wczesnego rozpoznania i wdrożenia leczenia na wczesnym etapie.
Zgodnie z aktualizacją wytycznych GOLD leczenie POChP rekomenduje się stratyfikację leczenia w oparciu o wprowadzony w 2011 r podział na kategorie A, B, C i D. Publikowane w ostatnim okresie prace potwierdzają przydatność kliniczną tej klasyfikacji – najnowsze obserwacje wskazują, że u chorych zaklasyfikowanych do stadium B i C można oczekiwać największej zmienności przebiegu, największą częstość występowania chorób towarzyszących obserwuje się w stadium B (4). Publikowane niedawno prace wskazują na korelację pomiędzy odpowiednimi kategoriami a tolerancją wysiłku. Szczególną uwagę należy zwrócić na chorych w stadium B, u których częstość hospitalizacji oraz ryzyko zgonu jest porównywalne jak dla chorych stadium C (5).
Dla zakwalifikowania chorego do odpowiedniej kategorii należy po pierwsze określić stopień nasilenia objawów jego choroby przy użyciu zmodyfikowanej skali MRC lub skali CAT, po drugie ocenić jego indywidualne ryzyko częstych zaostrzeń na podstawie wywiadu z ostatniego roku lub na podstawie wskaźnika FEV1% wartości należnej. W ten sposób wyodrębnić można chorych objawowych z dużym ich nasileniem (punkt odcięcia w MRC = 2 lub CAT =10) oraz chorych z dużym ryzykiem przyszłych zaostrzeń (w wywiadzie 2 lub więcej zaostrzeń w ubiegłym roku lub jedno wymagające hospitalizacji albo FEV1 < 50%w.n.).Ponieważ te grupy nakładają się na siebie indywidualny chory może należeć do kategorii: A - mało objawów/małe ryzyko zaostrzeń, B - dużo objawów/małe ryzyko zaostrzeń, C – mało objawów/duże ryzyko zaostrzeń, D – dużo objawów/duże ryzyko zaostrzeń. GOLD a za nim Polskie Towarzystwo Chorób Płuc wyróżnia w swoich zaleceniach dla poszczególnych kategorii terapię pierwszego i drugiego wyboru oraz terapię alternatywną. Wszystkie opierają się na stosowaniu wziewnych leków objawowych – rozszerzających oskrzela i poprawiających przepływ powietrza w płucach. Należą do nich cholinolityki krótko (SAMA: ipratropium), długo (LAMA: aklidinium), i ultra długo (uLAMA: tiotropium, glikopironium) działające oraz beta2- mimetyki o krótkim (SABA: salbutamol, fenoterol), długim (LABA) i ultra długim (uLABA: indakaterol)działaniu. Leki te skutecznie zmiejszają duszność, poprawiają tolerancję wysiłku i jakość życia i dlatego są zalecane jako terapia I rzutu u chorych wszystkich kategorii w monoterapii lub ich połączenie. Wyjątkiem są chorzy kategorii A, którym jako leczenie I wyboru zaleca się SABA lub SAMA w razie duszności. Leki długotrwale rozszerzające oskrzela mają ponadto dobrze udowodnione działanie zmniejszające częstość zaostrzeń i dlatego są zalecane chorym kategorii C i D. Natomiast współcześnie nie zaleca się monoterapii wziewnymi glikokortykosteroidami (wGKS) w leczeniu chorych na POChP (podobne stanowisko dotyczy przewlekłej terapii doustnymi sterydami). Leczenie wGKS w połączeniu z LABA (najlepiej w jednym inhalatorze) lub z LAMA rekomendowane jest dla natomiast dla chorych kategorii C i D, ponieważ wGKS podobnie jak LAMA i uLAMA, a w większym stopniu niż LABA w monoterapii zmniejszają ryzyko zaostrzeń oraz poprawiają kontrolę objawów i jakość życia. Ogólną zasadą jest politerapia jako metoda intensyfikacji leczenia. Z nowych leków przeciwzapalnych u chorych, u których dominują objawy przewlekłego zapalenia oskrzeli, skuteczny okazał się inhibitor fosfodiesterazy 4 – roflumilast. Jest zalecany w leczeniu chorych kategorii D jako lek dodany do leków rozszerzających oskrzela. Teofilina aktualnie jest proponowana jako alternatywna monoterapia lub jako lek dodany niezależnie od kategorii chorych (4).
Nowoczesne leczenie powinno być rozumiane jako terapia efektywna (wpływająca istotnie na czynniki mające znaczenie dla postępu POChP), pozwalająca na skuteczne, łatwe podanie leku – sprzyjająca właściwej współpracy chorego („compliance”) w leczeniu. Niewątpliwie cele te mogą być realizowane poprzez zastosowanie terapii skojarzonej w postaci preparatów typu COMBO łączących długodziałające betamimetyki i glikokortykosterydy (LABA/GKS). Wykazano korzystne działanie przewlekłego stosowania GKS wziewnych w POChP, zwłaszcza w ciężkiej i bardzo ciężkiej postaci. Zastosowanie terapii skojarzonej pozwala na uzyskanie poprawy parametrów czynnościowych, zmniejszenie częstości zaostrzeń POChP oraz ograniczenie ryzyka zgonu. Leczenie powinno być dostosowane do potrzeb pacjenta, zależnie od stopnia ciężkości i występowania powikłań. Długodziałające betamimetyki w połączeniu z GKS wziewnymi są zalecane przede wszystkim w ciężkiej i bardzo ciężkiej postaci POChP. Aktualne zalecenia GOLD (4) przewlekłe stosowanie GKS wziewnych z lekiem rozszerzającym oskrzela jako leczeniem pierwszego wyboru przewidują dla chorych, u których po inhalacji leku rozszerzającego oskrzela FEV1 wynosi poniżej 50% wartości należnej. U tych chorych spodziewane są największe korzyści stosowania wziewnych GKS.
Dane publikowane do tej pory dotyczące terapii skojarzonej LABA i GKS wskazuje przede wszystkim na ograniczenie zaostrzeń POChP. W badaniu ISOLDE obserwowano zmniejszenie częstości zaostrzeń nawet do 25% u chorych leczonych flutikazon/salmeterol, w tym wymagających hospitalizacji (6). W badaniu TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) obejmującym chorych na ciężką i bardzo ciężką postać POChP potwierdzono korzyści stosowania terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii GKS i LABA w zakresie poprawy parametrów czynnościowych, zmniejszenia częstości zaostrzeń w stosunku do pozostałych grup, nie obserwowano natomiast wpływu na ryzyko zgonu (7). Pomimo znacznego zainteresowania badaczy skutecznością terapii skojarzonej wskazywano na konieczność dalszych badań w tym zakresie, co dodatkowo zyskuje na znaczeniu w obliczu nowej klasyfikacji POChP. Nowe kombinacje połączenia LABA/GKS, metody podania leku i jego depozycja płucna – takie zagadnienia stanowią ważny etap badań, mających bezpośrednie znaczenie dla praktyki klinicznej.
Niedawno publikowane prace wskazują możliwość zmniejszenia zjawiska pułapki powietrznej u chorych z hyperinflacją, co dla chorych na POChP w związku z postępującym charakterem zaburzeń wentylacji ma szczególne znaczenie. W 12-tygodniowym randomizowanym podwójnie zaślepionym badaniu stosowano leczenie skojarzone beklometazon/formoterol oraz flutikazon/salmeterol versus placebo; dokonywano oceny czynnościowej pojemności zalegającej (FRC) , FEV1, oceny nasilenia duszności oraz badanie wysiłkowe na cykloergometrze z zastosowaniem obciążenia submaksymalnego (8). Obserwowano w trakcie leczenia trend wskazujący na zmniejszenie pułapki powietrznej w grupie leczonej formoterol/ beklometazon jednak bez znamienności statystycznej, na co mogła mieć m. in wpływ niewielka liczba badanych. autorzy badania wskazują jednak na korzystny wpływ na szereg parametrów (FRC, TLC, RV, FRC/TLC, RV/TLC), dotyczy to większości parametrów czynnościowych zarówno przed jak i podaniu leku rozszerzającego oskrzela. Uzyskanie lepszych wyników w grupie chorych leczonych beklometazonem/ formoterolem autorzy wiążą z większą depozycją płucną; podobną przewagę w zakresie wpływu na parametry dynamicznego rozdęcia w porównaniu wobec kombinacji salmeterol/flutikazone obserwowano w innych badaniach z udziałem chorych na POChP (9, 10). W obu badanych grupach w porównaniu do placebo obserwowano poprawę tolerancji wysiłku, zmniejszenie poczucia duszności ocenianej za pomocą indeksu duszności TDI (Transitional Dyspnea Index). Aktualnie trwają badania dotyczące połączenia formoterolu z beklometazonem np. projekt FORWARD (Foster 48 weeks Trial to Reduce Exacerbation in COPD) (11) dotyczący chorych na ciężką postać POChP. Punktami końcowymi obserwacji jest wpływ leczenia na częstość zaostrzeń, jakość życia (Kwestionariusz Św. Jerzego) oraz wpływ na parametry czynnościowe (FEV1, FVC) w trakcie trwania obserwacji. W badaniu dokonywane jest porównanie drobnocząsteczkowego beklometazonu w połączeniu z drobnocząsteczkowym formoterolem w inhalatorze ciśnieniowym (p MDI) stosowanym dwa razy dziennie w porównaniu z formoterolem. Edukacja chorych.
W ostatnich latach opracowano systemy COMBO pozwalające na zastosowanie LABA /LAMA, jedna z form (formoterol/aklidium) obejmuje okres działania 12 godzin, natomiast pozostałe (indakaterol/glikopironium, oledotarol/tiotropium, vilanterol/umeklidyna) są przeznaczone do dawkowania raz na dobę. Najwięcej danych dotyczących skuteczności leczenia uzyskano w zakresie leczenia tiotropium. Badania kontrolowane placebo wskazują, że leczenie tiotropium zmniejsza ryzyko zaostrzeń, ogranicza występowanie objawów i pozwala na poprawę jakości życia chorych w porównaniu do SAMA (12). Badania publikowane niedawno dotyczące skuteczności preparatów łączonych LABA/LAMA wskazują na poprawę parametrów czynnościowych u chorych, jednak wskazuje się na potrzebę dalszych badań dla oceny efektywności klinicznej (13). W tym zakresie kontynuowane badania, zwłaszcza w aspekcie różnych stopni ciężkości POChP.

Piśmiennictwo
1. Halbert RJ, Natoli J L, , Gano A i wsp. Global burden of COPD: systemic review and meta-analysis Eur Respir J 2006; 28: 523-532.
2. Niepsuj G, Kozielski J, Niepsuj K. i wsp Przewlekła obturacyjna choroba płuc wśród mieszkańców Zabrza. Wiad Lek 2002; 55 (suppl 1): 354-359
3. Murray CJL, Lopez AD Alternative projection of mortality and disability by cause 1990-2002; JAMA, 2005; 294; 1255-1259.
4. Global Strategy for the Diagnosis Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD) 2016, https://www.goldcopd.org/
5. Agusti A, Edwards LD, Celli B, Macnee W, Calveley PM, Mullerova H et all. Characteristic, stability and outcomes of the 2011 GOLD COPD group in the ECLIPSE cohort. Eur Repir J 2013; September 42 (3): 636-46.
6 Burge PS. Calverley PM, Jones PW i wsp. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial.BMJ. 2000 May 13;320(7245):1297-303.
7. Celli BR, Thomas NE, Anderson JA i wsp. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med, 2008, 178 (4): 332-8
8. Tzani P, Crisafulli E, Nicolini G i wsp Effects of beclomethasone/formoterol fixed combination on lung hyperinflation and dyspnea in COPD patients. Internat J COPD 2011:6 503–509
9. Papi A, Paggiaro P, Nicolini G, i wsp Beclomethasone/formoterol vs fluticasone/salmeterol inhaled combination in moderate
to severe asthma. Allergy. 2007;62:1182–1188.
10. Scichilone N, Battaglia S, Sorino C, i wsp. Effects of extra-fine inhaled beclomethasone/formoterol on both large and small airways in asthma.Allergy. 2010;65(7):897–902.
11. Singh D, Kampschulte J., Wedzicha JA. i wsp A trial of beclomethasone/formoterol in
COPD using EXACT-PRO to measure exacerbations. Eur Respir J 2013; 41: 12–17
12. Cheyne L, Irvin- Sellers MJ, White J Tiotropium versus ipratropium bromide for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2013 Sept 16; 9: CD 009552
13. Donohue JF, Maleki-Yazdi MR, Kilbride S, Menra R, Kalberg C, Church A. Efficacy and safety of one-daily umeclidinum/ vilanterol 62,5/25 mcg in COPD. Respir Med 2013, Oct; 107(10) 1538-46.