Wirus WZW C: już bez tajemnic, choć drogi w leczeniu
Autor: Mariusz Bryl
Data: 23.09.2016
Źródło: MK/MB
Obecnie w Polsce 16 tys. osób czeka na leczenie lekami nowej generacji wirusowego zakażenia wątroby typu WZW C. Przewidziana przez program lekowy kuracja 12-tygodniowa kosztuje 60 tys. zł, a nie zawsze można po tym okresie skończyć leczenie nie przedłużając go 24-tygodni. O problemie HCV, diagnostyce, manifestacjach pozawątrobowych wirusa i jego leczeniu mówiła dr Iwona Bereszyńska z Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.
Genom wirusa C stanowi pojedyncza nić RNA i to jej obecność decyduje o nosicielstwie wirusa. Wyodrębniono 6 genotypów wirusa HCV, od 1 do 6. W Europie Zachodniej i USA występują genotypy 1a, 1b, 2a, 3a. W Europie Wschodniej 1b. Japonia, Chiny, Tajwan Hongkong i Makao to typ 2 i 6, Afryka Północna - dominuje genotyp 4. W Polsce występuje typ 1 ( podtyp a i b), typ 3 ( najczęściej 3 a i 4. Co istotne przy 1,4 procent populacji zarażonej jedynie u 0,5 procent dawców krwi wykrywa się przeciwciała wirusa, co świadczy o bezpieczeństwie służby krwi.
WZW typu C zwykle jest wykrywane przypadkowo lub w późnej fazie objawowej zakażenia jak: marskość wątroby, pierwotny rak wątroby HCC. Inaczej jest wśród hemodializowanych pacjentów. Wśród nich zakażenie wirusem C wynosi od 30 do nawet 60 procent. Do niedawna możliwości terapeutyczne osób hemodializowanych były ograniczone ze względu na konieczność podawania rybawiryny do interferonu. Obecnie leki nowej generacji dają możliwości leczenia nawet osób ze schyłkową niewydolnością nerek, co świadczy o postępie.
Jakie pułapki diagnostyczne czyhają na lekarza? Testy HCV wykazują 99 procent czułości, ale przeciwciała wirusa pojawiają się kilka tygodni od zakażenia i pozostają do końca życia. Odczyty mogą być różne. Dr Bereszyńska podkreślała, że klasyczny test HCV oparty na wyniku dodatnim, czy ujemnym to za mało. Jeśli wynik jest dodatni należy podać ekstynkcję odczytu. Jeśli wynosi powyżej 5, średnio 10-13 to w 80-85 procentach pacjent jest nosicielem wirusa. Jeśli ekstynkcja odczytu wynosi poniżej 5 to wynik dodatni jest nie dlatego, że pacjent jest nosicielem, ale dlatego, że przebył infekcję, jest zmęczony, czy w stresie a układ immunologiczny wytwarza przeciwciała z pamięci immunologicznej jako wyraz spadku odporności. A wynik dodatni pojawia się już przy 1, czy 2. Stąd istotne jest oznaczenie ilościowe HCV. Jeśli wykryte zostają przeciwciała, pacjent musi zostać skierowany do poradni chorób zakaźnych w celu dalszej diagnostyki w kierunku przewlekłego lub ostrego zapalenia wątroby.
- Pierwszą rzeczą jest potwierdzenie lub wykluczenie nosicielstwa wirusa. W surowicy krwi pacjenta musimy wykazać obecność nici RNA. Służy do tego metoda PCR oraz real-time PCR i to wystarcza. Jeśli stwierdzamy nić RNA mamy do czynienia z nosicielstwem i kwalifikujemy do leczenia. Wykonanie badania ilościowego, stwierdzenie ile kopii wirusa ma pacjent w surowicy jest istotne z punktu widzenia reakcji na leczenie celowane – podkreślała dr Bereszyńska podczas Konferencji Pułapki Codziennej Praktyki Lekarskiej.
Do oceny włóknienia wątroby służy fibroskan i biopsja gruboigłowa. Obecnie odchodzi się od biopsji na rzecz skanowania. Aparaty różnicują stłuszczenie, które niekoniecznie może być związane z otyłością lub toksycznym oddziaływaniu alkoholu, czy leków. Mogą je powodować napoje energetyzujące, coca-cola, które w 80-90 procentach podwyższają próby wątrobowe. Ocena dokonywana jest według specjalnej skali szybkości przechodzenia ultradźwięku przez tkankę wątrobową. Im krótsza mediana, czyli im szybciej impuls przechodzi tym zdrowsza wątroba. Długi czas do przejścia ultradźwięku jest potrzebny przy przerośniętej tkance włóknistej.
Kiedy należy wykonać biopsję? Cienkoigłowa powinna być przeprowadzona wtedy, gdy prowadzona jest diagnostyka w kierunku nowotworu, kiedy badana jest obecność komórek atypowych przy podejrzeniu HCC. Biopsję gruboigłową wykonujemy, gdy potwierdzamy lub wykluczamy autoimmunologiczne zapalenie wątroby, ponieważ fibroskan nie pokaże nam rodzaju nacieków w wątrobie.
O czym należy pamiętać? Od 1 do 3 procent populacji ludzkiej nie wytwarza przeciwciał HCV pomimo zakażenia. Brak przeciwciał bez wykonania badania genetycznego nie pozwala wykluczyć nosicielstwa tego wirusa.
Jaki jest przebieg przewlekłego zakażenia HCV? Przy przewlekłym zakażeniu z wyrównaną marskością, 30 procent zakażonych ma objawy ostrego WZW, u reszty przebiega ono bezobjawowo, stąd wykrywa się je zazwyczaj przypadkowo. Dlatego już przy badaniu przeciwciał w wysokim procencie stwierdzane jest przewlekłe zakażenie o różnym nasileniu z marskością włącznie. Należy pamiętać więc o objawach niespecyficznych: zmęczeniu ( wskazuje na nie 80 procent chorych), objawach dyspeptycznych, bólach pod prawym łukiem żebrowym, utracie masy ciała, pozawątrobowych manifestacjach zakażenia, które stanowią pułapkę diagnostyczną, o podwyższonych wartościach ASPAT, ALAT. Kiedy dochodzi do przewlekłego zakażenia i marskości wyrównanej może następować: małopłytkowość, leukopenia, anemia, obniżenie stężenia albumin w surowicy, wzrost stężenia bilirubiny całkowitej, INR < 2,3, AFP < 100ng/ml. Przy zaawansowanym procesie i rozpoczynającej się marskości proporcjonalnie do nasilenia występuje nadciśnienie wrotne, dochodzi do pojawienia się żylaków przełyku, nadżerek dna żołądka, co jest trudne w leczeniu, ponieważ choć jest obniżona hemoglobina, podkrwawienia nie są widoczne.
- W mojej, ponad 35-letniej praktyce, podczas której na co dzień spotykam się z HCC, nie miałam pacjenta, u którego AFP nie rosłoby w sposób proporcjonalny do wzrostu guza, proponowałabym więc to badanie jeśli podejrzewamy marskość o nieustalonej etiologii, choć badanie nie jest refundowane – uczulała dr Bereszyńska.
Pozawątrobowe manifestacje zakażenia wirusem HCV mają miejsce u 30-40 procent nosicieli. Tym samym wirus może stymulować inne choroby. Jakie? Schorzenia hematologiczne: chłoniaki, pojawienie się krioglobuliny, także coraz więcej spiczaków jest rozpoznawanych w kooperacji z wirusem C. Pojawienie się krioglobuliny mieszanej objawia się plamistą wysypką, silnymi bólami od kolan w dół, trudnościami w chodzeniu i niesłychanym osłabieniu. Schorzenie jest leczone przez reumatologów, ale jest bardzo trudne w diagnostyce ( zazwyczaj mija długi czas do postawienia diagnozy) i terapii, choć wykorzystywane są leki biologiczne. Dr Bereszyńska poinformowała, że w jej praktyce po wyleczeniu wirusa C objawy krioglobulinemii ustąpiły jedynie w dwóch przypadkach. Przy chłoniaku nieziarniczym automatycznie należy wykonać badanie HCV. Jakie jeszcze choroby mogą współistnieć z HCV? To schorzenia autoimmunologiczne (zapalenie tarczycy, AIH), nerkowe (kłębkowe zapalenie nerek przewlekłe), schorzenia dermatologiczne (liszaj płaski, porfiria skórna późna), cukrzyca.
Nerkowe umiejscowienie wirusa, najbardziej dramatyczne przy przewlekłym kłębkowym zapaleniu nerek bez względu na fazę niewydolności powoduje, że przed wykonaniem przeszczepienia, należy chorego wyleczyć z wirusa. Tymczasem efektywność interferonu z rybawiryną ( leków stosowanych do niedawna) wynosiła zaledwie 30-40 procent, ponieważ ze względu na nefrotoksyczność rybawiryny często nie można było dołączyć jej do interferonu szczególnie przy klirensie kreatyniny poniżej 30, a to automatycznie osłabia działanie interferonu. Na szczęście pojawiły się leki nowej generacji, gdzie uzyskiwany efekt wynosi około 80 procent w zależności od miejsca metabolizowania leku ( nerki lub wątroba). Pacjentów z chorobą nerek jest od 30 do nawet 60 procent w stosunku do wszystkich zakażonych HCV.
Leki nowej generacji dają 86-100 procent skuteczności, leki są dobrze tolerowane, ale przy kolejnych kuracjach skuteczność spada ze względu na dużą oporność na leczenie.
W programie terapeutycznym w Polsce jest do dyspozycji Harvoni stosowany w genotypie 1 przez standardowo 12 tygodni, przy powtórnym leczeniu, w II linii wymaga rybawiryny, jeśli niemożliwe jest jej dołączenie, należy przedłużyć leczenie do 24 tygodni. Sovaldi (Sofosbuvir) stosowany jest w genotypie 3a i 4 wirusa HCV, ale powinien być łączony z innym lekiem. Niestety jest za drogie, więc tak się nie dzieje, stąd nadal stosowany jest interferon i rybawiryna. W programie terapeutycznym leczenia WZW C i marskości jest 3D (Viekirax + Exviera), stosowany w genotypie 1 i 4 wirusa HCV.
Nowym lekiem jest Epclusa (Sofosbuvir/Velpatasvir) dopuszczony do obrotu w Europie 06.07.2016 roku. Aktualnie nie uwzględniony w programie terapeutycznym NFZ, może pojawić się w nim w 2017 roku, ale to dopiero pytanie. Stosowany jest we wszystkich genotypach wirusa HCV. Nadzieją jest także Zepatier (Grazopewir/Elbaswir) dopuszczony do obrotu w Europie 22.07.2016 roku. Aktualnie nie jest w programie terapeutycznym NFZ, ale pojawia się nadzieja, że zostanie uwzględniony w 2017 roku. Stosowany jest w genotypie 1 i 4 wirusa HCV.
Jest także Daclinza + Asunaprevir ( DCV + ASV ) stosowany w genotypie 1 wirusa HCV.
WZW typu C zwykle jest wykrywane przypadkowo lub w późnej fazie objawowej zakażenia jak: marskość wątroby, pierwotny rak wątroby HCC. Inaczej jest wśród hemodializowanych pacjentów. Wśród nich zakażenie wirusem C wynosi od 30 do nawet 60 procent. Do niedawna możliwości terapeutyczne osób hemodializowanych były ograniczone ze względu na konieczność podawania rybawiryny do interferonu. Obecnie leki nowej generacji dają możliwości leczenia nawet osób ze schyłkową niewydolnością nerek, co świadczy o postępie.
Jakie pułapki diagnostyczne czyhają na lekarza? Testy HCV wykazują 99 procent czułości, ale przeciwciała wirusa pojawiają się kilka tygodni od zakażenia i pozostają do końca życia. Odczyty mogą być różne. Dr Bereszyńska podkreślała, że klasyczny test HCV oparty na wyniku dodatnim, czy ujemnym to za mało. Jeśli wynik jest dodatni należy podać ekstynkcję odczytu. Jeśli wynosi powyżej 5, średnio 10-13 to w 80-85 procentach pacjent jest nosicielem wirusa. Jeśli ekstynkcja odczytu wynosi poniżej 5 to wynik dodatni jest nie dlatego, że pacjent jest nosicielem, ale dlatego, że przebył infekcję, jest zmęczony, czy w stresie a układ immunologiczny wytwarza przeciwciała z pamięci immunologicznej jako wyraz spadku odporności. A wynik dodatni pojawia się już przy 1, czy 2. Stąd istotne jest oznaczenie ilościowe HCV. Jeśli wykryte zostają przeciwciała, pacjent musi zostać skierowany do poradni chorób zakaźnych w celu dalszej diagnostyki w kierunku przewlekłego lub ostrego zapalenia wątroby.
- Pierwszą rzeczą jest potwierdzenie lub wykluczenie nosicielstwa wirusa. W surowicy krwi pacjenta musimy wykazać obecność nici RNA. Służy do tego metoda PCR oraz real-time PCR i to wystarcza. Jeśli stwierdzamy nić RNA mamy do czynienia z nosicielstwem i kwalifikujemy do leczenia. Wykonanie badania ilościowego, stwierdzenie ile kopii wirusa ma pacjent w surowicy jest istotne z punktu widzenia reakcji na leczenie celowane – podkreślała dr Bereszyńska podczas Konferencji Pułapki Codziennej Praktyki Lekarskiej.
Do oceny włóknienia wątroby służy fibroskan i biopsja gruboigłowa. Obecnie odchodzi się od biopsji na rzecz skanowania. Aparaty różnicują stłuszczenie, które niekoniecznie może być związane z otyłością lub toksycznym oddziaływaniu alkoholu, czy leków. Mogą je powodować napoje energetyzujące, coca-cola, które w 80-90 procentach podwyższają próby wątrobowe. Ocena dokonywana jest według specjalnej skali szybkości przechodzenia ultradźwięku przez tkankę wątrobową. Im krótsza mediana, czyli im szybciej impuls przechodzi tym zdrowsza wątroba. Długi czas do przejścia ultradźwięku jest potrzebny przy przerośniętej tkance włóknistej.
Kiedy należy wykonać biopsję? Cienkoigłowa powinna być przeprowadzona wtedy, gdy prowadzona jest diagnostyka w kierunku nowotworu, kiedy badana jest obecność komórek atypowych przy podejrzeniu HCC. Biopsję gruboigłową wykonujemy, gdy potwierdzamy lub wykluczamy autoimmunologiczne zapalenie wątroby, ponieważ fibroskan nie pokaże nam rodzaju nacieków w wątrobie.
O czym należy pamiętać? Od 1 do 3 procent populacji ludzkiej nie wytwarza przeciwciał HCV pomimo zakażenia. Brak przeciwciał bez wykonania badania genetycznego nie pozwala wykluczyć nosicielstwa tego wirusa.
Jaki jest przebieg przewlekłego zakażenia HCV? Przy przewlekłym zakażeniu z wyrównaną marskością, 30 procent zakażonych ma objawy ostrego WZW, u reszty przebiega ono bezobjawowo, stąd wykrywa się je zazwyczaj przypadkowo. Dlatego już przy badaniu przeciwciał w wysokim procencie stwierdzane jest przewlekłe zakażenie o różnym nasileniu z marskością włącznie. Należy pamiętać więc o objawach niespecyficznych: zmęczeniu ( wskazuje na nie 80 procent chorych), objawach dyspeptycznych, bólach pod prawym łukiem żebrowym, utracie masy ciała, pozawątrobowych manifestacjach zakażenia, które stanowią pułapkę diagnostyczną, o podwyższonych wartościach ASPAT, ALAT. Kiedy dochodzi do przewlekłego zakażenia i marskości wyrównanej może następować: małopłytkowość, leukopenia, anemia, obniżenie stężenia albumin w surowicy, wzrost stężenia bilirubiny całkowitej, INR < 2,3, AFP < 100ng/ml. Przy zaawansowanym procesie i rozpoczynającej się marskości proporcjonalnie do nasilenia występuje nadciśnienie wrotne, dochodzi do pojawienia się żylaków przełyku, nadżerek dna żołądka, co jest trudne w leczeniu, ponieważ choć jest obniżona hemoglobina, podkrwawienia nie są widoczne.
- W mojej, ponad 35-letniej praktyce, podczas której na co dzień spotykam się z HCC, nie miałam pacjenta, u którego AFP nie rosłoby w sposób proporcjonalny do wzrostu guza, proponowałabym więc to badanie jeśli podejrzewamy marskość o nieustalonej etiologii, choć badanie nie jest refundowane – uczulała dr Bereszyńska.
Pozawątrobowe manifestacje zakażenia wirusem HCV mają miejsce u 30-40 procent nosicieli. Tym samym wirus może stymulować inne choroby. Jakie? Schorzenia hematologiczne: chłoniaki, pojawienie się krioglobuliny, także coraz więcej spiczaków jest rozpoznawanych w kooperacji z wirusem C. Pojawienie się krioglobuliny mieszanej objawia się plamistą wysypką, silnymi bólami od kolan w dół, trudnościami w chodzeniu i niesłychanym osłabieniu. Schorzenie jest leczone przez reumatologów, ale jest bardzo trudne w diagnostyce ( zazwyczaj mija długi czas do postawienia diagnozy) i terapii, choć wykorzystywane są leki biologiczne. Dr Bereszyńska poinformowała, że w jej praktyce po wyleczeniu wirusa C objawy krioglobulinemii ustąpiły jedynie w dwóch przypadkach. Przy chłoniaku nieziarniczym automatycznie należy wykonać badanie HCV. Jakie jeszcze choroby mogą współistnieć z HCV? To schorzenia autoimmunologiczne (zapalenie tarczycy, AIH), nerkowe (kłębkowe zapalenie nerek przewlekłe), schorzenia dermatologiczne (liszaj płaski, porfiria skórna późna), cukrzyca.
Nerkowe umiejscowienie wirusa, najbardziej dramatyczne przy przewlekłym kłębkowym zapaleniu nerek bez względu na fazę niewydolności powoduje, że przed wykonaniem przeszczepienia, należy chorego wyleczyć z wirusa. Tymczasem efektywność interferonu z rybawiryną ( leków stosowanych do niedawna) wynosiła zaledwie 30-40 procent, ponieważ ze względu na nefrotoksyczność rybawiryny często nie można było dołączyć jej do interferonu szczególnie przy klirensie kreatyniny poniżej 30, a to automatycznie osłabia działanie interferonu. Na szczęście pojawiły się leki nowej generacji, gdzie uzyskiwany efekt wynosi około 80 procent w zależności od miejsca metabolizowania leku ( nerki lub wątroba). Pacjentów z chorobą nerek jest od 30 do nawet 60 procent w stosunku do wszystkich zakażonych HCV.
Leki nowej generacji dają 86-100 procent skuteczności, leki są dobrze tolerowane, ale przy kolejnych kuracjach skuteczność spada ze względu na dużą oporność na leczenie.
W programie terapeutycznym w Polsce jest do dyspozycji Harvoni stosowany w genotypie 1 przez standardowo 12 tygodni, przy powtórnym leczeniu, w II linii wymaga rybawiryny, jeśli niemożliwe jest jej dołączenie, należy przedłużyć leczenie do 24 tygodni. Sovaldi (Sofosbuvir) stosowany jest w genotypie 3a i 4 wirusa HCV, ale powinien być łączony z innym lekiem. Niestety jest za drogie, więc tak się nie dzieje, stąd nadal stosowany jest interferon i rybawiryna. W programie terapeutycznym leczenia WZW C i marskości jest 3D (Viekirax + Exviera), stosowany w genotypie 1 i 4 wirusa HCV.
Nowym lekiem jest Epclusa (Sofosbuvir/Velpatasvir) dopuszczony do obrotu w Europie 06.07.2016 roku. Aktualnie nie uwzględniony w programie terapeutycznym NFZ, może pojawić się w nim w 2017 roku, ale to dopiero pytanie. Stosowany jest we wszystkich genotypach wirusa HCV. Nadzieją jest także Zepatier (Grazopewir/Elbaswir) dopuszczony do obrotu w Europie 22.07.2016 roku. Aktualnie nie jest w programie terapeutycznym NFZ, ale pojawia się nadzieja, że zostanie uwzględniony w 2017 roku. Stosowany jest w genotypie 1 i 4 wirusa HCV.
Jest także Daclinza + Asunaprevir ( DCV + ASV ) stosowany w genotypie 1 wirusa HCV.
