Prof. Ryszarda Chazan: Terapie skojarzone w POChP są porównywalne, ale warto zwrócić uwagę na urządzenie podające leki

Nadal czekamy na leki przyczynowe w terapii POChP, choć terapie skojarzone można uznać za postęp. Wyniki badań pokazują lepszą skuteczność tych terapii. O tym kiedy rozpocząć terapię skojarzoną mówi prof. Ryszarda Chazan z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Leczenie skojarzone w POCHP jest korzystniejsze dla chorych. Wskaźnik FEV1 plasuje się znaczenie lepiej w kombinacji leków LAMA/LABA niż przy samej grupie LABA. Jakie są jeszcze inne argumenty przemawiające za leczeniem skojarzonym?
- O tym mówią najnowsze wytyczne GOLD z 2017 roku, choć już wcześniej wskazano, że łączenie leków z różnych klas może zwiększać skuteczność leczenia w POCHP i zmniejszać ryzyko działań niepożądanych w porównaniu ze zwiększeniem dawki jednego z tych preparatów. To wynika z innej lokalizacji receptorów na które działają te leki. Jedna grupa leków długodziałających - Beta2- mimetyki oddziałują na receptory Beta-2, których liczba rośnie w kierunku obwodowych oskrzelików i pęcherzyków płucnych, a druga grupa leków -cholinolityki oddziałują na receptory muskarynowe M 3 zlokalizowane głównie w oskrzelach centralnych. Podanie obu leków powoduje szerszy dostęp do receptorów, które odpowiadają za napięcie mięśni gładkich na wszystkich odcinkach dróg oddechowych. W większości badań klinicznych, które oceniały skuteczność leczenia skojarzonego LABA/LAMA (długo- działający betamimetyk i długo-działający cholinolityk) punktem końcowym był wskaźnik trough FEV 1, czyli wartość FEV1 zmierzona w okresie najmniejszego stężenia leku w organizmie tj. po 23 godzinach i 45 minutach od przyjęcia ostatniej dawki leku w przypadku preparatu, którego działanie rozkurczowe utrzymuje się 24 godziny oraz po 11 godz. 45 minutach w przypadku leków podawanych dwa razy na dobę. Wyniki badań potwierdziły skuteczność terapii i pokazały, że stosowanie dwóch leków rozszerzających oskrzela lepiej wpływa na czynność płuc niż stosowanie jednego preparatu. Pierwsze badania na ten temat dotyczyły indekaterolu, leku z grupy LABA, którego dodanie do tiotropium, leku z grupy LAMA, a pokazały one lepsze wyniki badań czynnościowych. Te wyniki zapoczątkowały serię badań klinicznych kombinacji dwóch leków rozkurczowych podawanych w jednym inhalatorze. Obecnie na rynku mamy cztery preparaty łączone. Badania porównujące grupy leków między sobą, choć nie wykazują zdecydowanej przewagi jednego leku nad drugim, to jednak potwierdzają celowość stosowania terapii skojarzonej nawet w mniej zaawansowanych stadiach choroby. Wcześniej prowadzone badania np. (4-letnie badanie UPLIFT) wykazały, że wcześniejsze rozpoczęcie leczenia terapią skojarzoną przynosi lepsze rezultaty niż gdy zostaje ona włączona wtedy, kiedy choroba staje się już zaawansowana. Rozpoznanie POCHP następuje zazwyczaj późno, gdyż pacjent długo nie odczuwa dolegliwości. Często dopiero w momencie zniszczenia 60 procent pęcherzyków płucnych pojawiają się pierwsze objawy , obniżona tolerancja wysiłku, następnie uczucie duszności i dopiero wówczas pacjent zgłasza się do lekarza i wykonuje spirometrię, która pozwala na postawienie rozpoznania POChP. Wczesne rozpoczęcie terapii lekami rozkurczowymi redukuje liczbę zaostrzeń, które nie tylko pogarszają czynność płuc, ale również niekorzystnie wpływają na postęp choroby.

Kiedy w takim razie jest najlepszy moment na rozpoczęcie leczenia skojarzonego? Już na etapie rozpoznania POCHP, czy jednak nieco później?
- Myślę, że po rozpoznaniu POCHP jeśli chory zgłasza objawy można rozpocząć leczenie jednym lekiem z grupy LAMA lub LABA. Wybór należy pozostawić lekarzowi i pacjentowi. Jeśli nie udaje się ograniczyć objawów po zastosowaniu jednego leku rozkurczającego należy jak najwcześniej wdrożyć leczenie skojarzone LABA/LAMA. Takie leczenie zalecamy również u chorych , u których często dochodzi do zaostrzeń choroby, bez względu na stopień obturacji.

Trzeba podkreślić, że oprócz samego leku ważne jest urządzenie podające ten lek, które musi dostarczyć lek o odpowiedniej wielkości cząsteczek i w odpowiednie miejsce w drogach oddechowych tam, gdzie cząsteczka powinna zadziałać. Warunkiem skuteczności leczenia jest posiadanie odpowiedniego inhalatora, który umożliwi prawidłowe wykonanie inhalacji. Przede wszystkim jednak chory musi umieć tę inhalacje wykonać. Dlatego w procesie leczenia bardzo ważna jest dobra współpraca lekarza i chorego i stała edukacja. Najnowsze wytyczne stratyfikują chorych na cztery grupy terapeutyczne. Grupa A (chorzy skąpo objawowi ) i grupa B ( objawowi,) bez zaostrzeń) mogą być leczeni jednym lekiem. Natomiast u chorych w grupach C ( skąpo/objawowi ) i D ( objawowi ) powinno rozpoczynać się leczenie od terapii skojarzonej, pamiętając o tym że zaostrzenia są czynnikiem ryzyka kolejnych zaostrzeń, które przyspieszają spadek FEV1 i pogarszają naturalny przebieg choroby. Ale można także powiedzieć, że w grupie B, czyli grupie objawowej bez częstych zaostrzeń, zwłaszcza u osób z bardziej nasiloną obturacją dróg oddechowych też są wskazania do terapii skojarzonej. Wczesna terapia, zgodnie z wynikami badań klinicznych i EBM evidence based medicine zapobiega zaostrzeniom choroby, które prowadzą do jej stałej progresji, a w konsekwencji do niewydolności oddechowej.

Czy kosztem terapii skojarzonej są działania niepożądane?
- Wyniki badań dotyczące bezpieczeństwa nie wykazały, aby połączenie leków LABA/LAMA zwiększało działania niepożądane w porównaniu do ich monokomponentów . W terapii skojarzonej można stosować mniejsze dawki, uzyskując podobny efekt terapeutyczny. Cholinolityki, a przede wszystkim beta-mimetyki wpływają na układ sercowo-naczyniowy. Działania te są podobne bez względu na to, czy leki podawane są w skojarzeniu, czy w monoterapii. Najczęściej są to zaburzenia rytmu pracy serca. Nie są one jednak częste i bardzo nasilone przy stosowaniu dawek standardowych. Uważa się że leki z grupy LAMA i LABA są bezpieczne i nie zwiększają ryzyka zgonu ani z przyczyn sercowo-naczyniowych ani z przyczyn ogólnych.
W lutym tego roku ukazała się analiza wyników z bazy Cochrane obejmująca około 10 tys. chorych z umiarkowanym do ciężkiego POChP bez aktualnego zaostrzenia, z której wynika, że chorzy leczeni terapią skojarzoną LABA/LAMA w porównaniu z leczonymi kombinacją LABA /wziewny glikokokortykosteroid mieli mniejszą liczbę zaostrzeń i większą poprawę wyników badań czynnościowych oraz poprawę jakości życia a jednocześnie niższe ryzyko zapalenia płuc.

Wspomniała pani, że obecnie dostępne są cztery terapie skojarzone LABA/LAMA. Czy wszystkie dostępne są w Polsce?
- W Polsce dostępne są trzy połączenia LAMA/LABA w jednym inhalatorze do stosowania raz na dobę obecnie wszystkie z refundacją 30 proc. To są glikopironium z indakaterolem(ULTIBRO) w inhalatorze Breezhaler, umeklidyna z wilanterolem (ANORO) w inhalatorze Elipta oraz Tiotropium z oladaterolem SPIOLTO w inhalatorze Respimat. Istnieje także połączenie aklidynium z formoterolem (Brimica) w inhalatorze Genuair do stosowania dwa razy na dobę w chwili obecnej nierefundowane.

Terapie są ze sobą porównywalne, czy jednak niektóre mają przewagę?
- Tak, ich działanie jest w zasadzie podobne. Jest niewielka poprawa jakości życia w zależności od stanu zdrowia i nieznaczna poprawa wskaźnika FEV 1 u osób leczonych kombinacją LABA plus tiotropium. Jednak generalnie można powiedzieć, że terapie są porównywalne i większą uwagę zwracałabym na urządzenie podające niż sam lek. Najbardziej innowacyjną technologię ma Respimat. Jest to inhalator wolnorotujący, przez co zmniejsza osadzanie się substancji preparatu w gardle, ma bardzo dobrą depozycję w płucach, jest łatwy w obsłudze. Z wyników badania TIOSPIR, które dotyczyło bezpieczeństwa i skuteczności podawania leku z inhalatora Respimat i było prowadzone w wielu krajach na 18 tys. chorych wynika, że ten nowy inhalator pod względem bezpieczeństwa leczenia i działań niepożądanych jest porównywalny z inhalatorem Handi haler, a jednocześnie zapewnia lepszą depozycje podawanego leku w płucach.

Czy terapie skojarzone można uznać za przełom? Na co jeszcze czekamy?
- Na pewno można je uznać za postęp, ale nadal czekamy na nowe leki, działające przyczynowo, bo żadne z tych obecnie dostępnych ani leki rozkurczowe, ani glikokortykosteroidy nie wpływają na naturalny spadek wartości FEV 1. Obecnie stosowane leki zmniejszają objawy, poprawiają jakość życia, a przede wszystkim zmniejszają liczbę hospitalizacji i liczbę zaostrzeń zwłaszcza ciężkich, ale nie wpływają na proces, który doprowadza do inwalidztwa oddechowego tzn. nie wpływają na naturalny spadek wartości FEV1. Na razie nie wynaleziono leku który hamowałby proces prowadzący do destrukcji tkanki. Dlatego warto pomyśleć nie tylko o samej farmakoterapii, ale też o innych metodach zapobiegania postępowi choroby jak zaprzestanie palenia, regularna aktywność fizyczna, a przede wszystkim wczesne rozpoznanie. Postępowanie z pacjentem chorym na POChP powinno stanowić opiekę zintegrowaną, obejmować zarówno farmakoterapię, jak i modyfikację stylu życia. Niekorzystny wpływ na rozwój choroby mają też czynniki środowiskowe. U najciężej chorych pacjentów z niewydolnością oddechową przedłużenie życia można uzyskać poprzez zastosowanie przewlekłej tlenoterapii w ramach tlenoterapii domowej (DLT) oraz nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej NIV u chorych z kwasicą oddechową. Ośrodków DLT jest w Polsce ponad 100, ale potrzeby są znacznie większe. W nas proporcja liczby ośrodków DLT kształtuje się na poziomie 15 ośrodków na 100 tys. osób, a w UE – 50 na 100 tys.

Z jakiego powodu tak duże znaczenie ma wartość FEV1?
- FEV1- natężona objętość wydechowa pierwszo/sekundowa to objętość powietrza wydmuchiwana z płuc podczas pierwszej sekundy natężonego wydechu . FEV1 służy nam dla oceny stopnia obturacji dróg oddechowych. O łagodnej obturacji mówimy jeśli wartość FEV1 jest pomiędzy 70-100 proc. wartości należnej, o ciężkiej kiedy wartość FEV1 jest pomiędzy 65 a 35 proc., a o bardzo ciężkiej jeśli FEV1 jest <35 proc.

Rozpoznanie obturacji, które stanowi podstawę rozpoznania POChP uzyskujemy na podstawie wskaźnika Tiffeneau ( FEV1%VC), który wyraża odsetkowy stosunek FEV1 do pojemności życiowej( VC). Próg odcięcia wskaźnika FEV1%VC <0.7 (70 proc.)pozwala na rozpoznanie POChP.