123RF
Sotorasib wydłuża PFS u pacjentów z zaawansowanym NDRP z mutacją KRASG12C
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 03.03.2023
Źródło: Katarzyna Stencel, The Lancet: „Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial”
Wyniki badania CodeBreaK 200 wykazują większą skuteczność, korzystniejszy profil bezpieczeństwa i poprawę jakości życia (QoL) po zastosowaniu doustnego sotorasibu u wcześniej leczonych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacją KRASG12C w porównaniu z dożylnym docetakselem.
Mutacje aktywujące w KRAS występują u 25–39 proc. pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP. Mutacja KRASG12C występuje w 13–16 proc. gruczolakoraków płuca i w większości przypadków wzajemnie wyklucza się z innymi znanymi mutacjami kierunkowymi, będącymi celem leków ukierunkowanych molekularnie (np. EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET, NTRK i HER2). Okazało się, że odkryta w 2013 roku kieszonka regulacyjna na białku KRASG12C może być również celem terapii.
Sotorasib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem, swoiście i nieodwracalnie hamującym białko KRASG12C. Dane z badania II fazy CodeBreaK 100 wykazały wcześniej skuteczność kliniczną sotorasibu w monoterapii u wcześniej leczonych pacjentów z zaawansowanym NDRP z mutacją KRASG12C: ORR wyniósł 37,1 proc., mediana PFS wyniosła 6,8 miesiąca, a mediana przeżycia całkowitego (OS) 12,5 miesiąca. TRAE były na ogół łagodne i możliwe do opanowania, a wyniki oceniane przez pacjentów poprawiły się lub utrzymywały na stabilnym poziomie.
CodeBreaK 200 było otwartym badaniem III fazy z randomizacją, prowadzonym w 148 ośrodkach w 22 krajach, obejmującym dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP z mutacją KRASG12C, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszej chemioterapii opartej na pochodnych platyny oraz leczeniu inhibitorem PD-1 lub PD-L1. Z badania wykluczono pacjentów z nieleczonymi nowymi lub postępującymi przerzutami w mózgu lub objawowymi zmianami w mózgu, u których wcześniej wykryto mutację kierunkową inną niż KRASG12C, w przypadku której dostępna jest zarejestrowana terapia (np. EGFR lub ALK), wcześniej otrzymujących docetaksel, inhibitor KRASG12C, systemowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 28 dni od pierwszego dnia badania oraz radioterapię radykalną lub paliatywną w okresie 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
Łącznie 345 pacjentów przydzielono losowo (1:1) do grupy otrzymującej w sposób otwarty doustnie sotorasib w dawce 960 mg raz na dobę (n = 171) lub dożylny docetakselu w dawce 75 mg/mkw. co 3 tygodnie (n = 174). Czynniki stratyfikacyjne randomizacji obejmowały liczbę wcześniejszych linii terapii z powodu zaawansowanej choroby (1 vs 2 vs >2), pochodzenie etniczne (Azjaci vs nie-Azjaci) i obecność przerzutów w OUN (tak lub nie). Leczenie kontynuowano do potwierdzenia progresji choroby w niezależnej, centralnej ocenie, nietolerancji, rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego, wycofania przez pacjenta zgody na udział w badaniu lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS oceniane centralnie, niezależnie w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT). Bezpieczeństwo oceniano u wszystkich pacjentów.
W sumie 169 pacjentów (99 proc.) w grupie leczonej sotorasibem i 151 (87 proc.) w grupie leczonej docetakselem otrzymało co najmniej jedną dawkę leku. Po okresie obserwacji z medianą 17,7 miesiąca, pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnął statystycznie istotne wydłużenie PFS, medianą w grupie otrzymującej sotorasib wynoszącą 5,6 miesiąca (95 proc. CI 4,3–7,8) w porównaniu z 4,5 miesiąca (3,0–5,7) w grupie otrzymującej docetaksel (HR 0,66, CI 0,51–0,86; p = 0,0017).
Sotorasib był dobrze tolerowany, w tej grupie terapeutycznej odnotowano mniejszą liczbę TRAE stopnia 3. lub wyższego (33 proc.) i poważnych TRAE (11 proc.) w porównaniu z docetakselem (odpowiednio 40 proc. i 23 proc.). Najczęstsze TRAE stopnia 3. lub wyższego w grupie otrzymującej sotorasib obejmowały biegunkę (12 proc.), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (8 proc.) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (5 proc.). W grupie leczonej docetakselem najczęstsze TRAE stopnia 3. lub wyższego obejmowały neutropenię (9 proc.), zmęczenie (6 proc.) i gorączkę neutropeniczną (5 proc.).
Opracowanie: dr n. med. Katarzyna Stencel
Sotorasib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem, swoiście i nieodwracalnie hamującym białko KRASG12C. Dane z badania II fazy CodeBreaK 100 wykazały wcześniej skuteczność kliniczną sotorasibu w monoterapii u wcześniej leczonych pacjentów z zaawansowanym NDRP z mutacją KRASG12C: ORR wyniósł 37,1 proc., mediana PFS wyniosła 6,8 miesiąca, a mediana przeżycia całkowitego (OS) 12,5 miesiąca. TRAE były na ogół łagodne i możliwe do opanowania, a wyniki oceniane przez pacjentów poprawiły się lub utrzymywały na stabilnym poziomie.
CodeBreaK 200 było otwartym badaniem III fazy z randomizacją, prowadzonym w 148 ośrodkach w 22 krajach, obejmującym dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP z mutacją KRASG12C, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszej chemioterapii opartej na pochodnych platyny oraz leczeniu inhibitorem PD-1 lub PD-L1. Z badania wykluczono pacjentów z nieleczonymi nowymi lub postępującymi przerzutami w mózgu lub objawowymi zmianami w mózgu, u których wcześniej wykryto mutację kierunkową inną niż KRASG12C, w przypadku której dostępna jest zarejestrowana terapia (np. EGFR lub ALK), wcześniej otrzymujących docetaksel, inhibitor KRASG12C, systemowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 28 dni od pierwszego dnia badania oraz radioterapię radykalną lub paliatywną w okresie 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
Łącznie 345 pacjentów przydzielono losowo (1:1) do grupy otrzymującej w sposób otwarty doustnie sotorasib w dawce 960 mg raz na dobę (n = 171) lub dożylny docetakselu w dawce 75 mg/mkw. co 3 tygodnie (n = 174). Czynniki stratyfikacyjne randomizacji obejmowały liczbę wcześniejszych linii terapii z powodu zaawansowanej choroby (1 vs 2 vs >2), pochodzenie etniczne (Azjaci vs nie-Azjaci) i obecność przerzutów w OUN (tak lub nie). Leczenie kontynuowano do potwierdzenia progresji choroby w niezależnej, centralnej ocenie, nietolerancji, rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego, wycofania przez pacjenta zgody na udział w badaniu lub zgonu, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS oceniane centralnie, niezależnie w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ITT). Bezpieczeństwo oceniano u wszystkich pacjentów.
W sumie 169 pacjentów (99 proc.) w grupie leczonej sotorasibem i 151 (87 proc.) w grupie leczonej docetakselem otrzymało co najmniej jedną dawkę leku. Po okresie obserwacji z medianą 17,7 miesiąca, pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnął statystycznie istotne wydłużenie PFS, medianą w grupie otrzymującej sotorasib wynoszącą 5,6 miesiąca (95 proc. CI 4,3–7,8) w porównaniu z 4,5 miesiąca (3,0–5,7) w grupie otrzymującej docetaksel (HR 0,66, CI 0,51–0,86; p = 0,0017).
Sotorasib był dobrze tolerowany, w tej grupie terapeutycznej odnotowano mniejszą liczbę TRAE stopnia 3. lub wyższego (33 proc.) i poważnych TRAE (11 proc.) w porównaniu z docetakselem (odpowiednio 40 proc. i 23 proc.). Najczęstsze TRAE stopnia 3. lub wyższego w grupie otrzymującej sotorasib obejmowały biegunkę (12 proc.), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (8 proc.) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (5 proc.). W grupie leczonej docetakselem najczęstsze TRAE stopnia 3. lub wyższego obejmowały neutropenię (9 proc.), zmęczenie (6 proc.) i gorączkę neutropeniczną (5 proc.).
Opracowanie: dr n. med. Katarzyna Stencel
Patronat naukowy portalu: