Nowości w leczeniu raka płuca

Rozmowa z prof. dr hab. n. med. Rodrygiem Ramlauem, kierownikiem Katedry i Kliniki Onkologii UM w Poznaniu.

Jednym z interesujących tematów omawianych podczas kongresu ESMO Azja 2015 było badanie LUX-Lung 7. Dlaczego tak rzadko sponsorzy decydują się na bezpośrednie porównanie dwóch leków z tej samej grupy terapeutycznej?
Odpowiedź na to pytanie nie jest prosta i jednoznaczna. Ma na to wpływ kilka elementów. Przede wszystkim to, że są to leki już po rejestracji. Znalezienie funduszy na kolejne badania nie jest łatwe. Producent danej cząsteczki nie zawsze jest tym zainteresowany. Zakończono przecież proces rejestracyjny pokazujący istotne wskazania do leczenia tą cząsteczką. Myślę też, że bardzo ważnym elementem jest ryzyko, że porównanie preparatów zarejestrowanych może wbrew założeniom wykazać słabość leku poddanego takiej analizie. Dlatego projekty head-to-head są rzadko prowadzone na tak szeroką skalę jak w wypadku badania LUX-Lung 7.

Co było celem tego badania? Jakie parametry oceniano i czy mają one znaczenie dla praktyki klinicznej?
Przede wszystkim należy podkreślić, że to szeroko zakrojone badanie, w którym uczestniczyło ponad 300 chorych z różnych zakątków świata. Brali w nim udział także przedstawiciele rasy kaukaskiej. Myślę, że należy przede wszystkim podkreślić pierwszorzędowe cele badania LUX-Lung 7, bo to jest element decydujący o tym, czego się z niego możemy dowiedzieć. Przede wszystkim analizowano czas wolny od progresji procesu nowotworowego, a także całkowity czas przeżycia chorych i czas, który wyznacza się jako okres do niepowodzenia w leczeniu terapeutycznym. Bardzo istotne były też cele drugorzędowe: odpowiedź na leczenie w trakcie samej terapii, jakość życia chorych, toksyczność leczenia, wpływ konkretnego leczenia na objawy towarzyszące procesowi nowotworowemu. To są elementy, który powinny współgrać, żebyśmy mogli zdać sobie sprawę, co chorym proponujemy i o czym możemy z nimi rozmawiać przed rozpoczęciem terapii.

Czy może pan podsumować wyniki tego badania?
Należy zacząć od tego, co było najważniejsze, co po przedstawieniu wyników tego badania wzbudziło wiele pozytywnych emocji. To przede wszystkim znacząco lepsza procentowo obiektywna odpowiedź na leczenie u chorych przyjmujących afatynib, czyli nieodwracalny inhibitor drugiej generacji. Afatynib w porównaniu z gefitynibem był w tym badaniu klinicznym zdecydowanie efektywniejszy. Oceniono, że całkowita odpowiedź na leczenie pierwszym preparatem wyniosła niemal 70 proc. w porównaniu z 56 proc. w grupie leczonych gefitynibem, inhibitorem kinazy tyrozynowej pierwszej generacji. To był pierwszy bardzo istotny, zauważalny sygnał mówiący o skuteczności leczenia afatynibem. Bardzo istotny jest tzw. czas wolny od progresji procesu nowotworowego – PFS. Obrazuje go wskaźnik względnego ryzyka HR, w tym badaniu uzyskano wynik 0,73 w odniesieniu do czasu wolnego od progresji. To pokazuje możliwość analizy redukcji ryzyka progresji procesu nowotworowego obserwowanej przez cały okres badania. Jest to bardziej miarodajne niż sama analiza mediany czasu wolnego od progresji i obrazuje skuteczność tego typu działań. To są takie podstawowe elementy, które przekonują nas o tym, że afatynib ugruntował swoje miejsce i rolę w leczeniu chorych z mutacją aktywującą genu EGFR.

Z tego, co pan powiedział, wynika określona skuteczność leczenia. A co z bezpieczeństwem? Czy również oceniano je w tym badaniu?
Oczywiście, nie ma badania klinicznego, w którym nie poświęcono by uwagi bezpieczeństwu, tolerancji i toksyczności stosowanej terapii. Szczególnie w odniesieniu do leków nowych generacji, gdyż cytostatyki mają profil toksyczności ustalony już od wielu lat. Cały czas borykamy się z objawami niepożądanymi w trakcie nowoczesnego leczenia, o czym zawsze musimy pamiętać. Udowodniono, że toksyczność jest większa w grupie leczonych afatynibem. W porównywalnym, niewielkim odsetku miało to wpływ na konieczność przerwania terapii w trakcie badania. Jest to bardzo istotne, gdyż sama toksyczność, z którą sobie coraz lepiej radzimy, nie jest jedynym argumentem przemawiającym za brakiem możliwości stosowania takiego leczenia. Istotne jest to, czy chorzy są w stanie kontynuować leczenie mimo obserwowanej toksyczności.
Leczenie zarówno afatynibem, jak i gefitynibem było zwykle dobrze tolerowane, w związku z czym uzyskano podobną, niską, 6,3-procentową częstość przypadków przerwania leczenia w obu grupach terapeutycznych.
To jest właśnie to, o czym mówiłem. Analizujemy możliwości terapeutyczne w odniesieniu do tego, czy pod względem toksyczności jesteśmy w stanie zredukować dawki stosowanych leków. Czy mamy wpływ na toksyczność leczenia? Czy możemy przerwać na dłuższy lub krótszy czas terapię? Możemy po analizie tych czynników powrócić do leczenia, które ewidentnie przynosi korzyść chorym.

Czy badanie LUX-Lung 7 jest zakończone? Wiadomo, że w onkologii ważne są długoletnie obserwacje. Czy to badanie daje na to jakieś szanse?
W każdej analizie badań klinicznych obserwacja krótkoterminowa jest niewystarczająca. Musimy oprzeć się na tym, abyśmy mogli kontynuować badania w odniesieniu do chorych, którzy brali udział w danym protokole klinicznym – takie obserwacje trwają kilkanaście miesięcy, a nawet kilka lat, ze względu na coraz większą skuteczność leków stosowanych u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. W tym wypadku analizy wielomiesięczne potwierdziły wyższą skuteczność afatynibu w obserwowanej grupie chorych po 18 i 24 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Podwoił się odsetek chorych, u których nastąpiła przewaga i korzyść pod wpływem zwiększenia czasu wolnego od progresji procesu nowotworowego. Mamy dwukrotnie lepsze wyniki w odniesieniu do chorych leczonych długoterminowo afatynibem niż gefitynibem.

Dotychczasowe doświadczenia wskazują, że mimo coraz bardziej obiecujących wyników badań wcześniej czy później i dochodzi do oporności na inhibitory kinazy tyrozynowej. Co z tymi chorymi?
Jest to niestety problem naszego codziennego dnia, że po kilku, kilkunastu, rzadko po kilkudziesięciu miesiącach leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej pierwszej czy drugiej generacji w badaniach obrazowych potwierdzamy brak dalszej skuteczności, czyli progresję procesu nowotworowego. Jest to duży problem, nie ma jeszcze standardu, co tym chorym możemy zaproponować. Opieramy się na naszej wiedzy, na doświadczeniu, co dotychczas stosowano w tej grupie chorych. To musi nam wystarczyć. Jest coraz więcej danych dotyczących mechanizmów powstawania oporności na inhibitory kinazy tyrozynowej. Jednym z poznanych mechanizmów jest mutacja oporności T790M. Na podstawie tych informacji rozpoczęły się międzynarodowe badania kliniczne dotyczące inhibitorów kinazy tyrozynowej tzw. trzeciej generacji. Wyniki niektórych z nich zostały już zaprezentowane w ubiegłym roku na międzynarodowym kongresie raka płuca w Denver, ale również na kongresie ESMO Azja w Singapurze. Były to badania wczesnych faz, czyli pierwszej i wczesnej drugiej, dotyczące bardzo nowoczesnych cząsteczek hamujących tę oporność, dających szansę na kolejną wielomiesięczną odpowiedź chorym, który byli dotychczas leczeni inhibitorami kinazy tyrozynowej pierwszej czy drugiej generacji. Mówimy o kolejnym kroku, postępie w zakresie możliwości leczenia chorych inhibitorami trzeciej generacji.

Podsumowując – czy wyniki badania LUX-Lung 7 dają lekarzowi wskazówkę, który z inhibitorów zastosować? Czy w polskich warunkach wyniki tego badania można przenieść do praktyki klinicznej?
Myślę, że nie tylko badanie LUX-Lung 7, ale również wcześniej prezentowane i zakończone sukcesem badanie kliniczne firmy Boehringer Ingelheim, badanie LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 pokazały w sposób jednoznaczny, jak ukierunkowywać nasz wybór terapeutyczny. Byłem niedawno w Wiedniu na konferencji dotyczącej sposobów nowoczesnego leczenia. Były to warsztaty naukowe, w których uczestniczyli onkolodzy z krajów środkowoeuropejskich. W sposób jednoznaczny poddano głosowaniu, jaki jest trend i wybór metod terapeutycznych u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca z potwierdzonymi najczęstszymi mutacjami. Badania, o których wspominałem, oraz badanie LUX-Lung 7 wskazują, że w przypadku potwierdzonej delecji w obrębie egzonu 19. lekiem referencyjnym jest afatynib. Z racji tego, że badania, o których wspominałem, pokazały to, czego dotychczas nie dowiedzieliśmy się o skuteczności dotyczącej także całkowitego czasu przeżycia chorych. Skuteczność afatynibu jest jednoznaczna i nie budzi żadnych wątpliwości onkologów. Trzeba również zwrócić uwagę, żeby ten dobór dotyczył sytuacji klinicznej. Pod uwagę zawsze musimy wziąć choroby współistniejące, wydolność ogólną chorego i możliwości, jakimi dysponujemy. Afatynib od połowy ubiegłego roku znajduje się w programie terapeutycznym, możemy go również stosować po podpisaniu umowy z NFZ. Myślę, że różnica w postępowaniu w zależności od typu stwierdzonej mutacji jest bardzo istotna.

Leki, o których rozmawiamy, to stosunkowo nowy sposób terapii u chorych na raka płuca. Wiemy jednak, że już pojawiają się nowe koncepcje, jak chociażby coraz szerzej stosowana immunoterapia. Czy upatruje pan w tym jakąś szansę na poprawę wyników leczenia?
W 2015 r. po raz pierwszy usłyszeliśmy na kongresach światowych, że może niebawem będziemy mówić o raku płuca jako chorobie przewlekłej. Jest to spojrzenie całkowicie odmienne od tego, z którym mieliśmy do czynienia do tej pory. Wiedzieliśmy, że czas przeżycia chorych na raka płuca w stadium choroby zaawansowanej jest ściśle ograniczony i nieporównywalnie krótszy niż chorych z rozpoznaniami innych nowotworów złośliwych. Teraz dzięki nowoczesnym metodom stosowanym w onkologii tzw. płucnej, czyli w leczeniu raka płuca, pojawiło się światło w tunelu naszej bezradności. Jest nim szansa, jaką stwarza przede wszystkim immunologia. Immunologia jest pewnym novum, które pojawiło się w leczeniu chorych na raka płuca dlatego, że prowadzone badania kliniczne zakończyły się fiaskiem. Nie potrafiono znaleźć cząsteczki ani sposobu postępowania przynoszących korzyść chorym. Od jakiegoś czasu skupiono się na kilku konkretnych szlakach sygnałowych. Jednym z nich jest szlak, który dotyczy tzw. programowanej śmierci komórki. Powstało wiele bardzo obiecujących leków immunologicznych mogących doprowadzić do zahamowania tego szlaku u wszystkich chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, włączając również tzw. raka płaskonabłonkowego. Do niedawna chorzy ci byli szczególnie poszkodowani, ponieważ o inhibitorach kinazy tyrozynowej nie mogli myśleć, nie udowodniono jakiejkolwiek skuteczności ich działania. Leki immunologiczne okazały się skuteczne również w tej grupie. Prowadzone są międzynarodowe badania kliniczne nad projektem wprowadzenia i wdrożenia immunoterapii. Mamy kilka leków, które już zostały lub za chwilę zostaną zarejestrowane. Myślę, że ten rok kalendarzowy pokaże też możliwości łączenia leków. Nowoczesnego postępowania w wypadku raka płuca z immunoterapią. To może być zdecydowanie kolejny krok w przyszłość, do opanowania tej najczęstszej jednostki chorobowej w odniesieniu do nowotworów złośliwych.

Czy takim światłem w tunelu może być skojarzenie durvalumabu z tremelimumabem oraz innymi inhibitorami punktów kontroli?
Myślę, że jest to jedna z koncepcji. W Singapurze prezentowane były również badania wczesnych faz, czyli pierwszej i wczesnej drugiej fazy. Trudno powiedzieć, że taki układ, takie powiązanie tych leków będzie najlepszym rozwiązaniem, biorąc pod uwagę potencjalne elementy toksyczności związane z tą terapią. Trzeba o tym cały czas pamiętać. Pewne kombinacje leków uniemożliwiają pacjentom tolerancję tego typu działań. Musimy to brać zawsze pod uwagę, żeby nie sprawić sobie zawodu, a przede wszystkim, żeby leczenie było bezpieczne dla chorych. W Polsce również prowadzone są badania w połączeniu z krajami europejskimi nad nowoczesnymi lekami immunologicznymi. Musimy poczekać do zakończenia rekrutacji, przedstawienia pierwszych obiecujących wyników, czy tego typu kombinacje są kolejnym krokiem, czy dadzą oczekiwaną odpowiedź leczenia i poprawią całkowity okres przeżycia chorych.