Ozymertynib w kolejnej linii leczenia raka gruczołowego płuca po niepowodzeniu TKI EGFR chorej z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego.
Autor: Marta Koblańska
Data: 29.05.2017
Źródło: Anna Janowicz-Żebrowska, Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Rak płuca jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym w Polsce i na świecie. W 2014 r. zarejestrowano w Polsce 22 003 nowych zachorowań, w tym 7 322 przypadków u kobiet [1]. Większość przypadków raka płuca rozpoznaje się w zaawansowanym stadium, a leczenie ma zazwyczaj charakter paliatywny [2]. Rokowanie w zaawansowanym raku płuca pozostaje złe. W roku 2014 odnotowano w Polsce 23 176 zgonów z powodu raka płuca, a przeżycia 5-letnie wynoszą około 10-15% [1].
Wprowadzenie metod leczenia ukierunkowanego molekularnie w oparciu o profil molekularny niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), takich jak inhibitory kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR), pozwoliło na uzyskiwanie wyższego odsetka odpowiedzi obiektywnych, dłuższego czasu wolnego od progresji oraz korzystniejszego profilu tolerancji leczenia w porównaniu do chemioterapii cytotoksycznej [3-14].
W badaniach nad mechanizmami oporności na leczenie TKI EGFR wykazano, że w 50-60% przypadków przyczyną nabytej oporności na leczenie TKI EGFR I i II generacji jest wystąpienie mutacji T790M w egzonie 20 genu kodującego EGFR [15-21]. W 2016 roku dopuszczono do obrotu w Unii Europejskiej ozymertynib, nieodwracalny inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR, wskazany do leczenia chorych na zaawansowanego NDRP z obecną mutacją oporności T790M [22].
Przedstawiono przypadek chorej na pierwotnie rozsianego NDRP z mutacją aktywującą w EGFR, u której w trakcie kolejnej linii leczenia systemowego wykryto mutację T790M i włączono leczenie ozymertynibem.
Opis przypadku
Chora lat 60 w momencie rozpoznania, z dziesięcioletnim wywiadem palenia papierosów, bez obciążeń internistycznych, w kwietniu 2014 roku została przyjęta do rejonowego oddziału neurologicznego z powodu zawrotów głowy i zaburzeń równowagi.
W trakcie diagnostyki stwierdzono cztery zmiany ogniskowe w obrębie mózgowia o charakterze zmian przerzutowych na podstawie badania rezonansu magnetycznego (MR), oraz guz wnęki prawego płuca, bez zajęcia węzłów chłonnych śródpiersia w ocenie tomografią komputerową (KT).
Chora została skonsultowana w Centrum Onkologii w Warszawie w maju 2014 roku. Klinicznie pacjentka była w stanie ogólnym i neurologicznym dobrym. W maju 2014 roku przeprowadzono paliatywną radioterapię na obszar ośrodkowego układu nerwowego (OUN) do dawki 2000 cGy, bez powikłań. W czerwcu 2014 roku wykonano punkcję cienkoigłową guza płuca prawego ustalając rozpoznanie raka gruczołowego płuca. Od lipca do października 2014 roku chora otrzymała chemioterapię w schemacie karboplatyna (AUC 6 dzień 1) i winorelbina (30 mg/m2 dzień 1 i 8), cykle podawane co 3 tygodnie. W trakcie chemioterapii oznaczono status mutacji w genie kodującym EGFR. Wykryto mutację aktywującą L858R w egzonie 21 genu EGFR. Ponieważ uzyskano częściową regresją radiologiczną w obrębie klatki piersiowej w ocenie KT oraz w obrębie OUN w ocenie MR, chemioterapię kontynuowano. Chora otrzymała pięć cykli leczenia z dobrą tolerancją subiektywną i hematologiczną.
W kontrolnej KT klatki piersiowej w lutym 2015 roku stwierdzono progresję w zakresie guza płuca, przy utrzymującej się remisji w OUN. Od lutego 2015 roku chora otrzymywała erlotynib w dawce 150 mg/dobę jako 2-gą linię leczenia systemowego z dobrą tolerancją. W październiku 2015 roku stwierdzono w ocenie KT klatki piersiowej obiektywną progresję i zakończono leczenie erlotynibem.
Od grudnia 2015 roku chora została zakwalifikowana do badania klinicznego, w ramach którego otrzymała pemetreksed w dawce 500 mg/m2 d1 co 21 dni oraz preparat o akronimie Th-302/placebo. Po dwóch cyklach leczenia, w pierwszej ocenie KT w styczniu 2016 roku stwierdzono dalszą obiektywną progresję. Chorą zakwalifikowano do paliatywnej radioterapii na obszar klatki piersiowej (2000 cGy w 5 frakcjach po 400 cGy) w lutym 2016 roku.
Chora pozostawała w obserwacji do sierpnia 2016 roku, kiedy to wykazano ponownie progresję guza płuca prawego, przy stabilizacji zmian w OUN. Pacjentka nadal była w bardzo dobrym stanie ogólnym (PS 0). Od sierpnia do października 2016 roku chora otrzymała 4 cykle chemioterapii docetakselem w dawce 75 mg/m2 w rtmie dzień 1 co 21 dni, z dobrą tolerancją. W kontrolnym KT klatki piersiowej w listopadzie 2016 roku stwierdzono dalszą progresję w zakresie guza płuca prawego.
We wrześniu 2016 roku wykonano oznaczenie profilu molekularnego nowotworu na podstawie badania ctDNA we krwi obwodowej i wykryto mutację p.Thr790Met (T790M) w egzonie 20 genu EGFR. Z uwagi na bardzo dobry stan ogólny (PS 0), od listopada 2016 roku chora rozpoczęła leczenie ozymertynibem w dawce 80 mg/dobę w ramach programu wczesnego dostępu do leku. W pierwszej ocenie KT w lutym 2017 roku stwierdzono częściową regresję guza płuca prawego. W kolejnym KT wykonanym w kwietniu 2017 potwierdzono częściową odpowiedz na leczenie. Obecnie, po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia chora kontynuuje leczenie ozymertynibem. Nie obserwuje się działań niepożądanych leczenia.
Omówienie
Rokowanie u chorych na zaawansowanego raka płuca pozostaje złe. Wg danych z Krajowego Rejestru nowotworów wśród chorych, u których w latach 2003-2005 rozpoznano raka płuca wskaźnik przeżyć 5-letnich wyniósł 11,9% u mężczyzn i 16,9% u kobiet [1].
Stosowanie leków z grupy TKI EGFR w leczeniu chorych na zaawansowanego NDRP, u których stwierdza się mutację aktywującą w EGFR, jest postępowaniem z wyboru [23, 24]. W przypadku zastosowania TKI EGFR uzyskuje się wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych w porównaniu do zastosowania chemioterapii cytotoksycznej: 60-70% wobec 20-40%, dłuższy czas wolny od progresji choroby: 9-12 miesięcy wobec 5-7 miesięcy, a także poprawę jakości życia i korzystniejszy profil tolerancji leczenia [3-14]. Nie wykazano wpływu leczenia TKI EGFR na wydłużenie czasu przeżycia całkowitego u chorych na NDRP [3-12, 25].
Wykonanie badań molekularnych w celu wykrycia mutacji w genie EGFR zaleca się rutynowo w zaawansowanym NDRP w celu kwalifikacji chorych do leczenia ukierunkowanego molekularnie. Oznaczenie mutacji w genie EGFR należy wykonać u chorych z rozpoznanym NDRP o utkaniu innym niż płaskonabłonkowe, a także jeśli ustalenie typu morfologicznego NDRP nie jest możliwe (tzw. typ NOS, ang. Not Othervise Specified) [26].
Leczeniem z wyboru u chorych z mutacjami aktywującymi w EGFR jest zastosowanie TKI EGFR. W przypadku progresji u takich chorych zasadne jest ponowne określenie profilu molekularnego nowotworu w kierunku mutacji T790M, a w przypadku potwierdzenia tej mutacji - zastosowanie kolejnej linii leczenia ukierunkowanego molekularnie ozymertynibem, nieodwracalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR [23,24].
W badaniach in vitro wykazano, że ozymertynib charakteryzuje się aktywnością hamującą wobec linii komórkowych NDRP z mutacjami w genie kodującym EGFR warunkującymi wrażliwość na leczenie TKI EGFR oraz z mutacją T790M warunkującą oporność na TKI EGFR I i II generacji [22].
Skuteczność kliniczną ozymertynibu u chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP z obecną mutacją T790M w fazie progresji po uprzednim leczeniu TKI EGFR potwierdzono w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy, w którym leczenie ozymertynibem w dawce 80 mg/dobę porównywano do dwulekowego schematu chemioterapii zawierającego pemetreksed i pochodne platyny. Wykazano istotne klinicznie i znamienne statystycznie wydłużenie mediany czasu wolnego od progresji u chorych leczonych ozymertynibem: 10,1 miesiąca w porównaniu do 4,4 miesiąca u chorych poddawanych chemioterapii [HR 0,30 (95% CI: 0,23; 0,41), p < 0,001], a także zwiększenie odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (71% w porównaniu do 31%, p < 0,001) [27].
W innym badaniu klinicznym przeprowadzonym u chorych na NDRP, u których do progresji po uprzednim leczeniu systemowym z zastosowaniem jednej lub więcej leczenia obejmującego stosowanie TKI EGFR wykryto mutację T790M, wykazano, że skuteczność ozymertynibu zastosowanego w drugiej linii leczenia oraz w 3 lub kolejnej linii leczenia była zbliżona. Odsetki odpowiedzi obiektywnych wyniosły odpowiednio 73% i 69%, a mediany PFS – 10,9 i 9,7 miesięcy [28].
W większości przypadków NDRP rozpoznaje się w zaawansowanym stadium, a niejednokrotnie pierwszym objawem nowotworu jest obecność przerzutów odległych.
W opisywanym przypadku pierwszym objawem choroby były objawy ze strony OUN wskazujące na przerzuty do mózgu. Z tego względu chorą poddano paliatywnej radioterapii na obszar mózgu, a następnie po uzyskaniu potwierdzenia rozpoznania raka gruczołowego płuca na podstawie badania cytologicznego włączono u niej chemioterapię. U chorej leczenie TKI EGFR włączono w drugiej linii leczenia systemowego, gdyż wynik potwierdzenia obecności mutacji aktywującej w EGFR uzyskano, gdy otrzymywała chemioterapię. Leczeniem TKI EGFR – erlotynibem, zastosowanym w drugiej linii leczenia systemowego, uzyskano 9-miesięczny okres wolny od progresji choroby. Następnie, po progresji chora była poddawana kolejnym liniom chemioterapii, aż do czasu kiedy w ramach programu wczesnego dostępu do leku, po uprzednim potwierdzeniu obecności mutacji T790M, możliwe było włączenie u chorej leczenia ukierunkowanego molekularnie ozymertynibem w kolejnej – piątej linii leczenia systemowego. Obecnie, 35 miesięcy od rozpoznania rozsianego NDRP, po 6 miesiącach leczenia ozymertynibem chora pozostaje w remisji i kontynuuje leczenie w dobrym stanie ogólnym.
Piśmiennictwo
1. Krajowy Rejestr Nowotworów http://onkologia.org.pl/. Ostatnie wejście na stronę 15.05.2017 r.
2. Onkologia kliniczna. Pod redakcją Krzakowski M. (red.), Potemski P. (red.), Warzocha K. (red.), Wysocki P. ISBN: 9788375997972, VM Media Sp. z o.o. VM Group sp. k. 2014 r.
3. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, i wsp. Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009; 361(10): 947–957.
4. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, i wsp. Gefitinib or chemotherapy for non–small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010; 362(25): 2380–2388.
5. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, i wsp. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): An open label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010; 11(2): 121–128.
6. Zhou C, Wu YL, Chen G, i wsp. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): A multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011; 12(8): 735–742.
7. Fukuoka M, Wu YL, Thongprasert S, i wsp. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non–small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol. 2011; 29(21): 2866–2874.
8. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, i wsp. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): A multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012; 13(3): 239–246.
9. Sequist LV, Yang JCH, Yamamoto N, i wsp. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013; 31(27): 3327–3334.
10. Wu YL, Zhou C, Hu CP, i wsp. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): An open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014; 15(2): 213–222.
11. Wu YL, Zhou C, Liam CK, i wsp. First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: Analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol. 2015; 26(9): 1883–1889.
12. Zhou C, Wu YL, Chen G, i wsp. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Ann Oncol. 2015; 26(9): 1877–1883.
13. Thongprasert S, Duffield E, Saijo N, i wsp. Health-related quality-of-life in a randomized phase III first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients from Asia with advanced NSCLC (IPASS). J Thorac Oncol. 2011; 6(11): 1872–1880.
14. Chen G, Feng J, Zhou C, i wsp. Quality of life (QoL) analyses from OPTIMAL (CTONG-0802), a phase III, randomised, open-label study of first-line erlotinib versus chemotherapy in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol. 2013; 24(6): 1615–1622.
15. Cortot AB, Janne PA. Molecular mechanisms of resistance in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas. Eur Respir Rev 2014; 23: 356–366.
16. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N i wsp. Analysis of Tumor Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR TKI therapy in 155 patients with EGFR mutant Lung Cancers. Clin Cancer Res 2013; 19: 2240-2247.
17. Oxnard GR, i wsp. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutant lung cancer: Distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation. Clin Cancer Res. 2011; 17(6): 1616–1622.
18. Sun JM, Ahn MJ, Choib YL i wsp. Clinical implications of T790M mutation in patients with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer 2013; 82: 294-298.
19. Arcila ME, Oxnard GR, Nafa K i wsp. Rebiopsy of Lung Cancer Patients with Acquired Resistance to EGFR Inhibitors and Enhanced Detection of the T790M Mutation Using a Locked Nucleic Acid-Based Assay. Clin Cancer Res 2011; 17: 1169-1180.
20. Kuiper JL, Heidemanb AM, Thunnissenb E i wsp. Incidence of T790M mutation in (sequential) rebiopsies in EGFR-mutated NSCLC-patients. Lung Cancer 2014; 85: 19-24.
21. Li W, Rena S, Lia J i wsp. T790M mutation is associated with better efficacy of treatment beyond progression with EGFR-TKI in advanced NSCLC patients. Lung Cancer 2014; 84: 295-300.
22. Charakterystyka Produktu Leczniczego Tagrisso https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170322137470/anx_137470_pl.pdf
23. Tan DS, Yom SS, Tsao MS, i wsp. The International Association for the Study of Lung Cancer Consensus Statement on Optimizing Management of EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Status in 2016. J Thorac Oncol. 2016; 11(7):946-63.
24. Novello S, Barlesi F, Califano R, i wsp. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v1–v27, 2016.
25. Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Barni S. Efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of 13 randomized trials. Clin Lung Cancer. 2012; 13(2):107-14.
26. Krawczyk P, Chorostowska-Wynimko J, Dziadziuszko R i wsp. Zalecenia metodyczne dotyczące oceny mutacji genu EGFR oraz rearanżacji genu ALK w kwalifikacji chorych na nie drobnokomórkowego raka płuca do terapii ukierunkowanych molekularnie. Pneumonol. Alergol. Pol. 2014; 82: 437–444.
27. Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J i wsp. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017; 376(7):629-640.
28. Goss G, Tsai CM, Shepherd FA i wsp. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016; 17(12):1643-1652.
Wprowadzenie metod leczenia ukierunkowanego molekularnie w oparciu o profil molekularny niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), takich jak inhibitory kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR), pozwoliło na uzyskiwanie wyższego odsetka odpowiedzi obiektywnych, dłuższego czasu wolnego od progresji oraz korzystniejszego profilu tolerancji leczenia w porównaniu do chemioterapii cytotoksycznej [3-14].
W badaniach nad mechanizmami oporności na leczenie TKI EGFR wykazano, że w 50-60% przypadków przyczyną nabytej oporności na leczenie TKI EGFR I i II generacji jest wystąpienie mutacji T790M w egzonie 20 genu kodującego EGFR [15-21]. W 2016 roku dopuszczono do obrotu w Unii Europejskiej ozymertynib, nieodwracalny inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR, wskazany do leczenia chorych na zaawansowanego NDRP z obecną mutacją oporności T790M [22].
Przedstawiono przypadek chorej na pierwotnie rozsianego NDRP z mutacją aktywującą w EGFR, u której w trakcie kolejnej linii leczenia systemowego wykryto mutację T790M i włączono leczenie ozymertynibem.
Opis przypadku
Chora lat 60 w momencie rozpoznania, z dziesięcioletnim wywiadem palenia papierosów, bez obciążeń internistycznych, w kwietniu 2014 roku została przyjęta do rejonowego oddziału neurologicznego z powodu zawrotów głowy i zaburzeń równowagi.
W trakcie diagnostyki stwierdzono cztery zmiany ogniskowe w obrębie mózgowia o charakterze zmian przerzutowych na podstawie badania rezonansu magnetycznego (MR), oraz guz wnęki prawego płuca, bez zajęcia węzłów chłonnych śródpiersia w ocenie tomografią komputerową (KT).
Chora została skonsultowana w Centrum Onkologii w Warszawie w maju 2014 roku. Klinicznie pacjentka była w stanie ogólnym i neurologicznym dobrym. W maju 2014 roku przeprowadzono paliatywną radioterapię na obszar ośrodkowego układu nerwowego (OUN) do dawki 2000 cGy, bez powikłań. W czerwcu 2014 roku wykonano punkcję cienkoigłową guza płuca prawego ustalając rozpoznanie raka gruczołowego płuca. Od lipca do października 2014 roku chora otrzymała chemioterapię w schemacie karboplatyna (AUC 6 dzień 1) i winorelbina (30 mg/m2 dzień 1 i 8), cykle podawane co 3 tygodnie. W trakcie chemioterapii oznaczono status mutacji w genie kodującym EGFR. Wykryto mutację aktywującą L858R w egzonie 21 genu EGFR. Ponieważ uzyskano częściową regresją radiologiczną w obrębie klatki piersiowej w ocenie KT oraz w obrębie OUN w ocenie MR, chemioterapię kontynuowano. Chora otrzymała pięć cykli leczenia z dobrą tolerancją subiektywną i hematologiczną.
W kontrolnej KT klatki piersiowej w lutym 2015 roku stwierdzono progresję w zakresie guza płuca, przy utrzymującej się remisji w OUN. Od lutego 2015 roku chora otrzymywała erlotynib w dawce 150 mg/dobę jako 2-gą linię leczenia systemowego z dobrą tolerancją. W październiku 2015 roku stwierdzono w ocenie KT klatki piersiowej obiektywną progresję i zakończono leczenie erlotynibem.
Od grudnia 2015 roku chora została zakwalifikowana do badania klinicznego, w ramach którego otrzymała pemetreksed w dawce 500 mg/m2 d1 co 21 dni oraz preparat o akronimie Th-302/placebo. Po dwóch cyklach leczenia, w pierwszej ocenie KT w styczniu 2016 roku stwierdzono dalszą obiektywną progresję. Chorą zakwalifikowano do paliatywnej radioterapii na obszar klatki piersiowej (2000 cGy w 5 frakcjach po 400 cGy) w lutym 2016 roku.
Chora pozostawała w obserwacji do sierpnia 2016 roku, kiedy to wykazano ponownie progresję guza płuca prawego, przy stabilizacji zmian w OUN. Pacjentka nadal była w bardzo dobrym stanie ogólnym (PS 0). Od sierpnia do października 2016 roku chora otrzymała 4 cykle chemioterapii docetakselem w dawce 75 mg/m2 w rtmie dzień 1 co 21 dni, z dobrą tolerancją. W kontrolnym KT klatki piersiowej w listopadzie 2016 roku stwierdzono dalszą progresję w zakresie guza płuca prawego.
We wrześniu 2016 roku wykonano oznaczenie profilu molekularnego nowotworu na podstawie badania ctDNA we krwi obwodowej i wykryto mutację p.Thr790Met (T790M) w egzonie 20 genu EGFR. Z uwagi na bardzo dobry stan ogólny (PS 0), od listopada 2016 roku chora rozpoczęła leczenie ozymertynibem w dawce 80 mg/dobę w ramach programu wczesnego dostępu do leku. W pierwszej ocenie KT w lutym 2017 roku stwierdzono częściową regresję guza płuca prawego. W kolejnym KT wykonanym w kwietniu 2017 potwierdzono częściową odpowiedz na leczenie. Obecnie, po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia chora kontynuuje leczenie ozymertynibem. Nie obserwuje się działań niepożądanych leczenia.
Omówienie
Rokowanie u chorych na zaawansowanego raka płuca pozostaje złe. Wg danych z Krajowego Rejestru nowotworów wśród chorych, u których w latach 2003-2005 rozpoznano raka płuca wskaźnik przeżyć 5-letnich wyniósł 11,9% u mężczyzn i 16,9% u kobiet [1].
Stosowanie leków z grupy TKI EGFR w leczeniu chorych na zaawansowanego NDRP, u których stwierdza się mutację aktywującą w EGFR, jest postępowaniem z wyboru [23, 24]. W przypadku zastosowania TKI EGFR uzyskuje się wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych w porównaniu do zastosowania chemioterapii cytotoksycznej: 60-70% wobec 20-40%, dłuższy czas wolny od progresji choroby: 9-12 miesięcy wobec 5-7 miesięcy, a także poprawę jakości życia i korzystniejszy profil tolerancji leczenia [3-14]. Nie wykazano wpływu leczenia TKI EGFR na wydłużenie czasu przeżycia całkowitego u chorych na NDRP [3-12, 25].
Wykonanie badań molekularnych w celu wykrycia mutacji w genie EGFR zaleca się rutynowo w zaawansowanym NDRP w celu kwalifikacji chorych do leczenia ukierunkowanego molekularnie. Oznaczenie mutacji w genie EGFR należy wykonać u chorych z rozpoznanym NDRP o utkaniu innym niż płaskonabłonkowe, a także jeśli ustalenie typu morfologicznego NDRP nie jest możliwe (tzw. typ NOS, ang. Not Othervise Specified) [26].
Leczeniem z wyboru u chorych z mutacjami aktywującymi w EGFR jest zastosowanie TKI EGFR. W przypadku progresji u takich chorych zasadne jest ponowne określenie profilu molekularnego nowotworu w kierunku mutacji T790M, a w przypadku potwierdzenia tej mutacji - zastosowanie kolejnej linii leczenia ukierunkowanego molekularnie ozymertynibem, nieodwracalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR [23,24].
W badaniach in vitro wykazano, że ozymertynib charakteryzuje się aktywnością hamującą wobec linii komórkowych NDRP z mutacjami w genie kodującym EGFR warunkującymi wrażliwość na leczenie TKI EGFR oraz z mutacją T790M warunkującą oporność na TKI EGFR I i II generacji [22].
Skuteczność kliniczną ozymertynibu u chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP z obecną mutacją T790M w fazie progresji po uprzednim leczeniu TKI EGFR potwierdzono w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy, w którym leczenie ozymertynibem w dawce 80 mg/dobę porównywano do dwulekowego schematu chemioterapii zawierającego pemetreksed i pochodne platyny. Wykazano istotne klinicznie i znamienne statystycznie wydłużenie mediany czasu wolnego od progresji u chorych leczonych ozymertynibem: 10,1 miesiąca w porównaniu do 4,4 miesiąca u chorych poddawanych chemioterapii [HR 0,30 (95% CI: 0,23; 0,41), p < 0,001], a także zwiększenie odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (71% w porównaniu do 31%, p < 0,001) [27].
W innym badaniu klinicznym przeprowadzonym u chorych na NDRP, u których do progresji po uprzednim leczeniu systemowym z zastosowaniem jednej lub więcej leczenia obejmującego stosowanie TKI EGFR wykryto mutację T790M, wykazano, że skuteczność ozymertynibu zastosowanego w drugiej linii leczenia oraz w 3 lub kolejnej linii leczenia była zbliżona. Odsetki odpowiedzi obiektywnych wyniosły odpowiednio 73% i 69%, a mediany PFS – 10,9 i 9,7 miesięcy [28].
W większości przypadków NDRP rozpoznaje się w zaawansowanym stadium, a niejednokrotnie pierwszym objawem nowotworu jest obecność przerzutów odległych.
W opisywanym przypadku pierwszym objawem choroby były objawy ze strony OUN wskazujące na przerzuty do mózgu. Z tego względu chorą poddano paliatywnej radioterapii na obszar mózgu, a następnie po uzyskaniu potwierdzenia rozpoznania raka gruczołowego płuca na podstawie badania cytologicznego włączono u niej chemioterapię. U chorej leczenie TKI EGFR włączono w drugiej linii leczenia systemowego, gdyż wynik potwierdzenia obecności mutacji aktywującej w EGFR uzyskano, gdy otrzymywała chemioterapię. Leczeniem TKI EGFR – erlotynibem, zastosowanym w drugiej linii leczenia systemowego, uzyskano 9-miesięczny okres wolny od progresji choroby. Następnie, po progresji chora była poddawana kolejnym liniom chemioterapii, aż do czasu kiedy w ramach programu wczesnego dostępu do leku, po uprzednim potwierdzeniu obecności mutacji T790M, możliwe było włączenie u chorej leczenia ukierunkowanego molekularnie ozymertynibem w kolejnej – piątej linii leczenia systemowego. Obecnie, 35 miesięcy od rozpoznania rozsianego NDRP, po 6 miesiącach leczenia ozymertynibem chora pozostaje w remisji i kontynuuje leczenie w dobrym stanie ogólnym.
Piśmiennictwo
1. Krajowy Rejestr Nowotworów http://onkologia.org.pl/. Ostatnie wejście na stronę 15.05.2017 r.
2. Onkologia kliniczna. Pod redakcją Krzakowski M. (red.), Potemski P. (red.), Warzocha K. (red.), Wysocki P. ISBN: 9788375997972, VM Media Sp. z o.o. VM Group sp. k. 2014 r.
3. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, i wsp. Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009; 361(10): 947–957.
4. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, i wsp. Gefitinib or chemotherapy for non–small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010; 362(25): 2380–2388.
5. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, i wsp. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): An open label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010; 11(2): 121–128.
6. Zhou C, Wu YL, Chen G, i wsp. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): A multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011; 12(8): 735–742.
7. Fukuoka M, Wu YL, Thongprasert S, i wsp. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non–small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol. 2011; 29(21): 2866–2874.
8. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, i wsp. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): A multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012; 13(3): 239–246.
9. Sequist LV, Yang JCH, Yamamoto N, i wsp. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013; 31(27): 3327–3334.
10. Wu YL, Zhou C, Hu CP, i wsp. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): An open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014; 15(2): 213–222.
11. Wu YL, Zhou C, Liam CK, i wsp. First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: Analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol. 2015; 26(9): 1883–1889.
12. Zhou C, Wu YL, Chen G, i wsp. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Ann Oncol. 2015; 26(9): 1877–1883.
13. Thongprasert S, Duffield E, Saijo N, i wsp. Health-related quality-of-life in a randomized phase III first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients from Asia with advanced NSCLC (IPASS). J Thorac Oncol. 2011; 6(11): 1872–1880.
14. Chen G, Feng J, Zhou C, i wsp. Quality of life (QoL) analyses from OPTIMAL (CTONG-0802), a phase III, randomised, open-label study of first-line erlotinib versus chemotherapy in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol. 2013; 24(6): 1615–1622.
15. Cortot AB, Janne PA. Molecular mechanisms of resistance in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas. Eur Respir Rev 2014; 23: 356–366.
16. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N i wsp. Analysis of Tumor Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR TKI therapy in 155 patients with EGFR mutant Lung Cancers. Clin Cancer Res 2013; 19: 2240-2247.
17. Oxnard GR, i wsp. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutant lung cancer: Distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation. Clin Cancer Res. 2011; 17(6): 1616–1622.
18. Sun JM, Ahn MJ, Choib YL i wsp. Clinical implications of T790M mutation in patients with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer 2013; 82: 294-298.
19. Arcila ME, Oxnard GR, Nafa K i wsp. Rebiopsy of Lung Cancer Patients with Acquired Resistance to EGFR Inhibitors and Enhanced Detection of the T790M Mutation Using a Locked Nucleic Acid-Based Assay. Clin Cancer Res 2011; 17: 1169-1180.
20. Kuiper JL, Heidemanb AM, Thunnissenb E i wsp. Incidence of T790M mutation in (sequential) rebiopsies in EGFR-mutated NSCLC-patients. Lung Cancer 2014; 85: 19-24.
21. Li W, Rena S, Lia J i wsp. T790M mutation is associated with better efficacy of treatment beyond progression with EGFR-TKI in advanced NSCLC patients. Lung Cancer 2014; 84: 295-300.
22. Charakterystyka Produktu Leczniczego Tagrisso https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170322137470/anx_137470_pl.pdf
23. Tan DS, Yom SS, Tsao MS, i wsp. The International Association for the Study of Lung Cancer Consensus Statement on Optimizing Management of EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Status in 2016. J Thorac Oncol. 2016; 11(7):946-63.
24. Novello S, Barlesi F, Califano R, i wsp. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v1–v27, 2016.
25. Petrelli F, Borgonovo K, Cabiddu M, Barni S. Efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of 13 randomized trials. Clin Lung Cancer. 2012; 13(2):107-14.
26. Krawczyk P, Chorostowska-Wynimko J, Dziadziuszko R i wsp. Zalecenia metodyczne dotyczące oceny mutacji genu EGFR oraz rearanżacji genu ALK w kwalifikacji chorych na nie drobnokomórkowego raka płuca do terapii ukierunkowanych molekularnie. Pneumonol. Alergol. Pol. 2014; 82: 437–444.
27. Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J i wsp. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017; 376(7):629-640.
28. Goss G, Tsai CM, Shepherd FA i wsp. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016; 17(12):1643-1652.
