Dna moczanowa – nowe możliwości diagnostyczne i terapeutyczne
Autor: Katarzyna Bakalarska
Data: 30.01.2015
Źródło: Maria Majdan Reumatologia 2013; 51, 1: 1-8 DOI (digital object identifier): 10.5114/reum.2013.33386
Dna moczanowa jest chorobą będącą następstwem odkładania się kryształów moczanu sodu w tkankach i narządach organizmu, ze szczególną predyspozycją do stawów, w których rozwija się stan zapalny. Lepsze poznanie uwarunkowań rozwoju zapalenia w dnawym zapaleniu stawów pozwoliło na opracowanie nowych schematów leczenia. Podstawą terapii jest skuteczne zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. Mimo coraz częstszego występowania choroby oraz większej dostępności skutecznych leków tylko niewielu chorych na dnę jest właściwie leczonych. Celem pracy jest przeanalizowanie możliwości całościowej, skutecznej terapii choroby prowadzonej zgodnie z najnowszymi rekomendacjami na podstawie nowych danych o patogenezie dnawego zapalenia stawów
Wstęp
Dna moczanowa (DM) to zapalenie stawów wywołane krystalizacją i fagocytozą moczanu sodu w płynie stawowym z zespołem objawów klinicznych będących konsekwencją odkładania się kryształów moczanu sodu w tkankach i narządach [1–8]. Choroba znana od stuleci dopiero w ostatnich latach doczekała się lepszego poznania patogenezy towarzyszących jej zmian zapalnych oraz propozycji racjonalnego, przyczynowego leczenia [3–5, 7, 9].
Ocenia się, że dnawe zapalenie stawów jest najczęstszą postacią zapalenia stawów w dorosłej populacji społeczeństw wysoko rozwiniętych [10–12]. Leczenie DM stanowi poważny problem kliniczny i z wielu powodów rzadko jest w pełni skuteczne [12–15].
W 2006 r. zostały opublikowane rekomendacje Europejskiego Stowarzyszenia Na Rzecz Walki Z Chorobami
Reumatycznymi (EULAR) dotyczące rozpoznawania i leczenia choroby. Zalecenia te biorą pod uwagę równoczesne diagnozowanie i leczenie schorzeń towarzyszących skojarzonych z dną [14, 15]. Od 2006 r. pojawiły się nowe dane dotyczące rozpoznawania i leczenia DM wynikające z szeroko prowadzonych badań nad tą chorobą. W 2012 r. Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ACR) przedstawiło swoje rekomendacje zawierające najbardziej aktualne zalecenia postępowania w DM: Niefarmakologiczne i farmakologiczne leczenie hiperurykemii oraz leczenie i przeciwzapalną profilaktykę w ostrym dnawym zapaleniu stawów [12, 13].
Celem pracy jest przeanalizowanie możliwości diagnostyki i terapii DM prowadzonych zgodnie z najnowszymi rekomendacjami, oparte na nowych danych o patogenezie dnawego zapalenia stawów [12–16].
Nowe dane o patogenezie dny moczanowej
Proces zapalny w stawach spowodowany jest obecnością kryształów moczanu jednosodowego (monosodium urate – MSU). Czynniki wywołujące precypitację MSU w tkankach oraz mechanizmy prowadzące do zapalenia indukowanego przez kryształy są bardzo złożone. Lepsze zrozumienie tych procesów przyczyniło się do istotnego postępu w leczeniu dny. Wiadomo, że do wytrącania się kryształów MSU w tkankach i płynach ustrojowych dochodzi po przekroczeniu granic jego rozpuszczalności (6,8 mg/dl). Kryształy mogą się odkładać w stawach, tkankach miękkich i w narządach [2, 3, 5, 6].
W zajętych procesem chorobowym strukturach dochodzi do agregacji kryształów, a następnie do formowania ograniczonych złogów (tophi). Połączone w złogi kryształy odłożone w układzie ruchu prowadzą do charakterystycznych nadżerek i destrukcji w kościach i stawach. Kryształy mogą również agregować w obrębie układu moczowego jako kamienie, co prowadzi do kamicy układu moczowego. Proces zapalny wywołany przez kryształy w stawach może mieć charakter ostry lub przewlekły. Spolaryzowane (ujemny ładunek) kryształy kwasu moczowego oddzielone ze złogów aktywują układ dopełniacza zarówno drogą klasyczną, jak i alternatywną. Kryształy są fagocytowane przez fagocyty, które wtedy aktywują wewnątrzkomórkowy kompleks wielobiałkowy, nazywany NALP-3, inflammasomami. Ten proces jest ułatwiany przez receptory toll-like (TLR-2 i TLR-4) na powierzchni fagocytów. Układ NALP-3 inflammasomów aktywuje układ kaspaz, co prowadzi do powstawania interleukiny 1 (IL-1), która uwalniana z komórek stymuluje proces ostrego zapalenia charakterystyczny dla ostrego napadu dny. Obecnie uważa się, że IL-1 i receptor IL-1 są „głównymi rozgrywającymi” w procesie zapalnym indukowanym przez kryształy moczanu jednosodowego [3, 5, 6].
Biorąc pod uwagę wyjaśnienie przebiegu ostrego procesu zapalnego w dnie, sugeruje się, że terapia biologiczna skierowana przeciw IL-1 może być bardzo użyteczna w leczeniu ostrego stanu zapalnego w DM. Kluczowa rola IL-1 w zapaleniu wywołanym mikrokryształami została potwierdzona w badaniach klinicznych, w których używano inhibitorów IL-1 (anakinra, rilonacept, canakinumab) w celu skutecznego hamowania objawów w ostrym napadzie dny i w profilaktyce ataków u chorych rozpoczynających leczenie zmniejszające stężenie kwasu moczowego [17].
Okresy choroby
Dna moczanowa jest schorzeniem przewlekłym. Główne objawy choroby to: zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi – hiperurykemia, powtarzające się napady ostrego zapalenia stawów, występowanie złogów moczanowych w stawach i tkankach, zajęcie nerek z objawami uszkodzenia tkanki śródmiąższowo-kanalikowej, naczyń nerkowych, zaburzenia funkcjonowania kłębuszków nerkowych, tworzenie się złogów moczanowych w drogach moczowych. W poszczególnych okresach choroby występują różne objawy kliniczne. Wyróżnia się 4 okresy kliniczne choroby: okres bezobjawowej hiperurykemii, okres napadów ostrego zapalenia stawów, okres międzynapadowy, okres przewlekłego zapalenia stawów – zaawansowanej dny [1, 5, 8, 9].
Okres zaawansowanej dny moczanowej to okres nieodwracalnych zmian w wielu stawach i narządach wewnętrznych. Zwykle jest skojarzony z niepełnosprawnością związaną z uszkodzeniem układu ruchu oraz z niewydolnością wielonarządową. Stosunkowo mało nasilone przewlekłe dolegliwości bólowe ze strony stawów są przeplatane okresami wyraźnego zaostrzenia z napadami ostrego zapalenia stawów. Na zdjęciach rentgenowskich złogi moczanowe widoczne są jako okrągłe ubytki kostne oraz liczne cienie w tkankach miękkich stóp, rąk, stawów łokciowych, skokowych i kolanowych. W późniejszym okresie choroby, gdy osiągną większy rozmiar, widoczne są wyraźnie bez powiększenia i wyczuwalne jako podskórne guzki. Często chorzy mają pełnoobjawowy zespół metaboliczny ze wszystkimi jego konsekwencjami, powikłany zakażeniem, kamicę dróg moczowych oraz przewlekłą chorobę nerek [1, 8, 9, 14].
Nowe metody diagnostyczne dny
Podstawą rozpoznania DM jest stwierdzenie obecności złogów kryształów moczanu sodowego w płynie stawowym bądź w tkankach. Nowe możliwości badań obrazowych stały się przydatne w diagnozowaniu rozległości złogów w tkankach już w bardzo wczesnym okresie choroby. Takie możliwości niesie ze sobą zastosowanie ultrasonografii wysokiej rozdzielczości i tomografii komputerowej o podwójnej energii (dual energy computed tomography – DECT). Te nowe metody mogą być przydatne w diagnozowaniu DM, w ocenie rozległości zmian w narządach oraz w ocenie skuteczności leczenia [1, 5, 9, 12, 14, 18, 19].
Współczesne zasady leczenia dny moczanowej – rekomendacje europejskie i amerykańskie
Optymalne leczenie DM wymaga połączenia metod niefarmakologicznych i farmakologicznych (ryc. 1) [7, 12–15]. Podstawowym warunkiem skuteczności leczenia jest edukacja chorego, która powinna obejmować zalecenia
dietetyczne, dotyczące zmiany stylu życia oraz sposobu leczenia ostrej i przewlekłej fazy choroby [12, 15]. Dieta
ubogopurynowa, zmniejszenie masy ciała, unikanie czynników wywołujących napady (alkohol) to podstawy leczenia niefarmakologicznego DM. Zalecenia obejmują również zagadnienia związane z diagnozowaniem i leczeniem schorzeń towarzyszących dnie (nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, choroby nerek, serca, przewodu pokarmowego i wątroby) [12, 15].
Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej – rekomendacje
W przypadku DM stosuje się leki w celu zmniejszenia stężenia kwasu moczowego oraz opanowania towarzyszących chorobie stanu zapalnego oraz bólu, zwłaszcza w okresie ataków (tab. I, ryc. 2) [12–16]. Zarówno rekomendacje EULAR [14, 15], jak i ostatnio opublikowane zalecenia ACR [12, 13] jako podstawę terapii określają leczenie do osiągnięcia celu (treat to target), jakim jest uzyskanie na stałe stężenia kwasu moczowego poniżej 6 mg/dl, a najlepiej poniżej 5 mg/dl, dopiero wtedy, gdy istnieją warunki do długotrwałego obniżenia ogólnoustrojowych zasobów kwasu moczowego (ryc. 2) [16].
Dostępne i zalecane leki zmniejszające stężenie kwasu moczowego to:
• inhibitory oksydazy ksantynowej (XOi): allopurinol i febuksostat,
• leki urykozuryczne: probenecyd i benzbromaron,
• urykaza: peglotykaza i rasburykaza.
Zalecenia przypominają o konieczności stopniowania dawek allopurinolu – należy zaczynać terapię od dawki nieprzekraczającej 100 mg/dobę i stopniowo zwiększać do 300 mg/dobę; w przewlekłej chorobie nerek dawki leku należy redukować. Zalecenia ACR przypominają, że u osób posiadających antygen HLA-B58 istnieje ryzyko poważnych reakcji skórnych po zastosowaniu allopurinolu i dlatego przed rozpoczęciem terapii polecane jest wykonanie badania skriningowego na obecność tego antygenu [5, 12].
Febuksostat i urykaza to nowe leki zmniejszające stężenie kwasu moczowego, dopiero wprowadzane do codziennej praktyki. Febuksostat jest inhibitorem oksydazy ksantynowej bardziej selektywnym niż allopurinol (dawki 80–120 mg/dobę). Duże badania kliniczne CONFIRMS i FACT potwierdziły skuteczność febuksostatu u chorych na dnę. Lek ten może być stosowany nawet w 2.–3. stadium przewlekłej choroby nerek; nie ma różnicy w skuteczności leku w zależności od 24-godzinnego wydalania kwasu moczowego; jest skuteczny u kobiet i u mężczyzn. Febuksostat w dawce 80 mg/dobę skuteczniej zmniejsza stężenie kwasu moczowego niż allopurinol w dawce 300 mg/dobę [5, 7, 9, 20, 21]. Zalecenia ACR jako leki zmniejszające stężenie kwasu moczowego pierwszej linii rekomendują allopurinol lub febuksostat [12, 13].
Alternatywnym sposobem zmniejszenia stężenia kwasu moczowego jest zastosowanie urykazy, która powoduje przemianę kwasu moczowego w lepiej rozpuszczalną alantoinę. Jest ona stosowana jako rasburykaza lub jako forma pegylowana – peglotykaza. Zalecenia mówią o stosowaniu peglotykazy w ciężkiej DM opornej na leczenie XOi lub w przypadku nietolerancji XOi [5, 12, 22].
Drugą grupą leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego są leki urykozuryczne. Hamują one posekrecyjną reabsorpcję kwasu moczowego w kanaliku krętym bliższym, zwiększają jego wydalanie z moczem. Są wskazane przy zmniejszonym dobowym wydalaniu kwasu moczowego < 700 mg/dobę. W ich stosowaniu istnieje pewne ograniczenie: zwiększenie wydalania kwasu moczowego może powodować tworzenie się kamieni. Do leków tej grupy należy probenecyd. Benzbromaron jest bardzo skutecznym lekiem urykozurycznym, ale ograniczeniem jego stosowania jest hepatotoksyczność. Właściwości urykozuryczne ma również fenofibrat oraz losartan potasu, które są chętnie stosowane przy towarzyszących objawach zespołu metabolicznego (hipertrójglicerydemii oraz nadciśnieniu tętniczym).
Zalecenia ACR polecają łączenie XOi i leków urykozurycznych w sytuacji, w której nie jest możliwe osiągnięcie docelowego stężenia kwasu moczowego przy zastosowaniu tylko jednej grupy leków [12].
Zgodnie z zaleceniami napady dny powinny być leczone jak najszybciej – w ciągu 24 godzin od wystąpienia, a w czasie napadu dny nie należy przerywać już stosowanego leczenia zmniejszającego stężenie kwasu moczowego [13, 15]. Lekami pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia i bólu stawu w napadzie dny są: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), glikokortykosteroidy (GKS) – podawane doustnie, w iniekcji lub dostawowo, oraz doustna kolchicyna. Niesteroidowe leki przeciwzapalne powinny być podawane w pełnych dawkach; prednizon jest rekomendowany w dawce początkowej przynajmniej 30 mg/dobę. Kolchicyna może być stosowana w ostrym ataku dny – można ją podawać w zmniejszonych dawkach, ale nie zaleca się jej stosowania w przypadku, gdy napad trwa ponad 36 godzin. Leki można łączyć, jeżeli napad przebiega z bardzo silnym bólem i obejmuje wiele stawów. Zarówno małe dawki kolchicyny, jak i małe dawki NLPZ są pierwszoliniową terapią w profilaktyce napadów w czasie wdrażania leczenia zmniejszającego stężenie kwasu moczowego (tab. I).
Nową opcją leczenia ostrego i przewlekłego bólu w DM jest blokada IL-1 [5, 7, 17, 22, 23].
Dlaczego dna nie jest skutecznie leczona?
Mimo postępu w rozumieniu mechanizmów rozwoju choroby i dostępu do coraz większej liczby leków dna moczanowa nadal nie jest właściwie leczona. Składa się na to wiele uwarunkowań: istnieje problem postawienia prawidłowej diagnozy – konieczna jest analiza płynu stawowego, a nie ocena stężenia kwasu moczowego w surowicy (które może być zmniejszone w ostrym stanie); leczenie napadów dny jest prowadzone nieadekwatnie – należy stosować odpowiednie dawki NLPZ, kolchicyny, GKS; nieprawidłowo (w nieodpowiednich dawkach) jest stosowany allopurinol; nie stosuje się profilaktyki przy rozpoczęciu leczenia zmniejszającego stężenie kwasu moczowego; nie prowadzi się strategii leczenia do uzyskania celu (treat to target); brak jest właściwej informacji i edukacji chorego.
Podsumowanie
1. Obecnie mamy „złoty wiek” w badaniach naukowych i odkryciach dotyczących artropatii indukowanych przez mikrokryształy.
2. Zostały zidentyfikowane nowe punkty uchwytu dla leków w dnie moczanowej.
3. Powstały liczne nowe metody leczenia dny oraz hiperurykemii.
4. Aktualne rekomendacje całościowo ujmują zasady diagnozowania oraz leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego w dnie moczanowej.
Piśmiennictwo
References
1. Underwood M. Diagnosis and management of gout. BMJ 2006; 332: 1315-1319.
2. Martinon F, Glimcher LH. Gout: new insights into an old disease. J Clin Invest 2006; 116: 2073-2075.
3. Liote F, Hang-Korng E. Recent developments in crystal – induced inflammation pathogenesis and management Curr Rheumatol Rep 2006; 18: 249-255.
4. Dalbeth N. Gout in 2010: progress and controversies in treatment. Nat Rev Rheumatol 2011; 7: 77-78.
5. So A. Developments in the scientific and clinical understanding of gout. Arthritis Res Ther 2008; 10: R221.
6. Ellman MH, Becker MA. Crystal-induced arthropathies: recent investigative advances. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 249-255.
7. Terkeltaub R. Update on gout: new therapeutic strategies and options. Nat Rev Rheumatol 2010; 6: 30-38.
8. Majdan M. Zapalenie stawów wywołane przez kryształy. W: Reumatologia, red M. Puszczewicz, Wielka Interna, Medical Tribune Polska, 2010; 317-328.
9. Neogi T. Clinical practice. Gout. N Eng J Med 2011; 364: 443-452.
10. Wallace KL, Riedel AA, Joseph-Ridge N, Wortmann R. Increasing prevalence of gout and hyperuricemia over 10 years among older adults in managed care population. J Rheumatol 2004; 31: 1582-1587.
11. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum 2011; 63: 3136- 3141.
12. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res 2012; 64: 1431-1446.
13. Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res 2012; 64: 1447-1461.
14. Zhang W, Doherty M, Pascual E, et al. Eular evidence based recommendations for gout. Part I: Diagnosis. Report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006; 65: 1301-1311.
15. Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al. Eular evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006; 65: 1312-1324.
16. Sundy JS. Progress in the pharmacotherapy of gout. Curr Opin Rheumatol 2010; 22: 188-193.
17. Schumacher HR, Evans RR, Saag KG, et al. Rilonacept (Interleu-kin-1 Trap) for prevention of gout flares during initiation of uric acid-lowering therapy: Results from a phase III randomized, double-blinded, placebo-controlled confirmatory efficacy study. Arthritis Care Res 2012; 64: 1462-1470.
18. Choi KCh, Burns LC, Shojania K. Dual energy CT in gout: a prospective validation study. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1466-1471.
19. Gaffo AL, Schumacher HR, Saag KG, et al. Developing a provisional definition of flare in patients with established gout. Arthritis Rheum 2012; 64: 1508-1517.
20. Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR, et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout. The CONFIRMS trial. Arthritis Res 2010; 12: R63.
21. Chohan S, Becker MA, Mc Donald PA, et al. Women with gout: efficacy and safety of urate- lowering with febuxostat and allopurinol. Arthritis Care Res 2012; 64: 256-261.
22. Becker MA, Baraf HSB, Yood RA. Long-term safety of pegloticase in chronic gout refractory to conventional treatment. Ann Rheum Dis 2012 online (http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-201795).
23. Gigiel E, Hrycaj P. Nowe leki w leczeniu dny moczanowej. Reumatologia 2009; 47: 344-347.
Dna moczanowa (DM) to zapalenie stawów wywołane krystalizacją i fagocytozą moczanu sodu w płynie stawowym z zespołem objawów klinicznych będących konsekwencją odkładania się kryształów moczanu sodu w tkankach i narządach [1–8]. Choroba znana od stuleci dopiero w ostatnich latach doczekała się lepszego poznania patogenezy towarzyszących jej zmian zapalnych oraz propozycji racjonalnego, przyczynowego leczenia [3–5, 7, 9].
Ocenia się, że dnawe zapalenie stawów jest najczęstszą postacią zapalenia stawów w dorosłej populacji społeczeństw wysoko rozwiniętych [10–12]. Leczenie DM stanowi poważny problem kliniczny i z wielu powodów rzadko jest w pełni skuteczne [12–15].
W 2006 r. zostały opublikowane rekomendacje Europejskiego Stowarzyszenia Na Rzecz Walki Z Chorobami
Reumatycznymi (EULAR) dotyczące rozpoznawania i leczenia choroby. Zalecenia te biorą pod uwagę równoczesne diagnozowanie i leczenie schorzeń towarzyszących skojarzonych z dną [14, 15]. Od 2006 r. pojawiły się nowe dane dotyczące rozpoznawania i leczenia DM wynikające z szeroko prowadzonych badań nad tą chorobą. W 2012 r. Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ACR) przedstawiło swoje rekomendacje zawierające najbardziej aktualne zalecenia postępowania w DM: Niefarmakologiczne i farmakologiczne leczenie hiperurykemii oraz leczenie i przeciwzapalną profilaktykę w ostrym dnawym zapaleniu stawów [12, 13].
Celem pracy jest przeanalizowanie możliwości diagnostyki i terapii DM prowadzonych zgodnie z najnowszymi rekomendacjami, oparte na nowych danych o patogenezie dnawego zapalenia stawów [12–16].
Nowe dane o patogenezie dny moczanowej
Proces zapalny w stawach spowodowany jest obecnością kryształów moczanu jednosodowego (monosodium urate – MSU). Czynniki wywołujące precypitację MSU w tkankach oraz mechanizmy prowadzące do zapalenia indukowanego przez kryształy są bardzo złożone. Lepsze zrozumienie tych procesów przyczyniło się do istotnego postępu w leczeniu dny. Wiadomo, że do wytrącania się kryształów MSU w tkankach i płynach ustrojowych dochodzi po przekroczeniu granic jego rozpuszczalności (6,8 mg/dl). Kryształy mogą się odkładać w stawach, tkankach miękkich i w narządach [2, 3, 5, 6].
W zajętych procesem chorobowym strukturach dochodzi do agregacji kryształów, a następnie do formowania ograniczonych złogów (tophi). Połączone w złogi kryształy odłożone w układzie ruchu prowadzą do charakterystycznych nadżerek i destrukcji w kościach i stawach. Kryształy mogą również agregować w obrębie układu moczowego jako kamienie, co prowadzi do kamicy układu moczowego. Proces zapalny wywołany przez kryształy w stawach może mieć charakter ostry lub przewlekły. Spolaryzowane (ujemny ładunek) kryształy kwasu moczowego oddzielone ze złogów aktywują układ dopełniacza zarówno drogą klasyczną, jak i alternatywną. Kryształy są fagocytowane przez fagocyty, które wtedy aktywują wewnątrzkomórkowy kompleks wielobiałkowy, nazywany NALP-3, inflammasomami. Ten proces jest ułatwiany przez receptory toll-like (TLR-2 i TLR-4) na powierzchni fagocytów. Układ NALP-3 inflammasomów aktywuje układ kaspaz, co prowadzi do powstawania interleukiny 1 (IL-1), która uwalniana z komórek stymuluje proces ostrego zapalenia charakterystyczny dla ostrego napadu dny. Obecnie uważa się, że IL-1 i receptor IL-1 są „głównymi rozgrywającymi” w procesie zapalnym indukowanym przez kryształy moczanu jednosodowego [3, 5, 6].
Biorąc pod uwagę wyjaśnienie przebiegu ostrego procesu zapalnego w dnie, sugeruje się, że terapia biologiczna skierowana przeciw IL-1 może być bardzo użyteczna w leczeniu ostrego stanu zapalnego w DM. Kluczowa rola IL-1 w zapaleniu wywołanym mikrokryształami została potwierdzona w badaniach klinicznych, w których używano inhibitorów IL-1 (anakinra, rilonacept, canakinumab) w celu skutecznego hamowania objawów w ostrym napadzie dny i w profilaktyce ataków u chorych rozpoczynających leczenie zmniejszające stężenie kwasu moczowego [17].
Okresy choroby
Dna moczanowa jest schorzeniem przewlekłym. Główne objawy choroby to: zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi – hiperurykemia, powtarzające się napady ostrego zapalenia stawów, występowanie złogów moczanowych w stawach i tkankach, zajęcie nerek z objawami uszkodzenia tkanki śródmiąższowo-kanalikowej, naczyń nerkowych, zaburzenia funkcjonowania kłębuszków nerkowych, tworzenie się złogów moczanowych w drogach moczowych. W poszczególnych okresach choroby występują różne objawy kliniczne. Wyróżnia się 4 okresy kliniczne choroby: okres bezobjawowej hiperurykemii, okres napadów ostrego zapalenia stawów, okres międzynapadowy, okres przewlekłego zapalenia stawów – zaawansowanej dny [1, 5, 8, 9].
Okres zaawansowanej dny moczanowej to okres nieodwracalnych zmian w wielu stawach i narządach wewnętrznych. Zwykle jest skojarzony z niepełnosprawnością związaną z uszkodzeniem układu ruchu oraz z niewydolnością wielonarządową. Stosunkowo mało nasilone przewlekłe dolegliwości bólowe ze strony stawów są przeplatane okresami wyraźnego zaostrzenia z napadami ostrego zapalenia stawów. Na zdjęciach rentgenowskich złogi moczanowe widoczne są jako okrągłe ubytki kostne oraz liczne cienie w tkankach miękkich stóp, rąk, stawów łokciowych, skokowych i kolanowych. W późniejszym okresie choroby, gdy osiągną większy rozmiar, widoczne są wyraźnie bez powiększenia i wyczuwalne jako podskórne guzki. Często chorzy mają pełnoobjawowy zespół metaboliczny ze wszystkimi jego konsekwencjami, powikłany zakażeniem, kamicę dróg moczowych oraz przewlekłą chorobę nerek [1, 8, 9, 14].
Nowe metody diagnostyczne dny
Podstawą rozpoznania DM jest stwierdzenie obecności złogów kryształów moczanu sodowego w płynie stawowym bądź w tkankach. Nowe możliwości badań obrazowych stały się przydatne w diagnozowaniu rozległości złogów w tkankach już w bardzo wczesnym okresie choroby. Takie możliwości niesie ze sobą zastosowanie ultrasonografii wysokiej rozdzielczości i tomografii komputerowej o podwójnej energii (dual energy computed tomography – DECT). Te nowe metody mogą być przydatne w diagnozowaniu DM, w ocenie rozległości zmian w narządach oraz w ocenie skuteczności leczenia [1, 5, 9, 12, 14, 18, 19].
Współczesne zasady leczenia dny moczanowej – rekomendacje europejskie i amerykańskie
Optymalne leczenie DM wymaga połączenia metod niefarmakologicznych i farmakologicznych (ryc. 1) [7, 12–15]. Podstawowym warunkiem skuteczności leczenia jest edukacja chorego, która powinna obejmować zalecenia
dietetyczne, dotyczące zmiany stylu życia oraz sposobu leczenia ostrej i przewlekłej fazy choroby [12, 15]. Dieta
ubogopurynowa, zmniejszenie masy ciała, unikanie czynników wywołujących napady (alkohol) to podstawy leczenia niefarmakologicznego DM. Zalecenia obejmują również zagadnienia związane z diagnozowaniem i leczeniem schorzeń towarzyszących dnie (nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, choroby nerek, serca, przewodu pokarmowego i wątroby) [12, 15].
Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej – rekomendacje
W przypadku DM stosuje się leki w celu zmniejszenia stężenia kwasu moczowego oraz opanowania towarzyszących chorobie stanu zapalnego oraz bólu, zwłaszcza w okresie ataków (tab. I, ryc. 2) [12–16]. Zarówno rekomendacje EULAR [14, 15], jak i ostatnio opublikowane zalecenia ACR [12, 13] jako podstawę terapii określają leczenie do osiągnięcia celu (treat to target), jakim jest uzyskanie na stałe stężenia kwasu moczowego poniżej 6 mg/dl, a najlepiej poniżej 5 mg/dl, dopiero wtedy, gdy istnieją warunki do długotrwałego obniżenia ogólnoustrojowych zasobów kwasu moczowego (ryc. 2) [16].
Dostępne i zalecane leki zmniejszające stężenie kwasu moczowego to:
• inhibitory oksydazy ksantynowej (XOi): allopurinol i febuksostat,
• leki urykozuryczne: probenecyd i benzbromaron,
• urykaza: peglotykaza i rasburykaza.
Zalecenia przypominają o konieczności stopniowania dawek allopurinolu – należy zaczynać terapię od dawki nieprzekraczającej 100 mg/dobę i stopniowo zwiększać do 300 mg/dobę; w przewlekłej chorobie nerek dawki leku należy redukować. Zalecenia ACR przypominają, że u osób posiadających antygen HLA-B58 istnieje ryzyko poważnych reakcji skórnych po zastosowaniu allopurinolu i dlatego przed rozpoczęciem terapii polecane jest wykonanie badania skriningowego na obecność tego antygenu [5, 12].
Febuksostat i urykaza to nowe leki zmniejszające stężenie kwasu moczowego, dopiero wprowadzane do codziennej praktyki. Febuksostat jest inhibitorem oksydazy ksantynowej bardziej selektywnym niż allopurinol (dawki 80–120 mg/dobę). Duże badania kliniczne CONFIRMS i FACT potwierdziły skuteczność febuksostatu u chorych na dnę. Lek ten może być stosowany nawet w 2.–3. stadium przewlekłej choroby nerek; nie ma różnicy w skuteczności leku w zależności od 24-godzinnego wydalania kwasu moczowego; jest skuteczny u kobiet i u mężczyzn. Febuksostat w dawce 80 mg/dobę skuteczniej zmniejsza stężenie kwasu moczowego niż allopurinol w dawce 300 mg/dobę [5, 7, 9, 20, 21]. Zalecenia ACR jako leki zmniejszające stężenie kwasu moczowego pierwszej linii rekomendują allopurinol lub febuksostat [12, 13].
Alternatywnym sposobem zmniejszenia stężenia kwasu moczowego jest zastosowanie urykazy, która powoduje przemianę kwasu moczowego w lepiej rozpuszczalną alantoinę. Jest ona stosowana jako rasburykaza lub jako forma pegylowana – peglotykaza. Zalecenia mówią o stosowaniu peglotykazy w ciężkiej DM opornej na leczenie XOi lub w przypadku nietolerancji XOi [5, 12, 22].
Drugą grupą leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego są leki urykozuryczne. Hamują one posekrecyjną reabsorpcję kwasu moczowego w kanaliku krętym bliższym, zwiększają jego wydalanie z moczem. Są wskazane przy zmniejszonym dobowym wydalaniu kwasu moczowego < 700 mg/dobę. W ich stosowaniu istnieje pewne ograniczenie: zwiększenie wydalania kwasu moczowego może powodować tworzenie się kamieni. Do leków tej grupy należy probenecyd. Benzbromaron jest bardzo skutecznym lekiem urykozurycznym, ale ograniczeniem jego stosowania jest hepatotoksyczność. Właściwości urykozuryczne ma również fenofibrat oraz losartan potasu, które są chętnie stosowane przy towarzyszących objawach zespołu metabolicznego (hipertrójglicerydemii oraz nadciśnieniu tętniczym).
Zalecenia ACR polecają łączenie XOi i leków urykozurycznych w sytuacji, w której nie jest możliwe osiągnięcie docelowego stężenia kwasu moczowego przy zastosowaniu tylko jednej grupy leków [12].
Zgodnie z zaleceniami napady dny powinny być leczone jak najszybciej – w ciągu 24 godzin od wystąpienia, a w czasie napadu dny nie należy przerywać już stosowanego leczenia zmniejszającego stężenie kwasu moczowego [13, 15]. Lekami pierwszego wyboru w leczeniu zapalenia i bólu stawu w napadzie dny są: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), glikokortykosteroidy (GKS) – podawane doustnie, w iniekcji lub dostawowo, oraz doustna kolchicyna. Niesteroidowe leki przeciwzapalne powinny być podawane w pełnych dawkach; prednizon jest rekomendowany w dawce początkowej przynajmniej 30 mg/dobę. Kolchicyna może być stosowana w ostrym ataku dny – można ją podawać w zmniejszonych dawkach, ale nie zaleca się jej stosowania w przypadku, gdy napad trwa ponad 36 godzin. Leki można łączyć, jeżeli napad przebiega z bardzo silnym bólem i obejmuje wiele stawów. Zarówno małe dawki kolchicyny, jak i małe dawki NLPZ są pierwszoliniową terapią w profilaktyce napadów w czasie wdrażania leczenia zmniejszającego stężenie kwasu moczowego (tab. I).
Nową opcją leczenia ostrego i przewlekłego bólu w DM jest blokada IL-1 [5, 7, 17, 22, 23].
Dlaczego dna nie jest skutecznie leczona?
Mimo postępu w rozumieniu mechanizmów rozwoju choroby i dostępu do coraz większej liczby leków dna moczanowa nadal nie jest właściwie leczona. Składa się na to wiele uwarunkowań: istnieje problem postawienia prawidłowej diagnozy – konieczna jest analiza płynu stawowego, a nie ocena stężenia kwasu moczowego w surowicy (które może być zmniejszone w ostrym stanie); leczenie napadów dny jest prowadzone nieadekwatnie – należy stosować odpowiednie dawki NLPZ, kolchicyny, GKS; nieprawidłowo (w nieodpowiednich dawkach) jest stosowany allopurinol; nie stosuje się profilaktyki przy rozpoczęciu leczenia zmniejszającego stężenie kwasu moczowego; nie prowadzi się strategii leczenia do uzyskania celu (treat to target); brak jest właściwej informacji i edukacji chorego.
Podsumowanie
1. Obecnie mamy „złoty wiek” w badaniach naukowych i odkryciach dotyczących artropatii indukowanych przez mikrokryształy.
2. Zostały zidentyfikowane nowe punkty uchwytu dla leków w dnie moczanowej.
3. Powstały liczne nowe metody leczenia dny oraz hiperurykemii.
4. Aktualne rekomendacje całościowo ujmują zasady diagnozowania oraz leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego w dnie moczanowej.
Piśmiennictwo
References
1. Underwood M. Diagnosis and management of gout. BMJ 2006; 332: 1315-1319.
2. Martinon F, Glimcher LH. Gout: new insights into an old disease. J Clin Invest 2006; 116: 2073-2075.
3. Liote F, Hang-Korng E. Recent developments in crystal – induced inflammation pathogenesis and management Curr Rheumatol Rep 2006; 18: 249-255.
4. Dalbeth N. Gout in 2010: progress and controversies in treatment. Nat Rev Rheumatol 2011; 7: 77-78.
5. So A. Developments in the scientific and clinical understanding of gout. Arthritis Res Ther 2008; 10: R221.
6. Ellman MH, Becker MA. Crystal-induced arthropathies: recent investigative advances. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 249-255.
7. Terkeltaub R. Update on gout: new therapeutic strategies and options. Nat Rev Rheumatol 2010; 6: 30-38.
8. Majdan M. Zapalenie stawów wywołane przez kryształy. W: Reumatologia, red M. Puszczewicz, Wielka Interna, Medical Tribune Polska, 2010; 317-328.
9. Neogi T. Clinical practice. Gout. N Eng J Med 2011; 364: 443-452.
10. Wallace KL, Riedel AA, Joseph-Ridge N, Wortmann R. Increasing prevalence of gout and hyperuricemia over 10 years among older adults in managed care population. J Rheumatol 2004; 31: 1582-1587.
11. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum 2011; 63: 3136- 3141.
12. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 1: systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res 2012; 64: 1431-1446.
13. Khanna D, Khanna PP, Fitzgerald JD, et al. 2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part 2: therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res 2012; 64: 1447-1461.
14. Zhang W, Doherty M, Pascual E, et al. Eular evidence based recommendations for gout. Part I: Diagnosis. Report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006; 65: 1301-1311.
15. Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al. Eular evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006; 65: 1312-1324.
16. Sundy JS. Progress in the pharmacotherapy of gout. Curr Opin Rheumatol 2010; 22: 188-193.
17. Schumacher HR, Evans RR, Saag KG, et al. Rilonacept (Interleu-kin-1 Trap) for prevention of gout flares during initiation of uric acid-lowering therapy: Results from a phase III randomized, double-blinded, placebo-controlled confirmatory efficacy study. Arthritis Care Res 2012; 64: 1462-1470.
18. Choi KCh, Burns LC, Shojania K. Dual energy CT in gout: a prospective validation study. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1466-1471.
19. Gaffo AL, Schumacher HR, Saag KG, et al. Developing a provisional definition of flare in patients with established gout. Arthritis Rheum 2012; 64: 1508-1517.
20. Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR, et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout. The CONFIRMS trial. Arthritis Res 2010; 12: R63.
21. Chohan S, Becker MA, Mc Donald PA, et al. Women with gout: efficacy and safety of urate- lowering with febuxostat and allopurinol. Arthritis Care Res 2012; 64: 256-261.
22. Becker MA, Baraf HSB, Yood RA. Long-term safety of pegloticase in chronic gout refractory to conventional treatment. Ann Rheum Dis 2012 online (http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-201795).
23. Gigiel E, Hrycaj P. Nowe leki w leczeniu dny moczanowej. Reumatologia 2009; 47: 344-347.
