Wspólne szlaki patofizjologiczne niealkoholowego stłuszczenia wątroby i przewlekłej choroby nerek

WSTĘP
Ostatnie dekady XX wieku to lata istotnego rozwoju nefrologii. Zainteresowanie świata medycznego chorobami układu moczowego przyniosło znaczący postęp w rozwoju nowych metod rozpoznawania i leczenia, w tym głównie optymalizacji leczenia nerkozastępczego. Ale co najważniejsze, zmieniło się wówczas spojrzenie na choroby nerek – doceniono praktyczne znaczenie oceny filtracji kłębuszkowej, podkreślono skąpą symptomatologię tych schorzeń i stwierdzono zaskakująco wysokie wskaźniki chorobowości. W badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych w populacji krajów rozwiniętych oceniono występowanie cech uszkodzenia nerek na ok. 11% [1, 2]. U ludzi starszych, w wieku ponad 65 lat, odsetek ten sięgał nawet 25% [3]. Ta skala problemu utrzymuje się do czasów współczesnych. Zmienił się jednak profil przyczyn dysfunkcji nerek. Zamiast dominujących przed laty glomerulopatii pierwotnych aktualnie obserwuje się przewagę uszkodzenia nerek w przebiegu chorób cywilizacyjnych, takich jak cukrzyca czy nadciśnienie tętnicze. Stanowią one dziś główną przyczynę krańcowej dysfunkcji nerek i konieczności wdrożenia terapii nerkozastępczej. Wyniki badań ostatnich lat potwierdzają pogorszenie funkcji nerek u ludzi otyłych, a także u tych, u których występują objawy uogólnionej miażdżycy. Sugeruje się, że w dobie zagrażającej krajom rozwiniętym epidemii otyłości i chorób metabolicznych te właśnie schorzenia znajdą się wkrótce w czołówce przyczyn rozwoju schyłkowej niewydolności nerek [2, 4]. Już dziś liczną grupę osób dializowanych stanowią ludzie obciążeni wieloma chorobami, u których kumulują się różne przyczyny uszkodzenia nerek, takie jak uogólniona miażdżyca, zaburzenia metaboliczne, nadciśnienie tętnicze, przewlekła dysfunkcja układu krążenia czy przewlekłe stany zapalne układu moczowego, a także nałożenie działań nefrotoksycznych stosowanych w przeszłości leków czy środków diagnostycznych. Jednocześnie znane są przypadki, w których ani wywiad, ani wyniki badań dodatkowych nie pozwalają na jednoznaczne ustalenie punktu wyjścia choroby. Na etapie zaawansowanego uszkodzenia nerek stwierdzenie pierwotnej przyczyny zmniejszenia filtracji kłębuszkowej jest właściwie niemożliwe, choć mogłoby to teoretycznie stanowić obiecujące podstawy rozwoju nowych, skutecznych metod profilaktyki i/lub leczenia progresji choroby. Cel ten jest ważny, zwłaszcza że przewlekła choroba nerek niesie zwiększone ryzyko występowania powikłań sercowo-naczyniowych i przedwczesnej śmiertelności.
Od wielu lat poszukuje się czynników ryzyka uszkodzenia nerek. Wyniki licznych badań wskazują na istnienie sieci powiązań patogenetycznych pomiędzy przewlekłą chorobą nerek a schorzeniami innych narządów, takimi jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, choroby sercowo-naczyniowe, otyłość, których wspólnym mianownikiem są m.in. insulinooporność, przewlekły subkliniczny proces zapalny oraz dyslipidemia [5]. Ciekawe badania ostatnich dekad wiążą występowanie przewlekłej choroby nerek z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) [6–8].
Jak dowodzą obserwacje epidemiologiczne, NAFLD
stanowi istotny problem populacji krajów rozwiniętych i dotyczy średnio 30% badanych (do 20% osób w wieku poniżej 20 lat, ponad 40% osób w wieku ponad 60 lat) [3, 9, 10]. Głównym, ale nie jedynym, czynnikiem predysponującym do rozwoju NAFLD jest otyłość i towarzyszący jej zespół metaboliczny [11]. Wyniki badań ostatnich lat wskazują na patogenetyczne znaczenie predyspozycji genetycznej, małej masy urodzeniowej, diety bogatej w tłuszcze i fruktozę oraz profilu flory jelitowej, które warunkują rozwój choroby u osób nieotyłych [3, 10, 12–15]. U podstaw NAFLD leży sprowokowane powyższymi czynnikami niefizjologiczne gromadzenie się lipidów (niezestryfikowane wolne kwasy tłuszczowe) w miąższu wątroby. W efekcie zostaje uruchomiona kaskada reakcji molekularnych, w które włączone są m.in. hormony trzustki (insulina, glukagon), hormony przewodu pokarmowego [glukagonopodobny peptyd-1 (glucagon-like peptide-1), GLP-1 i grelina], adipokiny produkowane przez tkankę tłuszczową (adiponektyna, leptyna), miokiny produkowane w mięśniach (irisina) oraz hepatokiny syntetyzowane w wątrobie (selenoproteina 1, fetuina A) [8]. Zaburzenia metaboliczne destabilizują prawidłowe funkcje komórek (powodują uszkodzenie mitochondriów i dysfunkcję retikulum endoplazmatycznego), stymulują układ immunologiczny, a zaburzenie równowagi pomiędzy cytokinami prozapalnymi i przeciwzapalnymi pobudza szereg niekorzystnych procesów, takich jak dysfunkcja endotelium, stres oksydacyjny, stan zapalny, procesy fibrogenezy, których zasięg wykracza poza wątrobę i staje się problemem ogólnoustrojowym [3, 7, 8, 10]. Wskutek toczących się reakcji dochodzi do różnych postaci uszkodzenia wątroby – niemego klinicznie stłuszczenia, niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (nonalcoholic steatohepatitis – NASH), rozwoju marskości wątroby oraz pierwotnego raka wątrobowokomórkowego (hepatocellular carcinoma – HCC) [3, 11]. Obserwacje łączą występowanie NAFLD z szerokim spektrum schorzeń w innych narządach, takich jak przewlekła choroba nerek (PChN), choroby sercowo-naczyniowe, łuszczyca, rak jelita grubego, zespół policystycznych jajników, zespół bezdechu sennego. U osób z NAFLD stwierdza się m.in. zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2, dyslipidemii, hiperurykemii oraz większą śmiertelność niż w populacji ogólnej [9, 11, 16–18]. Sugeruje to jednoznacznie, że istnieje sieć powiązań patofizjologicznych powyższych schorzeń, których ustalenie może w przyszłości stanowić cel rozwoju nowych schematów terapii [3, 19, 20].
Występowanie przewlekłej choroby nerek u pacjentów z NAFLD szacuje się na 4–40%, z zaznaczoną korelacją progresji uszkodzenia nerek ze stopniem ciężkości NAFLD. Nie stwierdzono związku tej obserwacji ze współwystępowaniem cukrzycy i nadciśnienia tętniczego. Pewne jest, że oba te stany pozostają we wzajemnej współzależności uwarunkowanej siecią powiązanych patofizjologicznie szlaków metabolicznych, w które włączone są m.in. otyłość i zespół metaboliczny [3, 11, 16].
WPŁYW OTYŁOŚCI I ZESPOŁU METABOLICZNEGO NA FUNKCJĘ NEREK
Otyłość per se wpływa negatywnie na funkcję nerek i jak wskazują metaanalizy opublikowane w latach 2007–2011, zwiększa o ok. 20% ryzyko wystąpienia przewlekłej choroby nerek i jej progresji do stadium schyłkowego [21, 22]. U osób otyłych tkanka tłuszczowa gromadzi się zarówno w torebce nerek, jak i wewnątrzkomórkowo, co promuje produkcję adipocytokin prozapalnych [m.in. leptyny, interleukiny 6, czynnika martwicy nowotworów  (tumor necrosis factor – TNF-)] indukujących procesy zapalne i prowłóknieniowe uszkadzające kłębuszki oraz śródmiąższ. Powoduje to wystąpienie albuminurii i hiperfiltracji kłębuszkowej, będących czynnikami progresji uszkodzenia nerek. U osób otyłych obserwuje się hipertrofię podocytów, zwiększenie objętości kłębuszków nerkowych oraz przerost macierzy mezangium [23]. Ponadto dochodzi do pobudzenia układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAA) [6]. Otyłość zaburza stan równowagi metabolicznej, co prowadzi do insulinooporności, ale może być jednocześnie jej skutkiem.
Otyłość jest, obok nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii i zaburzeń węglowodanowych, jedną z klasycznych składowych zespołu metabolicznego, który jak się szacuje, występuje u ok. 20–25% osób dorosłych (w niektórych krajach Europy nawet 50%) [5, 24]. Przeprowadzona w USA analiza wykazała, że chorzy z cechami zespołu metabolicznego mają ponad 5-krotnie częściej niż osoby bez zaburzeń metabolicznych zmniejszoną (< 60 ml/min/1,73 m²) filtrację kłębuszkową i prawie 3-krotnie częściej albuminurię, przekraczającą 30 mg/dobę [24]. U chorych z zespołem metabolicznym występuje o 55% większe ryzyko rozwoju PChN [25]. W tej grupie osób obserwuje się również szybszą progresję uszkodzenia nerek [23]. Potencjalnymi mechanizmami uszkodzenia nerek w zespole metabolicznym są m.in. dysregulacja układu RAA, indukowanie stresu oksydacyjnego, zaburzenia receptorowe PPAR-, pobudzenie procesu zapalnego i lokalnej aktywności sympatykomimetycznej, co skutkuje zaburzeniami hemodynamiki kłębuszka, uszkodzeniem endotelium, atrofią cewek nerkowych, nasileniem procesów włóknienia śródmiąższu i miażdżycy naczyń [5, 23].
Każda ze składowych zespołu metabolicznego wnosi indywidualny patofizjologiczny wkład w uszkodzenie nerek [25]. Nadciśnienie tętnicze zwiększa ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Otyłość poprzez nadprodukcję adipocytokin i czynników wzrostowych powoduje przerost oraz ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych. Aterogenna dyslipidemia prowokuje uszkodzenie endotelium. Specyficzne dla hiperglikemii pobudzenie szlaku poliolowego i tworzenie zaawansowanych produktów końcowych glikacji prowokuje przewlekły proces zapalny, co poprzez pośrednictwo transformującego czynnika wzrostu  (transforming growth factor – TGF-) skutkuje nadprodukcją macierzy pozakomórkowej przez komórki mezangium i pobudzeniem szlaków profibrogennych. Hiperinsulinemia nasila albuminurię poprzez wpływ na hiperfiltrację kłębuszkową, zwiększenie przepuszczalności naczyń i rozwój dysfunkcji endotelium. Stan insulinooporności tkankowej prowadzi do pobudzenia procesów zapalnych i stresu oksydacyjnego, zaburza sodowrażliwość nefronów, powoduje przerost mezangium, proliferację komórek endotelium, odkładanie depozytów złożonych z lipidów i hialuronianu w miąższu nerek [25]. Wyniki badań dowodzą, że insulina jest ważnym regulatorem funkcji podocytów – istotnej składowej anatomicznej i czynnościowej bariery filtracyjnej kłębuszka nerkowego. Stan insulinooporności podocytów, być może prowokowany przez zaburzenia regulacji nefryny, wpływa negatywnie na ich strukturę, funkcję oraz przeżywalność, co stanowi kolejny potencjalny mechanizm uszkodzenia nerek. Przeprowadzone na modelu mysim obserwacje podocytów pozbawionych receptora dla insuliny wskazują na ich szybszą apoptozę oraz występowanie albuminurii i stwardnienia kłębuszków nerkowych [25].
WPŁYW PRZEWLEKŁEGO USZKODZENIA NEREK NA METABOLIZM TKANKI TŁUSZCZOWEJ I INSULINOOPORNOŚĆ
Uszkodzenie nerek może prowadzić do zmian w rozkładzie tkanki tłuszczowej z ukierunkowaniem na typ trzewny otyłości i przewagę tkanki tłuszczowej brunatnej. Obserwuje się ektopowe gromadzenie tłuszczu nie tylko w nerce, lecz także w wątrobie [26]. U osób z zaburzeniem funkcji nerek stwierdza się zmniejszone stężenie adiponektyny, co koreluje z dysfunkcją podocytów [9]. Zwiększona ekspresja receptora dla leptyny skutkuje nasileniem procesów proliferacji komórek oraz zwiększeniem produkcji TGF-1 stymulującej procesy włóknienia kłębuszków [23].
Obserwacje wskazują na dużą, rzędu 50%, częstość występowania insulinooporności u chorych z zaawansowaną dysfunkcją nerek, nawet u dzieci oraz u osób bez otyłości [23]. Przyczyny tego procesu nie są do końca poznane. W zaawansowanych stadiach niewydolności nerek (GFR 15–20 ml/min/1,73 m²) obserwuje się zmniejszenie rozkładu insuliny w wątrobie i mięś­niach, co powoduje wydłużenie czasu jej półtrwania. U tych chorych wewnątrzwątrobowa produkcja glukozy podlega niezmienionej regulacji przez insulinę [27]. Jedną z prawdopodobnych przyczyn insulinooporności u pacjentów z PChN jest gromadzenie się toksyn mocznicowych, głównie tych o „średniej masie cząsteczkowej”. Stwierdzono związek insulinooporności z licznymi stanami charakterystycznymi dla zaawansowanej PChN, tj. nadczynnością wtórną przytarczyc i niedoborem witaminy D, kwasicą metaboliczną, anemizacją, małą aktywnością fizyczną chorych, wyniszczeniem (mała masa mięśniowa), a także obserwowanym w mocznicy przewlekłym subklinicznym stanem zapalnym [27]. U chorych leczonych nerkozastępczo stwierdza się często cechy zespołu metabolicznego. Podczas hemodializy dochodzi m.in. do utraty antyoksydantów i aktywacji leukocytów. U osób dializowanych otrzewnowo wskutek absorpcji glukozy z płynu dializacyjnego przyrasta tłuszczowa masa ciała i często występuje dyslipidemia [23]. Podobnie jak w populacji ogólnej, również w tej grupie chorych insulinooporność jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia przedwczesnej aterogenezy oraz zwiększonej chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [27].
Zespół metaboliczny oraz insulinooporność są klasycznymi czynnikami ryzyka rozwoju zarówno NAFLD, jak i PChN [11, 28]. Wyniki badań sugerują jednak związek obu tych schorzeń niezależny od obciążeń metabolicznych [5, 11, 16, 28]. Wydaje się to bardzo prawdopodobne, zwłaszcza że nerki i wątroba to bardzo aktywne metabolicznie narządy włączone w regulację homeostazy organizmu. Oba są nie tylko miejscem metabolizmu białek, tłuszczów i węglowodanów, usuwają produkty przemiany materii czy biorą udział w metabolizmie hormonów, lecz także są aktywnie włączone w procesy immunologiczne.
W wątrobie zachodzą intensywne przemiany białek, węglowodanów i tłuszczów. Narząd ten jest głównym miejscem, w którym produkowane są i uwalniane do krążenia systemowego różne promotory stanu zapalnego, tj. wolne rodniki tlenowe, TNF-, TGF-, białko C-reaktywne, interleukina 6. Komórki wątroby są źródłem białek układu dopełniacza oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (insulin-like growth factor-1 – IGF-1), który m.in. działa antyapoptotycznie i bezpośrednio stymuluje limfocyty T regulatorowe do produkcji cytokin przeciwzapalnych [9]. Wątroba produkuje również czynniki prokoagulacyjne (np. fibrynogen, protrombinę, czynnik VIII) oraz czynniki antyfibrynolityczne, tj. inhibitor aktywatora plazminogenu 1 (plasminogen activator inhibitor-1 – PAI-1). Wątroba wychwytuje z krwi amoniak, który następnie jako mocznik usuwany jest z krwi poprzez nerki. Wpływa na funkcjonowanie systemowego układu RAA poprzez produkcję 2-globuliny – angiotensynogenu [9].
Swoiste dla NAFLD niefizjologiczne gromadzenie się lipidów pobudza wątrobę do uogólnionej reakcji zapalnej stymulowanej m.in. przez produkowane lokalnie cytokiny prozapalne (np. interleukinę 6, TNF-), w którą włączone są m.in. odpowiedzialne za fagocytozę i zaangażowane w stres oksydacyjny komórki Browicza-Kupffera, komórki dendrytyczne, komórki B, NK, NKT i monocyty. Aktywowane lipocyty (komórki gwiaździste) proliferują i nabywając cechy miofibroblastów, promują proces włóknienia [29].

Wyniki badań sugerują, że za rozwój NAFLD i PChN odpowiada grupa wspólnych czynników patogenetycznych. Uważa się, że mogą być nimi m.in. pobudzenie lokalnego i ogólnoustrojowego układu RAA, działanie produkowanych w wątrobie białek zwanych hepatokinami oraz endotoksemia wywołana zaburzeniami składu flory jelitowej [6, 10, 11, 19]. W surowicy pacjentów z NAFLD oraz PChN stwierdza się duże stężenia cytokin prozapalnych i czynników prokoagulacyjnych. W obu stanach występuje przewlekły subkliniczny stan zapalny. Dodatkowo obserwuje się nasiloną dysfunkcję endotelium oraz cechy stresu oksydacyjnego [9]. Szeroko te zagadnienia opisali Musso i wsp. oraz Petta i wsp [6, 8].
WYBRANE WSPÓLNE MECHANIZMY PATOGENETYCZNE NIEALKOHOLOWEJ STŁUSZCZENIOWEJ CHOROBY WĄTROBY I PRZEWLEKŁEJ CHOROBY NEREK
Dysfunkcja sensorów gospodarki energetycznej komórek i stanu odżywienia
Kinaza aktywowana 5’AMP (5-AMP-activated protein kinase – AMPK) jest czynnościowym sensorem gospodarki energetycznej komórek, który ulega zahamowaniu w przypadku otyłości. Aktywacja AMPK zmniejsza insulinooporność poprzez hamowanie wątrobowej glukoneogenezy i wpływ na syntezę cholesterolu oraz kwasów tłuszczowych. Ma również bezpośrednie działanie przeciwzapalne poprzez wpływ na przemiany czynnościowe makrofagów o fenotypie prozapalnym M1 w subpopulację o fenotypie przeciwzapalnym M2. AMPK hamuje także procesy włóknienia. Aktywacja AMPK zmniejsza dysfunkcję nerek wywołaną wysokotłuszczową dietą poprzez wpływ na produkcję wolnych rodników tlenowych i TGF- [6].
Sirtuiny to enzymy deacylujące histony i białka włączone w regulację transkrypcji genów oraz kontrolujące liczne funkcje komórek. Stwierdzono, że w stanie ograniczenia kalorii prowadzą one do poprawy metabolizmu węglowodanów i lipidów w wątrobie, mięśniach oraz tkance tłuszczowej. Ponadto mają działanie antyoksydacyjne, hamują procesy prozapalne w wątrobie i tkance tłuszczowej, a także promują procesy autofagii. W uszkodzonych nerkach sirtuiny, poza działaniem poprawiającym metabolizm węglowodanów i tłuszczów, oddziałują bezpośrednio na funkcję podocytów oraz błony filtracyjnej kłębuszków. Ograniczają także procesy prozapalne oraz prowłóknieniowe [6].
Dysfunkcja układu antyoksydacyjnego
Nrf2 (nuclear erythroid related factor 2) jest czynnikiem transkrypcyjnym, którego wysoką ekspresję stwierdza się zarówno w wątrobie, jak i w nerkach. Reguluje transkrypcję licznych enzymów antyoksydacyjnych oraz cytoprotekcyjnych. Ma działanie przeciwzapalne oraz promuje autofagię i zapobiega procesom włóknienia [6].
Zaburzenia syntezy tlenku azotu
Asymetryczna dimetyloarginina (ADMA) jest endogennym inhibitorem syntezy tlenku azotu. W jej metabolizm włączone są występujące w dwóch izoformach dimetyloargininazy (dimethylarginine dimethylaminohydrolase – DDAH). Wysoki poziom ekspresji izoformy DDAH1 stwierdza się w wątrobie i nerkach, które są głównymi miejscami metabolizmu ADMA. Asymetryczna dimetyloarginina indukuje oporność na insulinę i dysfunkcję endotelium. Poprzez zwiększenie produkcji TGF- uszkadza hepatocyty oraz komórki nefronów i nasila procesy włóknienia. U pacjentów z NAFLD i PChN stwierdza się podwyższone stężenie asymetrycznej dimetyloargininy [6].
Zaburzenia metabolizmu kortykosteroidów
Dehydrogenaza 11-hydrosteroidowa typu 1 (11-HSD1) jest enzymem włączonym w miejscową regulację stężenia glukokortykosteroidów m.in. w wątrobie, tkance tłuszczowej, śródmiąższu i cewkach proksymalnych nerek. Katalizuje ona przemianę kortyzonu w aktywny metabolicznie kortyzol. Nadekspresja 11-HSD1 w wątrobie indukuje glukoneogenezę i lipo­genezę oraz insulinooporność, natomiast w nerkach stymuluje rozwój sodowrażliwego nadciśnienia tętniczego [6].
Pobudzenie układu renina–angiotensyna–aldosteron
Zarówno w wątrobie, jak i w nerkach dochodzi do pobudzenia lokalnego układu RAA. W wątrobie angiotensyna II nasila lipogenezę, produkcję rodników nadtlenkowych i cytokin prozapalnych (m.in. interleukiny 6 i TGF-), promuje insulinooporność oraz stymuluje komórki gwiaździste wątroby do procesów fibrogenezy. W nerkach stymuluje ektopowe gromadzenie się depozytów lipidowych, nasila stres oksydacyjny i stan zapalny oraz włóknienie [6, 30, 31].
Działanie hepatokin produkowanych przez wątrobę
Czynnik wzrostu fibroblastów 21 (FGF21) produkowany jest głównie w wątrobie. Jego ekspresję stwierdza się również w białej tkance tłuszczowej, nerkach i trzustce. Charakteryzuje się on licznymi działaniami w zakresie metabolizmu lipidów i węglowodanów. Poprawia insulinowrażliwość, hamuje glukoneogenezę wątrobową i lipogenezę. W badaniach doświadczalnych stwierdzono jego wielokierunkowe pozytywne działanie w przypadkach otyłości, NAFLD oraz wtórnego do otyłości i cukrzycy uszkodzenia nerek [6].
Insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1) w okresie postnatalnym wytwarzany jest głównie przez hepatocyty w odpowiedzi na produkowany przez przysadkę hormon wzrostu, ale także inne hormony, takie jak insulina, hormony płciowe. Insulinopodobny czynnik wzrostu 1 wytwarzany w wątrobie ma głównie działanie endokrynne. Czynnik ten należy również do tzw. adipokin, tj. białek, które są produkowane także przez komórki tkanki tłuszczowej. Spektrum jego działań w fizjologii jest bardzo szerokie, m.in. warunkuje prawidłową proliferację, różnicowanie i przeżycie komórek. U pacjentów z NAFLD stwierdza się zmniejszone stężenie IGF-1 korelujące negatywnie ze stopniem zmian histopatologicznych. U otyłych chorych z dysfunkcją nerek IGF-1 odgrywa istotną rolę w zachowaniu filtracji kłębuszkowej oraz prawidłowej funkcji podocytów [6].
Fetuina A jest produkowanym w wątrobie białkiem osocza, które za pośrednictwem AMPK promuje insulinooporność zarówno w miocytach, hepatocytach, jak i podocytach. Oddziałuje przez bezpośredni wpływ na poziomie receptora dla insuliny, a także hamuje sekrecję adiponektyny przez adipocyty. Wyższe stężenia fetuiny A korelują z otyłością, NAFLD oraz PChN. Działania terapeutyczne, takie jak ograniczenie kaloryczności diety, wysiłek fizyczny czy też leki uwrażliwiające na insulinę, wiążą się ze zmniejszonym stężeniem fetuiny A w osoczu, wzrostem stężenia adiponektyny i stymulacją AMPK [3, 6, 8].
Syndekan 1 to białko związane z błoną komórkową hepatocytów warunkujące internalizację lipoprotein zawierających apolipoproteinę E. Zaburzenia funkcji tego białka, jakie występują w NAFLD, powodują obniżenie klirensu bogatych w triglicerydy lipoprotein i są przyczyną dyslipidemii aterogennej, którą obserwuje się również w PChN. Syndekan 1 jako składowa zlokalizowanego na powierzchni endotelium glikokaliksu warunkuje integralność bariery endotelialnej, stąd jego istotne znaczenie patogenetyczne w zaburzeniu funkcjonowania nerek [6].
Zaburzenia metabolizmu cholesterolu
Jądrowy czynnik transkrypcyjny SREBP-2 (sterol regulatory element-binding protein) i receptor farnesoidu X (farnesoid X receptor – FXR) są głównymi regulatorami metabolizmu cholesterolu w komórkach. Ekspresję SREBP-2 stwierdza się we wszystkich typach komórek wątroby oraz komórkach kłębuszka nerkowego i cewek proksymalnych. Nieprawidłowa regulacja SREBP-2, jaką obserwuje się w przypadku NASH i PChN, powoduje zwiększoną syntezę, napływ oraz gromadzenie się wolnego cholesterolu w komórkach, a to skutkuje ich uszkodzeniem, rozwojem stanu zapalnego i stymulacją procesów włóknienia.
Receptor farnesoidu X jest receptorem jądrowym, którego ekspresję stwierdza się w wątrobie, nerkach, jelicie i tkance tłuszczowej. Reguluje on funkcję i ekspresję genów włączonych w metabolizm żółci. Aktywacja FXR hamuje wątrobową lipogenezę i zwiększa insulinowrażliwość. W badaniu na otyłych myszach po jednostronnej nefrektomii wykazano, że aktywacja FXR chroni komórki przed prowokowanym wolnymi kwasami tłuszczowymi stresem oksydacyjnym i uszkodzeniem retikulum endoplazmatycznego [6, 32, 33].
Zaburzenia składu mikrobiomu jelitowego (dysbioza)
Zmiana składu flory jelitowej jest ważnym czynnikiem ryzyka rozwoju ogólnoustrojowego stanu zapalnego i jego wielonarządowych skutków. W ekosystemie mikroflory jelitowej zdrowego człowieka przeważają mikroorganizmy korzystne dla zdrowia. Układ ten może jednak się zmieniać m.in. pod wpływem wieku, stresu, rodzaju diety, stanu zdrowia, stosowanego leczenia. Tak się dzieje m.in. u pacjentów z PChN. Gromadzenie się mocznika powoduje jego przedostawanie się do treści jelitowej. Tutaj jest on metabolizowany przez bakterie jelitowe do amoniaku, który niszczy ścisłe połączenia komórkowe w nabłonku jelit, co umożliwia przemieszczenie lipopolisacharydów (LPS) oraz innych toksyn do krążenia i stanowi przyczynę rozwoju stanu zapalnego. Ponadto u chorych z zaawansowaną dysfunkcją nerek, podczas zachodzących w jelitach przy udziale mikroflory fermentacji białek i przemiany aminokwasów (fenyloalaniny, tyrozyny i tryptofanu), powstają prekursory toksyn mocznicowych. Są nimi m.in. p-krezol, fenol i indole. Związki te wielokierunkowo oddziałują niekorzystnie, m.in. powodują dysfunkcję endotelium, indukują produkcję wolnych rodników tlenowych, nasilają proliferację komórek mięśni gładkich, sprzyjają kalcyfikacji naczyń, stymulują układ immunologiczny do rozwoju stanu zapalnego oraz pobudzają fibrogenezę [6, 15, 29, 33, 34]. U pacjentów z NAFLD wskutek nieprawidłowej diety (wysokotłuszczowej, zawierającej fruktozę, ubogiej w metioninę i cholinę) dochodzi do zaburzeń składu flory jelitowej – dysbiozy. Powoduje ona lokalny stan zapalny w jelitach, zaburzenia ciągłości nabłonka jelit oraz niefizjologiczne przechodzenie LPS, krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, żółci i produkowanego przez bakterie alkoholu do krążenia systemowego, co stymuluje rozwój ogólnoustrojowego stanu zapalnego [10, 35].
Ograniczenia metodologiczne obserwacji współwystępowania NAFLD i przewlekłej choroby nerek
W piśmiennictwie zaznacza się ograniczenia obserwacji współwystępowania NAFLD z przewlekłym uszkodzeniem nerek wynikające z niedoskonałej i niejednolitej metodologii badań w interpretacji wyników. Złotym standardem rozpoznania NAFLD i oceny stadium jej zaawansowania jest wykonanie biopsji wątroby i przeprowadzenie oceny histopatologicznej bioptatu [3]. W praktyce ze względu na skalę problemu wskazania do diagnostyki inwazyjnej ograniczają się do wybranych przypadków, a rozpoznanie ustala się zwykle na podstawie wyników badań laboratoryjnych oraz obrazowych, tj. badania ultrasonograficznego, rezonansu magnetycznego czy elasografii (Fibroscan) [3]. Z kolei przyjętym powszechnie wykładnikiem wydolności nerek jest pomiar stężenia kreatyniny w surowicy i ocena szacowanej filtracji kłębuszkowej na podstawie wzorów Cockrofta-Gaulta, MDRD i CK-EPI. Uzyskane tą metodą wyniki obarczone są błędem wynikającym per se z otyłości oraz z faktu, że w tym stanie często występuje hiperfiltracja kłębuszkowa, która zaniża stężenie kreatyniny w surowicy i maskuje pogorszenie funkcji nerek [3].
Kierunki działań profilaktyczno-terapeutycznych
Niebagatelna epidemiologicznie skala obu schorzeń i niesione przez nie ryzyko zwiększonej chorobowości oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych uzasadniają celowość prowadzenia badań przesiewowych w kierunku NAFLD i PChN oraz okresowej kontroli funkcji obu potencjalnie zagrożonych narządów [11].
Analiza szlaków patogenetycznych łączących NAFLD/NASH z przewlekłą dysfunkcją nerek sugeruje pewne kierunki działań terapeutycznych [3, 20, 31, 36]. Zaleca się postępowanie niefarmakologiczne polegające na wdrożeniu prozdrowotnego stylu życia (dieta, aktywność fizyczna), które spowoduje redukcję masy ciała. Ze względu na patofizjologiczną rolę flory jelitowej znajdują zastosowanie probiotyki. W zakresie leczenia farmakologicznego duże nadzieje wiąże się z zastosowaniem blokady układu RAA, w tym telmisartanu mającego dodatkowo aktywność regulującą układ PPAR-. Obiecującą grupę leków stanowią tiazolidinediony (pioglitazon), które wpływają na redukcję stężenia fetuiny A, co powoduje następczy wzrost stężenia adiponektyny w surowicy. W badaniach in vitro
pentoksyfilina hamuje cytokiny prozapalne, co powoduje zmniejszenie fibrogenezy. Chorzy powinni odnieść korzyść z zastosowania leków regulujących zaburzenia lipidowe i hamujących insulinooporność, takich jak statyny, fibraty, metformina czy analogi GLP-1, ale wyniki dotychczasowych badań nie wykazały poprawy w zakresie progresji zaawansowania choroby. Nowa grupa leków hipoglikemizujących – inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 2 (SGLT-2), tzw. flozyny, poprzez blokowanie reabsorpcji zwrotnej glukozy w cewce proksymalnej może zmniejszać nasilenie NAFLD u chorych na cukrzycę typu 2, a jednocześnie korzystnie wpływa na funkcję nerek [3, 37–41].

Joanna Żywiec