Analogi GLP-1 mogą zrewolucjonizować leczenie chorób przewlekłych?

– Przybywa wskazań do stosowania analogów GLP-1 i to w chorobach powszechnie występujących, gdzie do tej pory pacjenci nie mieli skutecznej opcji terapeutycznej. Mowa o otyłości, demencji czy alkoholizmie – mówi „Menedżerowi Zdrowia” prof. dr hab. n. med. Leszek Czupryniak, kierownik Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.  

• Analogi GLP-1 mają ogromny potencjał, aby zmienić sposób leczenia wielu chorób przewlekłych – pisze „The Economist” w artykule poświęconym tym preparatom
• Naśladują działanie naturalnie występującego hormonu – peptydu glukagonopodobnego (GLP-1) – i od dziesięcioleci są stosowane w leczeniu cukrzycy
• W ostatnim czasie stały się popularnym sposobem na walkę z otyłością, która sprzyja rozwojowi wielu powikłań i chorób przewlekłych
• „The Economist” podaje, że leki są obecnie badane w wielu różnych chorobach. Naukowcy testują GLP-1 pod kątem leczenia chorób wątroby, nerek, stanów zapalnych jelita grubego, czy chorób reumatoidalnych 
• Leki GLP-1 testowane są w chorach neurodegeneracyjnych, także pod kątem zastosowania ich na wczesnym etapie rozwoju choroby Alzheimera
• Zdaniem naukowców analogi mają także potencjał w terapii uzależnień od substancji psychotropowych oraz alkoholu
• Analogi GLP-1 mają wysoki zakres działania. Na te leki należy patrzeć jak na leczenie insuliną, gdzie korygujemy deficyt wydzielania hormonu, ale przy okazji mogą one przynieść korzyści w innych obszarach chorobowych – uważa prof. Leszek Czupryniak

Przełom w historii medycyny?

– Analogi GLP-1 oprócz działania metabolicznego, ukierunkowanego na cukrzycę, dają spektakularne efekty w leczeniu otyłości. Tak skuteczniej metody nie mieliśmy do tej pory. Działają w ten sposób, że obniżają masę ciała w prostym mechanizmie, poprzez stymulację ośrodka sytości, i tym samym zmniejszają apetyt i ilość spożywanych kalorii. Dzięki analogom GLP-1 w końcu zaczynamy rozumieć, o co chodzi w otyłości – mówi prof. Leszek Czupryniak. 

Ekspert wskazuje, że potoczne rozumienie otyłości jest takie, że jest to przypadłość ludzi słabych, ze słabą wolą, którzy lubią dużo jeść.

– Otyłość nie jest wyborem, lecz ciężką chorobą, której skomplikowanie dopiero teraz w pełni doceniamy. Przyczyna otyłości sprowadza się w dużym stopniu do zaburzeń łaknienia, ale – co tutaj jest istotne – osoba otyła dużo je dlatego, że jest otyła, to znaczy nie ma poczucia sytości. Hormony przewodu pokarmowego, które także są wydzielane u osoby z otyłością, nie działają skutecznie na ośrodek sytości w podwzgórzu. Pacjenci leczeni analogami GLP-1 mówią, że po raz pierwszy czują, że są syci i jedzą mniej, niż mieli to w zwyczaju – tłumaczy prof. Czupryniak.

Mniej zawałów i udarów 

Odnosząc się do artykułu opublikowanego w „The Economist”, profesor wskazuje na leki zawierające semaglutyd (agonistę receptora GLP-1), które – stosowane w leczeniu otyłości  – w znaczący sposób zmniejszają ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.

W 2021 r. amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła semaglutyd (agonista receptora GLP-1, Wegovy) we wskazaniu leczenia otyłości u chorych z cukrzycą typu 2. W marcu br. preparat został zatwierdzony przez FDA do leczenia chorób sercowo-naczyniowych u osób z nadwagą i otyłością.

Jak pisze „The Economist”, agoniści GLP-1 zachowują się jak „molekularny szwajcarski scyzoryk”, hamując zaostrzenie aż ośmiu chorób powikłanych w cukrzycy typu 2. Tygodnik tłumaczy, że u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi leki GLP-1 działają częściowo poprzez wiązanie się z receptorami o tej samej nazwie na komórkach serca i naczyniach krwionośnych. Przyczynia się to do lepszej kontroli ciśnienia tętniczego krwi i poziomu tłuszczu we krwi.

Gazeta dodaje, że leki pomagają również komórkom serca efektywniej wykorzystywać glukozę i zmniejszać stres oksydacyjny. Wykazano także, że semaglutyd stymuluje produkcję tlenku azotu, który rozluźnia naczynia krwionośne i pomaga poprawić przepływ krwi do serca.

– Badanie SELECT wykazało, że pacjenci przyjmujący semaglutyd w dawce 2,4 mg mają o 20 proc. mniej zgonów z powodu zawałów i udarów z przyczyn kardiologicznych i ogólnie mniej zawałów i udarów. Jak można odmawiać pacjentom takiego leczenia? – pyta profesor.

Analogi GLP-1 hamują pierwsze objawy demencji 

„The Econimist” podaje, że leki GLP-1 cieszą się dużym zainteresowaniem w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera. 

– Dotychczasowe badania pokazują, że analogi GLP-1 mogą poprawiać koncentrację i pamięć oraz zmniejszać gromadzenie się białek zwanych amyloidami w mózgach gryzoni. Leki te zmniejszają także reakcje zapalne i stres oksydacyjny, czyli dwa czynniki przyczyniające się do rozwoju choroby Alzheimera. Niedawne – małe i wstępne – badanie przeprowadzone przez Imperial College London, z udziałem ponad 200 pacjentów z łagodną chorobą Alzheimera leczonych liraglutydem (lekiem GLP-1), wykazało, że po roku kurczenie się mózgu zmniejszyło się prawie o 50 proc., a pogorszenie funkcji poznawczych nawet o 18 proc. – pisze „The Economist”. – Istnieje wiele powiązań między cukrzycą a alzheimerem, co sprawia, że ta klasa leków jest obiecująca. Niektórzy badacze nazywają chorobę Alzheimera „cukrzycą typu 3”, ponieważ wydaje się, że wiąże się ona z insulinoopornością mózgu – dodaje tygodnik.

Prof. Czupryniak potwierdza, że semaglutyd efektywnie wyhamowuje pierwsze objawy otępienia, demencji czy choroby Alzheimera. – Badania są bardzo przekonujące. Pokazują, że lek stosowany na wczesnym etapie zespołów otępiennych pozwala zahamować proces utraty pamięci. Jest zatem duża nadzieja, że będziemy mieli lek na wczesne stadium choroby Alzheimera – stwierdza specjalista. 

Niektórzy badacze mówią nawet o ich działaniu przeciwstarzeniowym i potencjalnym leku na długowieczność.

Prof. Czupryniak zaznacza, że preparat ma także duży potencjał  przeciwzapalny – sprawdza się również u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), osłabiając nasilone objawy. – W artykule tłumaczono, że proces zapalny w pewnym stopniu sterowany jest ośrodkowo. W badaniu na myszach usunięto im receptory GLP-1. Okazało się, że działanie przeciwzapalne znikało. Są to zupełnie nowe szlaki metaboliczne, które dopiero teraz poznajemy – mówi specjalista.

W kwietniu tego roku tirzepatyd (Mounjaro, Zepbound) wykazał pozytywne wyniki w późnych fazach badań nad bezdechem sennym i zaburzeniami oddychania. W innych badaniach wykazał korzyści dla pacjentów z przewlekłą chorobą nerek czy chorobami wątroby. 

Dr Daniel Drucker, endokrynolog, naukowiec w Instytucie Badawczym Lunenfeld-Tanenbaum w Mount Sinai Hospital w Toronto w Kanadzie, uważa, że receptory GLP-1 „wydają się pozwalać komórkom na ich utrzymanie w zdrowszym stanie”. Ten efekt ochronny – jak tłumaczy – działa w wielu narządach, których komórki mają receptory GLP-1, i do których hormon (lub lek) może dotrzeć, a w przypadku wątroby może poprawić jej funkcjonowanie i obniżyć poziom tłuszczu – pisze tygodnik. 

Antidotum na ciągłe infekcje

„The Economist” dodaje, że preparaty te są brane pod uwagę jako „antidotum na długotrwałe infekcje”. Zwraca uwagę, że agoniści GLP-1 działają na niektóre komórki układu odpornościowego w organizmie, zmniejszając produkcję cząsteczek zapalnych, znanych jako cytokiny.

– Stan zapalny jest częścią naturalnej odpowiedzi immunologicznej organizmu na uraz lub infekcję, ale przewlekły stan zapalny może uszkadzać tkanki i jest potężnym czynnikiem powodującym poważne problemy zdrowotne, takie jak nowotwory, choroby sercowo-naczyniowe, neurodegeneracyjne i autoimmunologiczne – czytamy.

Pomoc w terapii zaburzeń związanych z uzależnieniem 

Prof. Czupryniak podkreśla, analogi GLP-1 mogą również przyczynić się w walce z uzależnieniem od alkoholu czy narkotyków. – Zauważyliśmy, że w trakcie stosowania preparatu część osób przestała mieć ochotę na alkohol. Stąd przypuszczenie, że leki mogą mieć potencjał w leczeniu alkoholizmu czy uzależnienia od narkotyków. Badania nad takim działaniem analogów GLP-1 trwają i wstępne obserwacje są bardzo obiecujące – zauważa ekspert.

Gazeta wskazuje, że leki GLP-1 odgrywają niemałą rolę w tłumieniu stanu zapalnego w jelitach. Dr Drucker tłumaczy, że w przypadku zakażeń bakteryjnych poziom hormonu GLP-1 wzrasta „dziesięcio- lub dwudziestokrotnie”, wiążąc się z komórkami odpornościowymi obecnymi w narządzie w celu utrzymania stanu zapalnego na niskim poziomie.

– Zmniejszenie stanu zapalnego jest wspólnym wątkiem, który wyjaśnia, dlaczego pacjenci przyjmujący agonistów GLP-1 z powodu cukrzycy lub otyłości zgłaszają również poprawę w innych stanach, takich jak zapalenie stawów, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub mgła mózgowa po zakażeniu COVID-19 – pisze „The Economist”.

Tygodnik przytacza dr Fatimę Stanford, zajmującą się osobami z nadwagą i otyłością w Massachusetts General Hospital i Harvard Medical School (USA), która podkreśla, że pacjenci z historią dny moczanowej i innych chorób reumatycznych zauważyli poprawę objawów po zażyciu leków GLP-1 na odchudzanie.

Leki przeciwcukrzycowe zrewolucjonizowały leczenie otyłości– Nowe leki przeciwcukrzycowe zmieniły leczenie otyłości. Niektóre osoby mogą schudnąć nawet 30 kg w ciągu roku – przekonuje prof. Leszek Czupryniak.

Naturalny hormon 

Prof. Czupryniak tłumaczy,  że GLP-1 to jest nasz naturalny hormon, który przez firmy farmaceutyczne jest produkowany z pomocą bioinżynierii, jak insulina ludzka. – Wzmacniamy działanie hormonu, który z nieznanego nam powodu nie działa prawidłowo u osób z cukrzycą i osób z otyłością. Analogi GLP-1 są wskazane do stosowania przewlekłego, zarówno w cukrzycy, jak i w otyłości – zaznacza.

W ocenie specjalisty na te leki należy patrzeć jak na leczenie insuliną, gdzie korygujemy deficyt wydzielania hormonu, ale przy okazji mogą one przynieść korzyści w innych obszarach chorobowych.

– Przybywa wskazań do stosowania analogów GLP-1 i są one w chorobach powszechnie występujących, gdzie do tej pory pacjenci nie mieli skutecznej opcji terapeutycznej. Mowa o otyłości, demencji czy alkoholizmie – mówi diabetolog. 

-Analogi GLP-1 mają wysoki zakres działania i – co istotne – są bezpieczne. Pierwszy lek z tej grupy mieliśmy do dyspozycji niemal dwadzieścia lat temu, w 2005 roku. Lek o nazwie eksenatyd był podawany w zastrzyku dwa razy dziennie, ale kosztował 700 zł i był źle tolerowany, wielu pacjentów miało nudności i wymioty. Kolejnym preparatem był liraglutyd, dawkowany raz dziennie, lek ten stosujemy i czekamy na pojawienie się jego preparatów biosymilarnych. Zatem to nie jest tak, że te leki nagle się pojawiły i boimy się odległych skutków ubocznych, bo nic o nich nie wiemy – tłumaczy.

Naukowiec zwraca także uwagę na kwestie finansowe. – W Stanach Zjednoczonych tego typu leki przyjmują miliony ludzi. Dlaczego? Bo zmieniają nawyki żywieniowe, niwelując rozwój przewlekłych chorób będących konsekwencją otyłości– podkreśla profesor, dodając, że nieoczekiwanym skutkiem coraz szerszego stosowania analogów GLP-1 w USA jest zauważalny spadek sprzedaży produktów żywnościowych.

Zapotrzebowanie na analogi GLP-1 będzie rosło 

„The Economist” cytuje także dr. Erica Topola, kardiologa, kierownika Scripps Research, instytutu badawczego non profit w San Diego w Kalifornii, który określił analogi GLP-1 „najważniejszym przełomem w historii medycyny”.

– W tle pojawia się jednak pytanie: w jaki sposób agoniści GLP-1, leki opracowane do leczenia cukrzycy, mogą mieć tak różnorodny wachlarz korzystnych skutków w całym organizmie? – zastanawia się „The Economist”.

Tygodnik wskazuje, że indyjskie i chińskie firmy farmaceutyczne już teraz prześcigają się w tworzeniu „naśladowniczych” wersji leków GLP-1, aby wejść na rynki w krajach, w których niebawem wygasną patenty. 

– Istnieje również nadzieja, że nowe preparaty poprawią skuteczność obecnych leków oraz że zostaną znalezione sposoby na zmniejszenie ich działań niepożądanych – pisze. 

Gazeta ocenia, że z uwagi na pojawiające się informacje, że „analogi GLP1 działają w szerszym zakresie schorzeń, zapotrzebowanie na nie – zarówno ze strony klinicystów, jak i pacjentów – będzie rosło”.

Leczenie otyłości – jest szansa na refundację?

Prof. Czupryniak, zapytany o szanse refundacji semaglutydu lub tirzepatydu (obydwa leki są zarejestrowane do leczenia otyłości) w leczeniu otyłości, odpowiada, że nie spodziewa się, aby w najbliższym czasie doszło do zmian w tym zakresie.

– Takie rozmowy toczyły się z ministrem Maciejem Miłkowskim, który nie mówił „nie”, rozumiał działanie tej grupy leków w otyłości i doceniał ich skuteczność. Wytworzyła się płaszczyzna dialogu i zaufania między specjalistami a wiceministrem. W resorcie nadal rozumieją, co te leki robią, i widzą efekt. Jednak będzie to politycznie trudna rzecz, bo w internecie zaczną wybrzmiewać głosy, że otyłym refunduje się drogie leki, a wystarczy, że będą mniej jeść. To są powszechne komentarze, dowodzące niezrozumienia istoty otyłości. To nie jest tylko kwestia silnej czy słabej woli, że ktoś je więcej, niż wynosi jego zapotrzebowanie energetyczne, to skutek ciężkiej choroby, której przyczyna leży w głowie, w regulacji łaknienia. Bez farmakoterapii ponad 90 proc. osób z otyłością nie zdoła skutecznie zmniejszyć swojej masy ciała i uniknąć powikłań tej choroby. I obecnie słyszymy, że MZ nie ma pieniędzy na bieżące potrzeby, tym bardziej trudno mieć nadzieję na istotne zmiany w refundacji leków na tak powszechną chorobę, jaką jest otyłość – twierdzi prof. Czupryniak.

– Tutaj potrzebna byłaby do podjęcia decyzja strategiczna, czyli określenie, dla jakich otyłych osób państwo ten lek mogłoby refundować. Należy zwrócić uwagę, że preparaty w otyłości rzadko są refundowane. Niewiele rządów się na to decyduje. Pamiętajmy, że otyłych jest trzy, cztery razy więcej niż osób z cukrzycą – podkreśla ekspert.

Wyjaśnia też, że wskazania do stosowania zarówno dla semaglutydu, jak i tirzepatydu są szerokie.

– Mają rejestrację w leczeniu otyłości przy wskaźniku masy ciała BMI powyżej 30 kg/mkw., czyli na każdą otyłość, oraz przy BMI powyżej 27 kg/mkw., jeśli nadwadze towarzyszy jedna choroba związana z otyłością, np. cukrzyca, zaburzenia lipidowe, zaburzenia układu ruchu, zaburzenia psychiczne. Według tych wskazań leki te mogłyby być stosowane u ponad 10 mln Polaków, a zatem rozmowy i decyzje dotyczące refundacji są w przypadku tak dużej grupy pacjentów bardzo trudne – mówi prof. Leszek Czupryniak.

Przeczytaj także: „Refundacja spowodowała rewolucję w leczeniu cukrzycy”.