Wpływ niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby na rozwój i przebieg cukrzycy
Autor: Mariusz Bryl
Data: 30.06.2017
Źródło: Hepatologia 2017/ MB
Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby (NAFLD) jest stosunkowo niedawno zdefiniowaną jednostką kliniczną, coraz częściej rozpoznawaną w populacji krajów rozwiniętych. U jej podłoża, podobnie jak cukrzycy typu 2, zwykle leży nadwaga lub otyłość prowadzące do insulinooporności. W związku z tym należy aktywnie poszukiwać zaburzeń gospodarki węglowodanowej u osób z rozpoznaniem NAFLD, tym bardziej że współistnienie cukrzycy typu 2 wiąże się z większym ryzykiem progresji prostego stłuszczenia wątroby do jego zaawansowanych postaci (niealkoholowe zapalenie wątroby, NASH). Zarówno cukrzyca typu 2, jak i NASH związane są z uszkodzeniem śródbłonka i podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Dotychczas nie ma, poza służącym poprawie insulinowrażliwości zaleceniem modyfikacji stylu życia, rekomendacji towarzystw naukowych dotyczących farmakoterapii NAFLD
WSTĘP
Wątroba jest narządem odgrywającym ważną rolę w metabolizmie węglowodanów. Wchłonięte z przewodu pokarmowego składniki odżywcze, w tym glukoza, trafiają poprzez żylne naczynia wrotne do wątroby i stamtąd uwalniane są do krwiobiegu zgodnie z potrzebami organizmu, w postaci niezmienionej (np. glukoza) albo też zmodyfikowanej (np. triglicerydy w postaci lipoprotein o bardzo małej gęstości). W praktyce oznacza to, że glukoza, której stężenie jest oznaczane w badaniach laboratoryjnych, pochodzi niemal w całości z wątroby – niemal, bo w niewielkim stopniu także z nerek. Metabolizm glukozy w wątrobie jest precyzyjnie regulowany przez działanie licznych hormonów, przy czym charakterystyczna jest pewna asymetria w liczbie hormonów zwiększających i zmniejszających uwalnianie glukozy z wątroby (hepatic glucose production – HGP). Insulina jest jedynym hormonem hamującym wątrobową produkcję glukozy, podczas gdy wiele innych hormonów ją nasila. Do tych ostatnich zalicza się glukagon – klasycznego antagonistę insuliny, adrenalinę i noradrenalinę, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy oraz hormon wzrostu. Przyczyna takiej struktury regulacji gospodarki węglowodanowej jest nieznana. Można jedynie podejrzewać, że w toku ewolucji dużo ważniejszym problemem było utrzymanie właściwego stężenia glukozy we krwi w sytuacji niedoborów pożywienia niż konieczność jego obniżania, bo był za wysoki. Insulina uwalniana z komórek wysp Langerhansa trzustki, trafiając poprzez naczynia wrotne do wątroby, działa bezpośrednio na hepatocyty, stymulując wchłanianie przez nie glukozy i jej spalanie, czyli glikolizę oraz produkcję glikogenu – wielocukru będącego magazynem glukozy. W wyniku wzmożonej glikolizy i glikogenogenezy zmniejsza się stężenie glukozy we krwi. W rzeczywistości mechanizm regulacji glikemii przede wszystkim dzięki działaniu insuliny na wątrobę jest bardzo dokładny, norma glikemii w warunkach na czczo wynosi 60–99 mg/dl. W patologii człowieka zdarza się wystąpienie zarówno wysokich glikemii (1800 mg/dl), jak i niskich (9 mg/dl). U zdrowych ludzi stężenie glukozy we krwi jest zasadniczo stałe i zmienia się w bardzo niewielkim zakresie, właśnie dzięki stabilnej czynności wątroby.
DEFINICJA NIEALKOHOLOWEJ CHOROBY STŁUSZCZENIOWEJ WĄTROBY
Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) jest kliniczno-patologicznym stanem, który obejmuje szeroki zakres uszkodzenia wątroby – proste stłuszczenie, stłuszczenie z towarzyszącym zapaleniem (non-alcoholic steatohepatitis – NASH), marskość wątroby. Uszkodzenie to dotyczy osób nienadużywających alkoholu (spożycie dobowe do 20 γ czystego etanolu u kobiet i do 30 γ czystego etanolu u mężczyzn) [1]. Termin NASH został po raz pierwszy użyty w 1980 r. przez Ludwiga i wsp. dla określenia stłuszczenia wątroby, które przebiega z zapaleniem miąższowym tego narządu lub bez, u chorych nienadużywających alkoholu. Pierwsze badania dotyczące NASH nie traktowały tego rozpoznania jako problem kliniczny, lecz jedynie jako przypadkowe rozpoznanie histopatologiczne. Stwierdzono jednak, że w blisko połowie przypadków stłuszczeniowego zapalenia wątroby dochodzi do włóknienia, w 15% do marskości wątroby, a w 3% do niewydolności wątroby [2]. McCullough wykrył przemianę marską u 21% chorych z histopatologicznym typem 3 (stłuszczenie + zwyrodnienie balonowe) i u 28% chorych z typem 4 (stłuszczenie + włóknienie i/lub ciałka Mallory’ego) NAFLD w ciągu 10 lat obserwacji [3].
PATOGENEZA NIEALKOHOLOWEJ CHOROBY STŁUSZCZENIOWEJ WĄTROBY
Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby jest wynikiem zaburzenia równowagi w procesie przemiany lipidowej w wątrobie. W wyniku spożycia pokarmu lub lipolizy znajdujących się w adipocytach triglicerydów do krwi krążącej trafiają wolne kwasy tłuszczowe (free fatty acids – FFA), które następnie w warunkach fizjologicznych są wychwytywane przez hepatocyty. W toku dalszej przemiany ulegają one procesowi -oksydacji lub są w procesie estryfikacji wbudowywane w strukturę triglicerydów (TG). Następnie TG po połączeniu z apolipoproteiną B100 opuszczają hepatocyt w postaci lipoprotein o bardzo małej gęstości (very low-density lipoproteins – VLDL). W przypadku insulinooporności (towarzyszącej m.in. otyłości) do hepatocytów trafia nadmierna ilość FFA, przekraczająca zdolności tych komórek do ich utylizacji w mitochondriach oraz do syntezy VLDL. Z tego też powodu w hepatocytach dochodzi do gromadzenia się TG. Obydwa te procesy (gromadzenie TG w hepatocycie oraz nasilenie oksydacji) odgrywają istotną rolę w rozwoju NAFLD i NASH. Nadmierna ilość TG w hepatocycie jest charakterystyczna dla prostego stłuszczenia, w którym jeszcze nie doszło do uruchomienia procesów destrukcyjnych w wątrobie.
Zwiększona obecność tłuszczu w komórce wątrobowej powoduje zmniejszenie odporności hepatocytów na toksyny i niedokrwienie, upośledza ich regenerację oraz powoduje insulinooporność. Gdy w przeładowanych TG hepatocytach dojdzie do gromadzenia toksycznych produktów -oksydacji FFA, takich jak wolne rodniki tlenowe (reactive oxygen species – ROS), wówczas ulega zapoczątkowaniu skomplikowany z punktu widzenia mechanizmów molekularnych proces reakcji zapalnej, która stopniowo może doprowadzić do bardziej zaawansowanych zmian w narządzie. Wystąpienie i progresja zmian w NAFLD jest wynikiem współdziałania wielu czynników metabolicznych [4, 5].
Triglicerydy per se nie są hepatotoksyczne, można je natomiast traktować jako biomarker nadmiernej ekspozycji wątroby na potencjalnie szkodliwe FFA, które mają działanie hepatotoksyczne i stymulują progresję prostego stłuszczenia wątroby do NASH poprzez różne mechanizmy. Bezpośrednie cytotoksyczne działanie FFA wiąże się ze zwiększoną przepuszczalnością błon lizosomalnych oraz stymulacją wątrobowej produkcji czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor – TNF-). Cytokina ta powoduje apoptozę hepatocytów, aktywację komórek gwiaździstych wątroby (hepatic stellate cells – HSCs) i gromadzenie innych cytokin zapalnych w wątrobie oraz zaburza kaskadę sygnałów generowanych przez kompleks insulina–receptor o charakterze antyapoptotycznym [6, 7]. Wolne kwasy tłuszczowe poza nasilaniem produkcji cytokin prozapalnych i aktywacją czynnika jądrowego NF-κB są również naturalnymi ligandami dla receptorów jądrowych, tj. receptorów aktywowanych przez czynniki proliferacji peroksysomów (peroxisome proliferator-activated receptor – PPAR) i . Receptory PPAR- są obecne w komórkach wątroby, mięśni, serca i nerek. Ich aktywacja stymuluje -oksydację FFA w mitochondriach, mikrosomach i peroksysomach. Receptory PPAR- występują w tkance tłuszczowej, jelitach i HSCs. Ich pobudzenie hamuje aktywację NF-B i produkcję TNF-, co prowadzi do zwiększenia stężenia adiponektyny i zmniejszenia odczynu zapalnego. Nagromadzenie FFA może zakłócić funkcję receptorów jądrowych modulujących metabolizm komórek oraz syntezę mediatorów zapalenia. Oksydacja FFA prowadzi do powstania ROS i zredukowanych form dwunukleotydu nikotynamidowego (wzrost stosunku NADH/NAD+). Podobną sytuację obserwuje się w przypadku niedotlenienia komórek („pseudohipoksja”). To nasila stres oksydacyjny i wpływa niekorzystnie na prawidłowe funkcjonowanie organelli komórkowych, m.in. siateczki wewnątrzplazmatycznej i mitochondriów [6, 8].
Nadprodukcja ROS w stosunku do niedoboru antyoksydantów prowadzi do wzmożonej peroksydacji lipidów i uwalniania toksycznych produktów tej reakcji, m.in. dialdehydu malonowego (MDA) i 4-hydro-
ksynonenalu (HNE), co z kolei powoduje uszkodzenie błon, białek i DNA. Wolne rodniki tlenowe stymulują syntezę czynników prozapalnych, tj. TNF-, transformującego czynnika wzrostu (transforming growth factor – TGF-) oraz interleukiny (IL) 6 i IL-8. Ponadto aktywacji ulega synteza czynnika transkrypcyjnego NF-B, który charakteryzuje się znaczną aktywnością proproliferacyjną, co sprzyja rozwojowi włóknienia wewnątrzwątrobowego. Wolne rodniki tlenowe zwiększają również ekspresję Fas ligandu na hepatocytach, aktywują komórki gwiaździste wątroby i stymulują chemotaksję neutrofilów [6, 9]. Powyższy proces patogenetyczny NASH został opisany przez Te Sligte’a i wsp. jako the two-hit model. W pierwszym etapie bogatokaloryczna dieta, z dużą zawartością węglowodanów i nasyconych kwasów tłuszczowych zwiększa stężenie FFA i ilość tkanki tłuszczowej, co prowadzi do stłuszczenia wątroby. W drugim etapie zaburzone utlenianie FFA wywołuje progresję prostego stłuszczenia do zapalenia i włóknienia, czyli rozwoju NASH [10].
Dodatkowym efektem opisanych powyżej reakcji jest powstanie mechanizmu błędnego koła. Skutkiem insulinooporności jest brak hamowania lipolizy i zwiększenie napływu FFA do wątroby, co wywołuje proces zapalny i stymulację syntezy cytokin, z których wiele w sposób niezależny nasila insulinooporność (np. TNF-). Proces błędnego koła może dodatkowo wyjaśniać stałą progresję zmian w wątrobie u osób z rozpoznanym początkowo łagodnym obrazem NAFLD. Pośrednim dowodem słuszności tej tezy jest fakt, że redukcja insulinooporności spowodowana zmniejszeniem masy ciała pozwala skutecznie zahamować proces destrukcji wątroby w przebiegu NASH [6, 8]. Z tego powodu zmniejszenie masy ciała jest podstawową metodą leczenia NAFLD [4].
NIEALKOHOLOWA CHOROBA STŁUSZCZENIOWA WĄTROBY A ZABURZENIA GOSPODARKI WĘGLOWODANOWEJ
Zależność między chorobą wątroby a zaburzeniami gospodarki węglowodanowej jest przedmiotem badań naukowców już od dłuższego czasu. W 1988 r. Ohlson i wsp. wykazali, że zwiększona aktywność amintransferazy alaninowej (AlAT) jest istotnym predyktorem wystąpienia cukrzycy [11]. Badania Hanleya i wsp. realizowane w ramach projektu IRAS (The Insulin Resistance Atherosclerosis Study) potwierdziły te obserwacje. W badaniu wzięło udział 906 osób, które obserwowano przez 5 lat. Ryzyko wystąpienia cukrzycy było dwukrotnie większe u osób z górnego kwartyla rozkładu wartości AlAT w populacji, a 2,5–4 razy większe u pacjentów z aktywnością AlAT powyżej górnej granicy normy [12].
W badaniu WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania prawastatyny stwierdzono u prawie 6 tysięcy chorych zależność pomiędzy podwyższoną aktywnością AlAT a wystąpieniem cukrzycy typu 2. Autorzy stwierdzili prawie 3,5-krotnie większe ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 u chorych z aktywnością AlAT > 29 IU/l niż u chorych z aktywnością AlAT
< 17 IU/l, niezależnie od obecności innych czynników ryzyka. Jednocześnie zaobserwowano silną dodatnią korelację pomiędzy podwyższonymi wartościami AlAT a zwiększonymi wartościami wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI) i ciśnieniem rozkurczowym, hiperglikemią na czczo oraz hipertriglicerydemią jako składowymi zespołu metabolicznego [13].
Częstość występowania NAFLD w populacji ogólnej szacuje się na 17–33%, a zaawansowanej postaci stłuszczenia, czyli NASH, na 5,7–17%. Wśród chorych na cukrzycę typu 2 stłuszczenie wątroby rozpoznano ultrasonograficznie u zdecydowanie większego odsetka pacjentów (np. 49% w badaniach indyjskich i 69,5% w badaniach włoskich) [14]. Istotnie częstsze było także rozpoznanie zaawansowanych histopatologicznie postaci choroby – NASH rozpoznano na podstawie biopsji u 65% osób z NAFLD stwierdzonym w USG wątroby [15].
Autorzy tureccy oceniali częstość występowania zaburzeń gospodarki węglowodanowej u 114 chorych z NAFLD bez wywiadu cukrzycy lub nietolerancji glukozy przy zastosowaniu testu doustnego obciążenia glukozą. U 44% pacjentów wynik był nieprawidłowy, z czego u 28% chorych rozpoznano nieprawidłową tolerancję glukozy, a u 72% cukrzycę [16]. W badaniach izraelskich spośród 48 osób z NAFLD stwierdzono prawidłową tolerancję glukozy jedynie u 27% badanych, nietolerancję glukozy u 29% i cukrzycę u 44%. Spośród osób z prawidłową tolerancją glukozy większość (17% wszystkich badanych) stanowiły osoby z hiperinsulinemią, określaną jako insulinemia na czczo powyżej 90 percentyla. Nie stwierdzono zaburzeń przemiany węglowodanów jedynie u 10% pacjentów z NAFLD [17].
W wielu badaniach wykazano, że NAFLD jest ściśle związana ze zjawiskiem insulinooporności. W badaniach włoskich, u chorych z potwierdzoną histopatologicznie NAFLD, o prawidłowej masie ciała, bez zaburzeń tolerancji glukozy wykazano występowanie insulinooporności dotyczącej zarówno wątroby, jak i adipocytów i mięśni szkieletowych. Pytanie, czy stłuszczenie wątroby jest konsekwencją obwodowej insulinooporności czy jej przyczyną, pozostaje otwarte, choć Bugianesi i wsp. sugerują, że to wynikający z obwodowej insulinooporności zwiększony napływ FFA do wątroby prowadzi do jej stłuszczenia [18]. Początkowo insulinooporność związaną z dużymi stężeniami FFA tłumaczono hipotezą Randle’a. Zaspokojenie wymagań energetycznych komórek mięśni szkieletowych przez -oksydację FFA pobieranych z osocza zmniejsza wychwyt glukozy z krwi; jednocześnie dochodzi do wzmożenia glukoneogenezy i wydzielania glukozy do krwi [19].
Opisany powyżej w części poświęconej patogenezie NAFLD proces gromadzenia się TG w komórkach wynikający ze zwiększonego napływu FFA dotyczy nie tylko hepatocytów, lecz także m.in. miocytów i adipocytów. Przeładowanie adipocytów i miocytów TG może upośledzać syntezę transporterów glukozy lub utrudniać przemieszczanie się tych transporterów do błony komórkowej. Postreceptorowa insulinooporność w mięśniach szkieletowych i adipocytach może być spowodowana defektem transporterów glukozy (GLUT-4) [2, 9]. W tkance tłuszczowej chorych na cukrzycę stwierdzono zaburzenia translokacji i aktywacji glukotransporterów. Zmniejszenie liczby i upośledzenie funkcji transporterów glukozy wykazano u osób z otyłością [20].
Obecnie wiadomo również, że przewlekle utrzymujące się podwyższone stężenie FFA powoduje zmniejszenie wydzielania insuliny, m.in. poprzez obniżenie zdolności transkrypcyjnej genu insuliny. W wyniku obu tych procesów zmniejsza się pobieranie glukozy przez tkanki obwodowe i hiperglikemia. Tym zaburzeniom towarzyszy wzrost stężenia insuliny, który może wywoływać zjawisko down regulation dla receptorów insulinowych. Oporność tkanki tłuszczowej na antylipolityczne działanie insuliny objawia się także zwiększonym uwalnianiem FFA we wczesnej fazie posiłkowej, przy dużych wartościach insulinemii i glikemii. Dotyczy to zwłaszcza tkanki tłuszczowej trzewnej, która jest mniej wrażliwa na insulinę niż tkanka tłuszczowa podskórna. Uwolnione w wyniku lipolizy FFA docierają wraz z krwią wrotną do wątroby, co hamuje wychwyt i utylizację glukozy. W przypadku otyłości brzusznej narasta hiperinsulinemia i insulinooporność. Zwiększone stężenie FFA we krwi stymuluje zwiększony wychwyt tych związków przez hepatocyty, natomiast hiperglikemia i hiperinsulinemia nasilają wątrobową produkcję FFA de novo [21].
Nagromadzenie FFA i ich nasilona -oksydacja prowadzi do narastania stresu oksydacyjnego, zwiększonej syntezy i uwalniania TNF-, który ma działanie adipostatyczne i zwiększa odpowiedź zapalną. Głównymi cytokinami, „kandydatami” w teorii zapalnej otyłości i insulinooporności są TNF-α i IL-6. Interleukina 6 hamuje stymulowaną przez insulinę fosforylację tyrozyny w substracie receptora insuliny 1 (insulin receptor substrate – IRS-1) i aktywność kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI-3K) związanej z IRS-1, co nasila insulinooporność w mięśniach szkieletowych i wątrobie. W badaniach populacyjnych stężenie IL-6 wiązało się w sposób niezależny ze zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Aktywacja szlaków zapalnych, m.in. czynników transkrypcyjnych NF-κB i białka aktywującego 1 (AP-1) oraz ich kluczowych enzymów kinazy IκB (IKK) i c-Jun NH2-końcowej (JNK), promuje insulinooporność. Jednocześnie wiadomo, że te same czynniki transkrypcyjne (NF-κB i AP-1) odgrywają rolę w apoptozie komórek . Indukcja przewlekłej reakcji zapalnej przez nagromadzenie tłuszczu w wątrobie przyczynia się zarówno do wystąpienia insulinooporności, jak i do postępującego uszkodzenia komórek , a oba te stany, jak wiadomo, są niezbędne do pojawienia się cukrzycy typu 2 [22, 23].
Wspólne zalecenia trzech towarzystw naukowych (EASL-EASD-EASO) [24] rekomendują aktywne poszukiwanie zaburzeń tolerancji węglowodanów u osób z NAFLD, jak również diagnostykę w kierunku tego schorzenia u chorych z cukrzycą typu 2. Zasady rozpoznawania zaburzeń gospodarki węglowodanowej wg Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) przedstawiono w tabeli 1 [25].
WPŁYW NIEALKOHOLOWEJ CHOROBY STŁUSZCZENIOWEJ WĄTROBY
NA PRZEBIEG CUKRZYCY
Wydaje się, że dla wystąpienia niekorzystnego przebiegu NASH istotne znaczenie ma nasilenie subklinicznego zapalenia. Jest ono obecne u wszystkich osób z otyłością brzuszną, gdyż adipocyty, znajdując się w podobnej sytuacji do hepatocytów, czyli zmuszane przez działanie insuliny do wchłaniania coraz mniej potrzebnej tym komórkom glukozy, reagują zwiększoną syntezą i wydzielaniem cytokin prozapalnych (m.in. IL-6 i TNF-). Subkliniczne zapalenie, oprócz uszkadzania śródbłonka, a przez to przyspieszania miażdżycy, nasila insulinooporność, co dodatkowo utrudnia działanie insuliny i prowadzi do powolnego wzrostu glikemii, początkowo w warunkach na czczo. Zasadniczo nasilenie hiperglikemii może być traktowane jako funkcjonalny wykładnik upośledzenia czynności wątroby. Wykazano, że poprawa czynności wątroby, zwłaszcza w początkowym okresie NASH, wiąże się z poprawą wyrównania cukrzycy. Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby utrudnia skuteczne wyrównanie glikemii u osób z cukrzycą, a co za tym idzie – może być także związana z większą częstością występowania przewlekłych jej powikłań, zwłaszcza z kręgu makroangiopatii.
Targher i wsp. oszacowali częstość występowania chorób układu krążenia (cardiovascular disease – CVD) u ponad 3 tysięcy pacjentów leczonych z powodu cukrzycy. W grupie tej znalazło się prawie 2 tysiące (69,5%) osób z NAFLD. U 44% pacjentów rozpoznano choroby układu sercowo-naczyniowego, u 22% chorobę wieńcową, u 16,4% chorobę naczyniową mózgu, a u 12,7% chorobę naczyń obwodowych. W każdej z wymienionych lokalizacji powikłania makronaczyniowe cukrzycy występowały istotnie częściej u osób z towarzyszącą NAFLD (p < 0,001) [26]. Autorzy tajwańscy przebadali grupę ponad 2 tysięcy zdrowych mężczyzn i stwierdzili stłuszczenie wątroby na podstawie badania USG u 29,5% pacjentów, a elektrokardiograficzne cechy niedokrwienia mięśnia sercowego u 17,1% osób. Częstość występowania klasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak nadciśnienie, dyslipidemia, hiperglikemia i nadwaga, zwiększała się u pacjentów z NAFLD wraz z nasileniem zmian histopatologicznych w wątrobie. U pacjentów z nadwagą ryzyko wystąpienia CVD było 1,32 razy większe, a u chorych z NAFLD 1,88–2,76 razy większe (w zależności od stopnia stłuszczenia) niż u osób bez schorzeń wątroby. Zmiany niedokrwienne w badaniu elektrokardiograficznym (EKG) występowały u 30,1% pacjentów z NAFLD i nadwagą, u 19,1% z NAFLD o prawidłowej masie ciała i u 14,4% chorych z nadwagą i prawidłowym obrazem wątroby w USG [27].
Badacze włoscy wysunęli hipotezę, że NAFLD wiąże się niezależnie ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. W badaniu wzięło udział 85 zdrowych mężczyzn, u 45 z nich rozpoznano ultrasonograficznie stłuszczenie wątroby. W celu rozpoznania wczesnej miażdżycy przeprowadzono za pomocą USG doppler tętnic szyjnych ocenę grubości kompleksu błony wewnętrznej i środkowej tętnic szyjnych (carotid intima-media thickness – CIMT). Największą grubość ściany tętnicy szyjnej zaobserwowano u chorych ze stłuszczeniem wątroby i otyłością brzuszną [28]. Ta sama grupa autorów stwierdziła wśród pacjentów z rozpoznaną histopatologicznie NAFLD istotnie większą CIMT niż w zdrowej grupie kontrolnej (1,14 mm vs 0,82 mm, p < 0,001). Otrzymano także istotnie większe wartości CIMT u chorych z NASH niż u pacjentów z prostym stłuszczeniem wątroby. Stopień zaawansowania histopatologicznych zmian w wątrobie (stłuszczenie, stłuszczeniowe zapalenie, włóknienie) był wskaźnikiem wielkości CIMT, niezależnie od występowania składowych zespołu metabolicznego czy insulinooporności [29].
U pacjentów z NAFLD stwierdza się częściej niż u osób zdrowych zaburzenia rozszerzalności tętnicy ramiennej zależnej od śródbłonka – istotnego czynnika ryzyka CVD. Była ona istotnie mniejsza u pacjentów z NAFLD. Wykazano również znamienny statystycznie związek obniżenia rozszerzalności z zaawansowaniem zmian histopatologicznych w wątrobie, niezależnie od wieku pacjentów, płci, BMI i HOMA-IR (homeostatic model assessment-insulin resistance). Szacowane ryzyko wystąpienia incydentów naczyniowych (wg skali ryzyka Framingham) było większe u pacjentów z NAFLD, zwłaszcza u osób z NASH [30].
U pacjentów z NAFLD, niezależnie od współwystępowania otyłości, nadciśnienia i cukrzycy, stwierdzono zmiany w badaniu echokardiograficznym charakterystyczne dla wczesnej dysfunkcji mięśnia lewej komory serca [31].
W badaniach japońskich pięcioletnią obserwacją pod kątem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych objęto 1221 osób. W tej grupie znalazło się 231 osób, z czego 18,9% z rozpoznaną na początku badania NAFLD. Choroby układu krążenia stwierdzono u 5,2% pacjentów z NAFLD i u 1% osób bez NAFLD (p < 0,001). Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby była znamiennym predyktorem incydentów sercowo-naczyniowych, niezależnie od klasycznych czynników ryzyka. Niezależnym czynnikiem ryzyka był również zespół metaboliczny. Autorzy badania wykazali, że to jednak NAFLD silniej koreluje z ryzykiem rozwoju CVD niż zespół metaboliczny i wg nich patologia wątroby odgrywa główną rolę w powiązaniu zespołu metabolicznego ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych [32].
Autorzy szwedzcy przeprowadzili prawie czternastoletnią obserwację 129 chorych z rozpoznaną histopatologicznie NAFLD. Śmiertelność i przyczyny zgonu chorych z prostym stłuszczeniem wątroby i osób z populacji ogólnej nie różniły się między sobą. Przeżywalność pacjentów z NASH była istotnie mniejsza. Chorzy ci częściej umierali z powodów sercowo-naczyniowych (15,5% vs 7,5%, p = 0,04) i hepatologicznych (2,8% vs 0,2%, p = 0,04). U pacjentów z zaawansowanymi postaciami NAFLD częściej występowały incydenty sercowo-naczyniowe (29% vs 9%, p = 0,02) [33].
Fakt, że incydenty sercowo-naczyniowe częściej towarzyszą NAFLD, zwłaszcza jej zaawansowanym postaciom, znajduje uzasadnienie w patogenezie tej choroby [34]. Stłuszczenie wątroby ściśle wiąże się ze zjawiskiem insulinooporności, która jest uznawana za główną przyczynę aterogennej dyslipidemii. Zwiększony w wyniku insulinooporności napływ FFA do wątroby powoduje zwiększoną syntezę TG i produkcję VLDL, co prowadzi do zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu i zwiększenia stężenia frakcji LDL cholesterolu. Nagromadzenie TG w hepatocytach wynikające ze zwiększonego napływu FFA jest przyczyną prostego stłuszczenia wątroby. Na tle gromadzenia się lipidów w wątrobie najpierw dochodzi do peroksydacji lipidów, a następnie do indukcji cytokin i narastania stresu oksydacyjnego z rozwojem NASH. W końcowym etapie wskutek nasilonego odczynu zapalnego pojawia się włóknienie wątroby przechodzące w marskość. Nagromadzenie się lipidów w tkance tłuszczowej trzewnej, w kardiomiocytach i innych miejscach ektopowych zwiększa ekspresję mediatorów zapalenia, takich jak białko chemotaktyczne dla monocytów 1 (monocyte chemotactic protein-1 – MCP-1) i IL-6, co powoduje nacieczenie tkanek przez makrofagi i wywołuje ogólnoustrojową reakcję zapalną [35, 36].
Aktywacja szlaków zapalnych, m.in. czynników transkrypcyjnych NF-κB i JNK, nasila insulinooporność poprzez fosforylację serynową i degradację IRS-1. Czynnik NF-κB sprzyja poprzez nasiloną transkrypcję wielu prozapalnych genów nasileniu odczynu zapalnego [37]. W związku z ogólnoustrojową reakcją zapalną wątroba staje się zarówno celem, jak i przyczyną zmian zapalnych. Stłuszczenie wątroby wiąże się ze zwiększoną produkcją IL-6 i innych cytokin prozapalnych przez hepatocyty, komórki Kupffera czy HSCs. Zwiększona wewnątrzwątrobowa ekspresja cytokin jest efektem miejscowej aktywacji NF-κB (w wyniku uszkodzenia komórki wątrobowej i działania adipokin) i wydaje się odgrywać główną rolę w progresji NAFLD oraz patogenezie CVD [38].
Kolejnym efektem zwiększenia objętości tkanki tłuszczowej i jej zapalenia jest nierównowaga pomiędzy różnymi adipokinami, które mogą prowadzić do progresji NAFLD i zwiększać ryzyko wystąpienia CVD. Zmniejszona produkcja adiponektyny, zwykle związana z otyłością, może powodować progresję NAFLD i CVD. Adipokina ta wywołuje silne działanie przeciwzapalne i hamujące włóknienie [38]. Wątroba jest ważnym narządem produkującym klasyczne markery zapalenia i dysfunkcji śródbłonka, których wydzielanie zależy m.in. od czynników, których aktywność jest zmieniona w stanach insulinooporności i zespole metabolicznym. Interleukina 6 i TNF- są głównymi bodźcami zwiększonej wątrobowej produkcji białka
C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP), fibrynogenu i innych białek ostrej fazy [37].
Stwierdzono, że stężenia CRP i fibrynogenu, które należą do znanych czynników ryzyka wystąpienia CVD, są zwiększone u pacjentów z NAFLD, zwłaszcza chorych z NASH. Stężenie inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (plasminogen activator inhibitor-1 – PAI-1) okazało się istotnie większe u pacjentów z NAFLD i korelowało ze stopniem zaawansowania zmian histopatologicznych w wątrobie, niezależnie od klasycznych czynników ryzyka, HOMA-IR i składowych zespołu metabolicznego [39].
Skrajna niewydolność wątroby zwykle występująca w obrazie zaawansowanej marskości także wiąże się zaburzeniami tolerancji węglowodanów, ale jej kliniczny obraz ma bardziej złożony charakter. W marskości wątroby panują sprzyjające warunki nie tylko do rozwoju cukrzycy. Tu odgrywa rolę zarówno insulinooporność hepatocytów, jak i ubytek czynnego miąższu wątroby i jej niszczenie poprzez postępujące włóknienie. Ponadto uszkodzenie hepatocytów upośledza możliwości utrzymania pożądanej wartości glikemii przez organizm w czasie, gdy nie są przyjmowane posiłki. Malejąca pula działających fizjologicznie hepatocytów oznacza także gorszą reakcję wątroby na działanie glukagonu oraz malejącą pulę glikogenu, którym organizm dysponuje np. w czasie głodu. Z tego powodu u chorych na cukrzycę z towarzyszącą marskością wątroby często dochodzi do niedocukrzeń, z którymi organizm chorego nie może sobie poradzić i niezbędna jest szybka reakcja chorego lub nierzadko pomoc innych osób.
W związku z powyższym szczególnie istotne jest rozważne stosowanie leków przeciwcukrzycowych związanych z realnym zagrożeniem hipoglikemią u osób z zaawansowanymi postaciami NASH. Dotyczy to przede wszystkim zarówno różnych preparatów insulinowych, jak i pochodnych sulfonylomocznika. Wydaje się rozsądne także zastosowanie u chorych z niewydolnością wątroby łagodniejszych kryteriów wyrównania cukrzycy [np. HbA1c < 8%, co odpowiada średnim wartościom glikemii 183 mg/dl (10,2 mmol/l)] [25].
Standardem postępowania terapeutycznego u osób z NAFLD i cukrzycą typu 2 jest redukcja masy ciała i modyfikacja stylu życia (dieta, zwiększony wysiłek fizyczny i zmniejszone spożycie alkoholu). W leczeniu NAFLD wskazana jest redukcja masy ciała o 0,4–1 kg m.c./tydzień osiągana dzięki zastosowaniu diety zalecanej przez Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne (American Heart Association – AHA) (dieta niskokaloryczna, zbilansowana) lub np. diety indeksów glikemicznych [4, 9, 40]. Już 5–10-procentowa redukcja masy ciała powoduje 30-procentowe zmniejszenie objętości tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej [41]. Zwiększenie aktywności fizycznej przynosi korzyści pacjentom z NAFLD, niezależnie od redukcji masy ciała, poprzez poprawę wrażliwości mięśni szkieletowych na insulinę [4]. Zaleca się wykonywanie ćwiczeń fizycznych przez 30 minut 3–5 razy w tygodniu. Połączenie restrykcyjnej diety i ćwiczeń fizycznych powoduje zmniejszenie masy ciała, hamowanie uwalniania czynników prozapalnych (IL-6, IL-8, TNF-), zwiększenie wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę oraz znormalizowanie podwyższonych wartości enzymów wątrobowych i profilu lipidowego, a także poprawę obrazu histopatologicznego wątroby [42–44]. U osób z otyłością olbrzymią stosuje się zabiegi chirurgii bariatrycznej [45, 46]. Należy jednak pamiętać, że szybka utrata masy ciała (powyżej 1,6 kg m.c./tydzień) sprzyja narastaniu stłuszczenia wątroby [4]. U chorych na cukrzycę typu 2 lekami z wyboru są metformina (lek pierwszego rzutu w terapii cukrzycy typu 2), glitazony (pioglitazon) i liraglutyd (analog GLP-1). Metformina zwiększa wrażliwość na insulinę zarówno hepatocytów, jak i tkanek obwodowych (głównie mięśni) poprzez zwiększenie aktywności kinazy tyrozynowej receptora insulinowego, zwiększenie liczby i aktywności transportera glukozy GLUT4 oraz zwiększoną syntezę glikogenu. Korzystnie wpływa na nieprawidłowości gospodarki lipidowej w NAFLD – zmniejsza stężenie TG i LDL w osoczu o 10–15%, stężenie FFA w osoczu oraz utlenianie FFA [47]. Nie potwierdzono skuteczności metforminy w terapii NAFLD per se i lek ten nie posiada odpowiednich rekomendacji [24]. Pioglitazon zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę poprzez wpływ na ekspresję genów transportera glukozy GLUT-4 (wiąże się z jądrowym receptorem aktywowanym przez czynniki proliferacji peroksysomów PPAR-) oraz zmniejsza stężenie i utlenianie FFA [48]. W badaniach z pioglitazonem zaobserwowano zmniejszenie aktywności aminotransferaz i poprawę wskaźników insulinooporności (adiponektyna, FFA) oraz poprawę obrazu histopatologicznego wątroby. Przerwanie terapii tym lekiem spowodowało zwiększenie aktywności AlAT, zmniejszenie stężenia adiponektyny, pogorszenie insulinowrażliwości oraz nasilenie stłuszczenia wątroby [24, 49, 50].
Witamina E, która jest zalecana w terapii stłuszczenia wątroby jako leczenie przyczynowe, gdyż stres oksydacyjny leży u podstaw powstania choroby u osób bez cukrzycy, w wyniku obserwacji przeprowadzonych u osób z NAFLD i cukrzycą traci silną rekomendację [24]. Pentoksyfilina, inhibitor TNF- szeroko stosowany w leczeniu powikłania cukrzycy, jakim jest choroba naczyń obwodowych, nie uzyskała silnych rekomendacji w terapii NAFLD [24], choć w badaniach uzyskano zmniejszenie aktywności aminotransferaz oraz remisję zmian histopatologicznych w wątrobie. Szerokie zastosowanie leku jest ograniczone z powodu jego efektów ubocznych (50% chorych wycofało się z badania ze względu na nudności towarzyszące terapii) [51]. Przy stwierdzeniu podwyższonego ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych (zawsze należy takiej ocenie poddawać pacjentów z NAFLD [24]) można rozważyć zastosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny II (lub inhibitorów receptora angiotensyny II), statyn i kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach [52].
PODSUMOWANIE
Osoby z czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy – otyłe (zwłaszcza dotyczy to otyłości brzusznej), z zaburzeniami lipidowymi, nadciśnieniem tętniczym, spełniające kryteria zespołu metabolicznego, z insulinoopornością bądź już rozpoznaną cukrzycą typu 2, są bardziej narażone na wystąpienie zaawansowanych postaci NAFLD. Powinny być one poddane uważnej diagnostyce hepatologicznej. Z kolei u pacjentów z ustalonym rozpoznaniem NAFLD występuje podwyższone ryzyko wystąpienia zaburzeń tolerancji węglowodanów. Należy więc aktywnie ich poszukiwać, tak aby jak najwcześniej zapobiegać rozwojowi cukrzycy i jej powikłań sercowo-naczyniowych.
Elektra Szymańska-Garbacz1, Leszek Czupryniak2, Jolanta Białkowska-Warzecha1,
Maciej Jabłkowski1
Wątroba jest narządem odgrywającym ważną rolę w metabolizmie węglowodanów. Wchłonięte z przewodu pokarmowego składniki odżywcze, w tym glukoza, trafiają poprzez żylne naczynia wrotne do wątroby i stamtąd uwalniane są do krwiobiegu zgodnie z potrzebami organizmu, w postaci niezmienionej (np. glukoza) albo też zmodyfikowanej (np. triglicerydy w postaci lipoprotein o bardzo małej gęstości). W praktyce oznacza to, że glukoza, której stężenie jest oznaczane w badaniach laboratoryjnych, pochodzi niemal w całości z wątroby – niemal, bo w niewielkim stopniu także z nerek. Metabolizm glukozy w wątrobie jest precyzyjnie regulowany przez działanie licznych hormonów, przy czym charakterystyczna jest pewna asymetria w liczbie hormonów zwiększających i zmniejszających uwalnianie glukozy z wątroby (hepatic glucose production – HGP). Insulina jest jedynym hormonem hamującym wątrobową produkcję glukozy, podczas gdy wiele innych hormonów ją nasila. Do tych ostatnich zalicza się glukagon – klasycznego antagonistę insuliny, adrenalinę i noradrenalinę, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy oraz hormon wzrostu. Przyczyna takiej struktury regulacji gospodarki węglowodanowej jest nieznana. Można jedynie podejrzewać, że w toku ewolucji dużo ważniejszym problemem było utrzymanie właściwego stężenia glukozy we krwi w sytuacji niedoborów pożywienia niż konieczność jego obniżania, bo był za wysoki. Insulina uwalniana z komórek wysp Langerhansa trzustki, trafiając poprzez naczynia wrotne do wątroby, działa bezpośrednio na hepatocyty, stymulując wchłanianie przez nie glukozy i jej spalanie, czyli glikolizę oraz produkcję glikogenu – wielocukru będącego magazynem glukozy. W wyniku wzmożonej glikolizy i glikogenogenezy zmniejsza się stężenie glukozy we krwi. W rzeczywistości mechanizm regulacji glikemii przede wszystkim dzięki działaniu insuliny na wątrobę jest bardzo dokładny, norma glikemii w warunkach na czczo wynosi 60–99 mg/dl. W patologii człowieka zdarza się wystąpienie zarówno wysokich glikemii (1800 mg/dl), jak i niskich (9 mg/dl). U zdrowych ludzi stężenie glukozy we krwi jest zasadniczo stałe i zmienia się w bardzo niewielkim zakresie, właśnie dzięki stabilnej czynności wątroby.
DEFINICJA NIEALKOHOLOWEJ CHOROBY STŁUSZCZENIOWEJ WĄTROBY
Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) jest kliniczno-patologicznym stanem, który obejmuje szeroki zakres uszkodzenia wątroby – proste stłuszczenie, stłuszczenie z towarzyszącym zapaleniem (non-alcoholic steatohepatitis – NASH), marskość wątroby. Uszkodzenie to dotyczy osób nienadużywających alkoholu (spożycie dobowe do 20 γ czystego etanolu u kobiet i do 30 γ czystego etanolu u mężczyzn) [1]. Termin NASH został po raz pierwszy użyty w 1980 r. przez Ludwiga i wsp. dla określenia stłuszczenia wątroby, które przebiega z zapaleniem miąższowym tego narządu lub bez, u chorych nienadużywających alkoholu. Pierwsze badania dotyczące NASH nie traktowały tego rozpoznania jako problem kliniczny, lecz jedynie jako przypadkowe rozpoznanie histopatologiczne. Stwierdzono jednak, że w blisko połowie przypadków stłuszczeniowego zapalenia wątroby dochodzi do włóknienia, w 15% do marskości wątroby, a w 3% do niewydolności wątroby [2]. McCullough wykrył przemianę marską u 21% chorych z histopatologicznym typem 3 (stłuszczenie + zwyrodnienie balonowe) i u 28% chorych z typem 4 (stłuszczenie + włóknienie i/lub ciałka Mallory’ego) NAFLD w ciągu 10 lat obserwacji [3].
PATOGENEZA NIEALKOHOLOWEJ CHOROBY STŁUSZCZENIOWEJ WĄTROBY
Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby jest wynikiem zaburzenia równowagi w procesie przemiany lipidowej w wątrobie. W wyniku spożycia pokarmu lub lipolizy znajdujących się w adipocytach triglicerydów do krwi krążącej trafiają wolne kwasy tłuszczowe (free fatty acids – FFA), które następnie w warunkach fizjologicznych są wychwytywane przez hepatocyty. W toku dalszej przemiany ulegają one procesowi -oksydacji lub są w procesie estryfikacji wbudowywane w strukturę triglicerydów (TG). Następnie TG po połączeniu z apolipoproteiną B100 opuszczają hepatocyt w postaci lipoprotein o bardzo małej gęstości (very low-density lipoproteins – VLDL). W przypadku insulinooporności (towarzyszącej m.in. otyłości) do hepatocytów trafia nadmierna ilość FFA, przekraczająca zdolności tych komórek do ich utylizacji w mitochondriach oraz do syntezy VLDL. Z tego też powodu w hepatocytach dochodzi do gromadzenia się TG. Obydwa te procesy (gromadzenie TG w hepatocycie oraz nasilenie oksydacji) odgrywają istotną rolę w rozwoju NAFLD i NASH. Nadmierna ilość TG w hepatocycie jest charakterystyczna dla prostego stłuszczenia, w którym jeszcze nie doszło do uruchomienia procesów destrukcyjnych w wątrobie.
Zwiększona obecność tłuszczu w komórce wątrobowej powoduje zmniejszenie odporności hepatocytów na toksyny i niedokrwienie, upośledza ich regenerację oraz powoduje insulinooporność. Gdy w przeładowanych TG hepatocytach dojdzie do gromadzenia toksycznych produktów -oksydacji FFA, takich jak wolne rodniki tlenowe (reactive oxygen species – ROS), wówczas ulega zapoczątkowaniu skomplikowany z punktu widzenia mechanizmów molekularnych proces reakcji zapalnej, która stopniowo może doprowadzić do bardziej zaawansowanych zmian w narządzie. Wystąpienie i progresja zmian w NAFLD jest wynikiem współdziałania wielu czynników metabolicznych [4, 5].
Triglicerydy per se nie są hepatotoksyczne, można je natomiast traktować jako biomarker nadmiernej ekspozycji wątroby na potencjalnie szkodliwe FFA, które mają działanie hepatotoksyczne i stymulują progresję prostego stłuszczenia wątroby do NASH poprzez różne mechanizmy. Bezpośrednie cytotoksyczne działanie FFA wiąże się ze zwiększoną przepuszczalnością błon lizosomalnych oraz stymulacją wątrobowej produkcji czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor – TNF-). Cytokina ta powoduje apoptozę hepatocytów, aktywację komórek gwiaździstych wątroby (hepatic stellate cells – HSCs) i gromadzenie innych cytokin zapalnych w wątrobie oraz zaburza kaskadę sygnałów generowanych przez kompleks insulina–receptor o charakterze antyapoptotycznym [6, 7]. Wolne kwasy tłuszczowe poza nasilaniem produkcji cytokin prozapalnych i aktywacją czynnika jądrowego NF-κB są również naturalnymi ligandami dla receptorów jądrowych, tj. receptorów aktywowanych przez czynniki proliferacji peroksysomów (peroxisome proliferator-activated receptor – PPAR) i . Receptory PPAR- są obecne w komórkach wątroby, mięśni, serca i nerek. Ich aktywacja stymuluje -oksydację FFA w mitochondriach, mikrosomach i peroksysomach. Receptory PPAR- występują w tkance tłuszczowej, jelitach i HSCs. Ich pobudzenie hamuje aktywację NF-B i produkcję TNF-, co prowadzi do zwiększenia stężenia adiponektyny i zmniejszenia odczynu zapalnego. Nagromadzenie FFA może zakłócić funkcję receptorów jądrowych modulujących metabolizm komórek oraz syntezę mediatorów zapalenia. Oksydacja FFA prowadzi do powstania ROS i zredukowanych form dwunukleotydu nikotynamidowego (wzrost stosunku NADH/NAD+). Podobną sytuację obserwuje się w przypadku niedotlenienia komórek („pseudohipoksja”). To nasila stres oksydacyjny i wpływa niekorzystnie na prawidłowe funkcjonowanie organelli komórkowych, m.in. siateczki wewnątrzplazmatycznej i mitochondriów [6, 8].
Nadprodukcja ROS w stosunku do niedoboru antyoksydantów prowadzi do wzmożonej peroksydacji lipidów i uwalniania toksycznych produktów tej reakcji, m.in. dialdehydu malonowego (MDA) i 4-hydro-
ksynonenalu (HNE), co z kolei powoduje uszkodzenie błon, białek i DNA. Wolne rodniki tlenowe stymulują syntezę czynników prozapalnych, tj. TNF-, transformującego czynnika wzrostu (transforming growth factor – TGF-) oraz interleukiny (IL) 6 i IL-8. Ponadto aktywacji ulega synteza czynnika transkrypcyjnego NF-B, który charakteryzuje się znaczną aktywnością proproliferacyjną, co sprzyja rozwojowi włóknienia wewnątrzwątrobowego. Wolne rodniki tlenowe zwiększają również ekspresję Fas ligandu na hepatocytach, aktywują komórki gwiaździste wątroby i stymulują chemotaksję neutrofilów [6, 9]. Powyższy proces patogenetyczny NASH został opisany przez Te Sligte’a i wsp. jako the two-hit model. W pierwszym etapie bogatokaloryczna dieta, z dużą zawartością węglowodanów i nasyconych kwasów tłuszczowych zwiększa stężenie FFA i ilość tkanki tłuszczowej, co prowadzi do stłuszczenia wątroby. W drugim etapie zaburzone utlenianie FFA wywołuje progresję prostego stłuszczenia do zapalenia i włóknienia, czyli rozwoju NASH [10].
Dodatkowym efektem opisanych powyżej reakcji jest powstanie mechanizmu błędnego koła. Skutkiem insulinooporności jest brak hamowania lipolizy i zwiększenie napływu FFA do wątroby, co wywołuje proces zapalny i stymulację syntezy cytokin, z których wiele w sposób niezależny nasila insulinooporność (np. TNF-). Proces błędnego koła może dodatkowo wyjaśniać stałą progresję zmian w wątrobie u osób z rozpoznanym początkowo łagodnym obrazem NAFLD. Pośrednim dowodem słuszności tej tezy jest fakt, że redukcja insulinooporności spowodowana zmniejszeniem masy ciała pozwala skutecznie zahamować proces destrukcji wątroby w przebiegu NASH [6, 8]. Z tego powodu zmniejszenie masy ciała jest podstawową metodą leczenia NAFLD [4].
NIEALKOHOLOWA CHOROBA STŁUSZCZENIOWA WĄTROBY A ZABURZENIA GOSPODARKI WĘGLOWODANOWEJ
Zależność między chorobą wątroby a zaburzeniami gospodarki węglowodanowej jest przedmiotem badań naukowców już od dłuższego czasu. W 1988 r. Ohlson i wsp. wykazali, że zwiększona aktywność amintransferazy alaninowej (AlAT) jest istotnym predyktorem wystąpienia cukrzycy [11]. Badania Hanleya i wsp. realizowane w ramach projektu IRAS (The Insulin Resistance Atherosclerosis Study) potwierdziły te obserwacje. W badaniu wzięło udział 906 osób, które obserwowano przez 5 lat. Ryzyko wystąpienia cukrzycy było dwukrotnie większe u osób z górnego kwartyla rozkładu wartości AlAT w populacji, a 2,5–4 razy większe u pacjentów z aktywnością AlAT powyżej górnej granicy normy [12].
W badaniu WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania prawastatyny stwierdzono u prawie 6 tysięcy chorych zależność pomiędzy podwyższoną aktywnością AlAT a wystąpieniem cukrzycy typu 2. Autorzy stwierdzili prawie 3,5-krotnie większe ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 u chorych z aktywnością AlAT > 29 IU/l niż u chorych z aktywnością AlAT
< 17 IU/l, niezależnie od obecności innych czynników ryzyka. Jednocześnie zaobserwowano silną dodatnią korelację pomiędzy podwyższonymi wartościami AlAT a zwiększonymi wartościami wskaźnika masy ciała (body mass index – BMI) i ciśnieniem rozkurczowym, hiperglikemią na czczo oraz hipertriglicerydemią jako składowymi zespołu metabolicznego [13].
Częstość występowania NAFLD w populacji ogólnej szacuje się na 17–33%, a zaawansowanej postaci stłuszczenia, czyli NASH, na 5,7–17%. Wśród chorych na cukrzycę typu 2 stłuszczenie wątroby rozpoznano ultrasonograficznie u zdecydowanie większego odsetka pacjentów (np. 49% w badaniach indyjskich i 69,5% w badaniach włoskich) [14]. Istotnie częstsze było także rozpoznanie zaawansowanych histopatologicznie postaci choroby – NASH rozpoznano na podstawie biopsji u 65% osób z NAFLD stwierdzonym w USG wątroby [15].
Autorzy tureccy oceniali częstość występowania zaburzeń gospodarki węglowodanowej u 114 chorych z NAFLD bez wywiadu cukrzycy lub nietolerancji glukozy przy zastosowaniu testu doustnego obciążenia glukozą. U 44% pacjentów wynik był nieprawidłowy, z czego u 28% chorych rozpoznano nieprawidłową tolerancję glukozy, a u 72% cukrzycę [16]. W badaniach izraelskich spośród 48 osób z NAFLD stwierdzono prawidłową tolerancję glukozy jedynie u 27% badanych, nietolerancję glukozy u 29% i cukrzycę u 44%. Spośród osób z prawidłową tolerancją glukozy większość (17% wszystkich badanych) stanowiły osoby z hiperinsulinemią, określaną jako insulinemia na czczo powyżej 90 percentyla. Nie stwierdzono zaburzeń przemiany węglowodanów jedynie u 10% pacjentów z NAFLD [17].
W wielu badaniach wykazano, że NAFLD jest ściśle związana ze zjawiskiem insulinooporności. W badaniach włoskich, u chorych z potwierdzoną histopatologicznie NAFLD, o prawidłowej masie ciała, bez zaburzeń tolerancji glukozy wykazano występowanie insulinooporności dotyczącej zarówno wątroby, jak i adipocytów i mięśni szkieletowych. Pytanie, czy stłuszczenie wątroby jest konsekwencją obwodowej insulinooporności czy jej przyczyną, pozostaje otwarte, choć Bugianesi i wsp. sugerują, że to wynikający z obwodowej insulinooporności zwiększony napływ FFA do wątroby prowadzi do jej stłuszczenia [18]. Początkowo insulinooporność związaną z dużymi stężeniami FFA tłumaczono hipotezą Randle’a. Zaspokojenie wymagań energetycznych komórek mięśni szkieletowych przez -oksydację FFA pobieranych z osocza zmniejsza wychwyt glukozy z krwi; jednocześnie dochodzi do wzmożenia glukoneogenezy i wydzielania glukozy do krwi [19].
Opisany powyżej w części poświęconej patogenezie NAFLD proces gromadzenia się TG w komórkach wynikający ze zwiększonego napływu FFA dotyczy nie tylko hepatocytów, lecz także m.in. miocytów i adipocytów. Przeładowanie adipocytów i miocytów TG może upośledzać syntezę transporterów glukozy lub utrudniać przemieszczanie się tych transporterów do błony komórkowej. Postreceptorowa insulinooporność w mięśniach szkieletowych i adipocytach może być spowodowana defektem transporterów glukozy (GLUT-4) [2, 9]. W tkance tłuszczowej chorych na cukrzycę stwierdzono zaburzenia translokacji i aktywacji glukotransporterów. Zmniejszenie liczby i upośledzenie funkcji transporterów glukozy wykazano u osób z otyłością [20].
Obecnie wiadomo również, że przewlekle utrzymujące się podwyższone stężenie FFA powoduje zmniejszenie wydzielania insuliny, m.in. poprzez obniżenie zdolności transkrypcyjnej genu insuliny. W wyniku obu tych procesów zmniejsza się pobieranie glukozy przez tkanki obwodowe i hiperglikemia. Tym zaburzeniom towarzyszy wzrost stężenia insuliny, który może wywoływać zjawisko down regulation dla receptorów insulinowych. Oporność tkanki tłuszczowej na antylipolityczne działanie insuliny objawia się także zwiększonym uwalnianiem FFA we wczesnej fazie posiłkowej, przy dużych wartościach insulinemii i glikemii. Dotyczy to zwłaszcza tkanki tłuszczowej trzewnej, która jest mniej wrażliwa na insulinę niż tkanka tłuszczowa podskórna. Uwolnione w wyniku lipolizy FFA docierają wraz z krwią wrotną do wątroby, co hamuje wychwyt i utylizację glukozy. W przypadku otyłości brzusznej narasta hiperinsulinemia i insulinooporność. Zwiększone stężenie FFA we krwi stymuluje zwiększony wychwyt tych związków przez hepatocyty, natomiast hiperglikemia i hiperinsulinemia nasilają wątrobową produkcję FFA de novo [21].
Nagromadzenie FFA i ich nasilona -oksydacja prowadzi do narastania stresu oksydacyjnego, zwiększonej syntezy i uwalniania TNF-, który ma działanie adipostatyczne i zwiększa odpowiedź zapalną. Głównymi cytokinami, „kandydatami” w teorii zapalnej otyłości i insulinooporności są TNF-α i IL-6. Interleukina 6 hamuje stymulowaną przez insulinę fosforylację tyrozyny w substracie receptora insuliny 1 (insulin receptor substrate – IRS-1) i aktywność kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI-3K) związanej z IRS-1, co nasila insulinooporność w mięśniach szkieletowych i wątrobie. W badaniach populacyjnych stężenie IL-6 wiązało się w sposób niezależny ze zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2. Aktywacja szlaków zapalnych, m.in. czynników transkrypcyjnych NF-κB i białka aktywującego 1 (AP-1) oraz ich kluczowych enzymów kinazy IκB (IKK) i c-Jun NH2-końcowej (JNK), promuje insulinooporność. Jednocześnie wiadomo, że te same czynniki transkrypcyjne (NF-κB i AP-1) odgrywają rolę w apoptozie komórek . Indukcja przewlekłej reakcji zapalnej przez nagromadzenie tłuszczu w wątrobie przyczynia się zarówno do wystąpienia insulinooporności, jak i do postępującego uszkodzenia komórek , a oba te stany, jak wiadomo, są niezbędne do pojawienia się cukrzycy typu 2 [22, 23].
Wspólne zalecenia trzech towarzystw naukowych (EASL-EASD-EASO) [24] rekomendują aktywne poszukiwanie zaburzeń tolerancji węglowodanów u osób z NAFLD, jak również diagnostykę w kierunku tego schorzenia u chorych z cukrzycą typu 2. Zasady rozpoznawania zaburzeń gospodarki węglowodanowej wg Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) przedstawiono w tabeli 1 [25].
WPŁYW NIEALKOHOLOWEJ CHOROBY STŁUSZCZENIOWEJ WĄTROBY
NA PRZEBIEG CUKRZYCY
Wydaje się, że dla wystąpienia niekorzystnego przebiegu NASH istotne znaczenie ma nasilenie subklinicznego zapalenia. Jest ono obecne u wszystkich osób z otyłością brzuszną, gdyż adipocyty, znajdując się w podobnej sytuacji do hepatocytów, czyli zmuszane przez działanie insuliny do wchłaniania coraz mniej potrzebnej tym komórkom glukozy, reagują zwiększoną syntezą i wydzielaniem cytokin prozapalnych (m.in. IL-6 i TNF-). Subkliniczne zapalenie, oprócz uszkadzania śródbłonka, a przez to przyspieszania miażdżycy, nasila insulinooporność, co dodatkowo utrudnia działanie insuliny i prowadzi do powolnego wzrostu glikemii, początkowo w warunkach na czczo. Zasadniczo nasilenie hiperglikemii może być traktowane jako funkcjonalny wykładnik upośledzenia czynności wątroby. Wykazano, że poprawa czynności wątroby, zwłaszcza w początkowym okresie NASH, wiąże się z poprawą wyrównania cukrzycy. Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby utrudnia skuteczne wyrównanie glikemii u osób z cukrzycą, a co za tym idzie – może być także związana z większą częstością występowania przewlekłych jej powikłań, zwłaszcza z kręgu makroangiopatii.
Targher i wsp. oszacowali częstość występowania chorób układu krążenia (cardiovascular disease – CVD) u ponad 3 tysięcy pacjentów leczonych z powodu cukrzycy. W grupie tej znalazło się prawie 2 tysiące (69,5%) osób z NAFLD. U 44% pacjentów rozpoznano choroby układu sercowo-naczyniowego, u 22% chorobę wieńcową, u 16,4% chorobę naczyniową mózgu, a u 12,7% chorobę naczyń obwodowych. W każdej z wymienionych lokalizacji powikłania makronaczyniowe cukrzycy występowały istotnie częściej u osób z towarzyszącą NAFLD (p < 0,001) [26]. Autorzy tajwańscy przebadali grupę ponad 2 tysięcy zdrowych mężczyzn i stwierdzili stłuszczenie wątroby na podstawie badania USG u 29,5% pacjentów, a elektrokardiograficzne cechy niedokrwienia mięśnia sercowego u 17,1% osób. Częstość występowania klasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak nadciśnienie, dyslipidemia, hiperglikemia i nadwaga, zwiększała się u pacjentów z NAFLD wraz z nasileniem zmian histopatologicznych w wątrobie. U pacjentów z nadwagą ryzyko wystąpienia CVD było 1,32 razy większe, a u chorych z NAFLD 1,88–2,76 razy większe (w zależności od stopnia stłuszczenia) niż u osób bez schorzeń wątroby. Zmiany niedokrwienne w badaniu elektrokardiograficznym (EKG) występowały u 30,1% pacjentów z NAFLD i nadwagą, u 19,1% z NAFLD o prawidłowej masie ciała i u 14,4% chorych z nadwagą i prawidłowym obrazem wątroby w USG [27].
Badacze włoscy wysunęli hipotezę, że NAFLD wiąże się niezależnie ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych. W badaniu wzięło udział 85 zdrowych mężczyzn, u 45 z nich rozpoznano ultrasonograficznie stłuszczenie wątroby. W celu rozpoznania wczesnej miażdżycy przeprowadzono za pomocą USG doppler tętnic szyjnych ocenę grubości kompleksu błony wewnętrznej i środkowej tętnic szyjnych (carotid intima-media thickness – CIMT). Największą grubość ściany tętnicy szyjnej zaobserwowano u chorych ze stłuszczeniem wątroby i otyłością brzuszną [28]. Ta sama grupa autorów stwierdziła wśród pacjentów z rozpoznaną histopatologicznie NAFLD istotnie większą CIMT niż w zdrowej grupie kontrolnej (1,14 mm vs 0,82 mm, p < 0,001). Otrzymano także istotnie większe wartości CIMT u chorych z NASH niż u pacjentów z prostym stłuszczeniem wątroby. Stopień zaawansowania histopatologicznych zmian w wątrobie (stłuszczenie, stłuszczeniowe zapalenie, włóknienie) był wskaźnikiem wielkości CIMT, niezależnie od występowania składowych zespołu metabolicznego czy insulinooporności [29].
U pacjentów z NAFLD stwierdza się częściej niż u osób zdrowych zaburzenia rozszerzalności tętnicy ramiennej zależnej od śródbłonka – istotnego czynnika ryzyka CVD. Była ona istotnie mniejsza u pacjentów z NAFLD. Wykazano również znamienny statystycznie związek obniżenia rozszerzalności z zaawansowaniem zmian histopatologicznych w wątrobie, niezależnie od wieku pacjentów, płci, BMI i HOMA-IR (homeostatic model assessment-insulin resistance). Szacowane ryzyko wystąpienia incydentów naczyniowych (wg skali ryzyka Framingham) było większe u pacjentów z NAFLD, zwłaszcza u osób z NASH [30].
U pacjentów z NAFLD, niezależnie od współwystępowania otyłości, nadciśnienia i cukrzycy, stwierdzono zmiany w badaniu echokardiograficznym charakterystyczne dla wczesnej dysfunkcji mięśnia lewej komory serca [31].
W badaniach japońskich pięcioletnią obserwacją pod kątem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych objęto 1221 osób. W tej grupie znalazło się 231 osób, z czego 18,9% z rozpoznaną na początku badania NAFLD. Choroby układu krążenia stwierdzono u 5,2% pacjentów z NAFLD i u 1% osób bez NAFLD (p < 0,001). Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby była znamiennym predyktorem incydentów sercowo-naczyniowych, niezależnie od klasycznych czynników ryzyka. Niezależnym czynnikiem ryzyka był również zespół metaboliczny. Autorzy badania wykazali, że to jednak NAFLD silniej koreluje z ryzykiem rozwoju CVD niż zespół metaboliczny i wg nich patologia wątroby odgrywa główną rolę w powiązaniu zespołu metabolicznego ze zwiększonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych [32].
Autorzy szwedzcy przeprowadzili prawie czternastoletnią obserwację 129 chorych z rozpoznaną histopatologicznie NAFLD. Śmiertelność i przyczyny zgonu chorych z prostym stłuszczeniem wątroby i osób z populacji ogólnej nie różniły się między sobą. Przeżywalność pacjentów z NASH była istotnie mniejsza. Chorzy ci częściej umierali z powodów sercowo-naczyniowych (15,5% vs 7,5%, p = 0,04) i hepatologicznych (2,8% vs 0,2%, p = 0,04). U pacjentów z zaawansowanymi postaciami NAFLD częściej występowały incydenty sercowo-naczyniowe (29% vs 9%, p = 0,02) [33].
Fakt, że incydenty sercowo-naczyniowe częściej towarzyszą NAFLD, zwłaszcza jej zaawansowanym postaciom, znajduje uzasadnienie w patogenezie tej choroby [34]. Stłuszczenie wątroby ściśle wiąże się ze zjawiskiem insulinooporności, która jest uznawana za główną przyczynę aterogennej dyslipidemii. Zwiększony w wyniku insulinooporności napływ FFA do wątroby powoduje zwiększoną syntezę TG i produkcję VLDL, co prowadzi do zmniejszenia stężenia frakcji HDL cholesterolu i zwiększenia stężenia frakcji LDL cholesterolu. Nagromadzenie TG w hepatocytach wynikające ze zwiększonego napływu FFA jest przyczyną prostego stłuszczenia wątroby. Na tle gromadzenia się lipidów w wątrobie najpierw dochodzi do peroksydacji lipidów, a następnie do indukcji cytokin i narastania stresu oksydacyjnego z rozwojem NASH. W końcowym etapie wskutek nasilonego odczynu zapalnego pojawia się włóknienie wątroby przechodzące w marskość. Nagromadzenie się lipidów w tkance tłuszczowej trzewnej, w kardiomiocytach i innych miejscach ektopowych zwiększa ekspresję mediatorów zapalenia, takich jak białko chemotaktyczne dla monocytów 1 (monocyte chemotactic protein-1 – MCP-1) i IL-6, co powoduje nacieczenie tkanek przez makrofagi i wywołuje ogólnoustrojową reakcję zapalną [35, 36].
Aktywacja szlaków zapalnych, m.in. czynników transkrypcyjnych NF-κB i JNK, nasila insulinooporność poprzez fosforylację serynową i degradację IRS-1. Czynnik NF-κB sprzyja poprzez nasiloną transkrypcję wielu prozapalnych genów nasileniu odczynu zapalnego [37]. W związku z ogólnoustrojową reakcją zapalną wątroba staje się zarówno celem, jak i przyczyną zmian zapalnych. Stłuszczenie wątroby wiąże się ze zwiększoną produkcją IL-6 i innych cytokin prozapalnych przez hepatocyty, komórki Kupffera czy HSCs. Zwiększona wewnątrzwątrobowa ekspresja cytokin jest efektem miejscowej aktywacji NF-κB (w wyniku uszkodzenia komórki wątrobowej i działania adipokin) i wydaje się odgrywać główną rolę w progresji NAFLD oraz patogenezie CVD [38].
Kolejnym efektem zwiększenia objętości tkanki tłuszczowej i jej zapalenia jest nierównowaga pomiędzy różnymi adipokinami, które mogą prowadzić do progresji NAFLD i zwiększać ryzyko wystąpienia CVD. Zmniejszona produkcja adiponektyny, zwykle związana z otyłością, może powodować progresję NAFLD i CVD. Adipokina ta wywołuje silne działanie przeciwzapalne i hamujące włóknienie [38]. Wątroba jest ważnym narządem produkującym klasyczne markery zapalenia i dysfunkcji śródbłonka, których wydzielanie zależy m.in. od czynników, których aktywność jest zmieniona w stanach insulinooporności i zespole metabolicznym. Interleukina 6 i TNF- są głównymi bodźcami zwiększonej wątrobowej produkcji białka
C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP), fibrynogenu i innych białek ostrej fazy [37].
Stwierdzono, że stężenia CRP i fibrynogenu, które należą do znanych czynników ryzyka wystąpienia CVD, są zwiększone u pacjentów z NAFLD, zwłaszcza chorych z NASH. Stężenie inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 (plasminogen activator inhibitor-1 – PAI-1) okazało się istotnie większe u pacjentów z NAFLD i korelowało ze stopniem zaawansowania zmian histopatologicznych w wątrobie, niezależnie od klasycznych czynników ryzyka, HOMA-IR i składowych zespołu metabolicznego [39].
Skrajna niewydolność wątroby zwykle występująca w obrazie zaawansowanej marskości także wiąże się zaburzeniami tolerancji węglowodanów, ale jej kliniczny obraz ma bardziej złożony charakter. W marskości wątroby panują sprzyjające warunki nie tylko do rozwoju cukrzycy. Tu odgrywa rolę zarówno insulinooporność hepatocytów, jak i ubytek czynnego miąższu wątroby i jej niszczenie poprzez postępujące włóknienie. Ponadto uszkodzenie hepatocytów upośledza możliwości utrzymania pożądanej wartości glikemii przez organizm w czasie, gdy nie są przyjmowane posiłki. Malejąca pula działających fizjologicznie hepatocytów oznacza także gorszą reakcję wątroby na działanie glukagonu oraz malejącą pulę glikogenu, którym organizm dysponuje np. w czasie głodu. Z tego powodu u chorych na cukrzycę z towarzyszącą marskością wątroby często dochodzi do niedocukrzeń, z którymi organizm chorego nie może sobie poradzić i niezbędna jest szybka reakcja chorego lub nierzadko pomoc innych osób.
W związku z powyższym szczególnie istotne jest rozważne stosowanie leków przeciwcukrzycowych związanych z realnym zagrożeniem hipoglikemią u osób z zaawansowanymi postaciami NASH. Dotyczy to przede wszystkim zarówno różnych preparatów insulinowych, jak i pochodnych sulfonylomocznika. Wydaje się rozsądne także zastosowanie u chorych z niewydolnością wątroby łagodniejszych kryteriów wyrównania cukrzycy [np. HbA1c < 8%, co odpowiada średnim wartościom glikemii 183 mg/dl (10,2 mmol/l)] [25].
Standardem postępowania terapeutycznego u osób z NAFLD i cukrzycą typu 2 jest redukcja masy ciała i modyfikacja stylu życia (dieta, zwiększony wysiłek fizyczny i zmniejszone spożycie alkoholu). W leczeniu NAFLD wskazana jest redukcja masy ciała o 0,4–1 kg m.c./tydzień osiągana dzięki zastosowaniu diety zalecanej przez Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne (American Heart Association – AHA) (dieta niskokaloryczna, zbilansowana) lub np. diety indeksów glikemicznych [4, 9, 40]. Już 5–10-procentowa redukcja masy ciała powoduje 30-procentowe zmniejszenie objętości tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej [41]. Zwiększenie aktywności fizycznej przynosi korzyści pacjentom z NAFLD, niezależnie od redukcji masy ciała, poprzez poprawę wrażliwości mięśni szkieletowych na insulinę [4]. Zaleca się wykonywanie ćwiczeń fizycznych przez 30 minut 3–5 razy w tygodniu. Połączenie restrykcyjnej diety i ćwiczeń fizycznych powoduje zmniejszenie masy ciała, hamowanie uwalniania czynników prozapalnych (IL-6, IL-8, TNF-), zwiększenie wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę oraz znormalizowanie podwyższonych wartości enzymów wątrobowych i profilu lipidowego, a także poprawę obrazu histopatologicznego wątroby [42–44]. U osób z otyłością olbrzymią stosuje się zabiegi chirurgii bariatrycznej [45, 46]. Należy jednak pamiętać, że szybka utrata masy ciała (powyżej 1,6 kg m.c./tydzień) sprzyja narastaniu stłuszczenia wątroby [4]. U chorych na cukrzycę typu 2 lekami z wyboru są metformina (lek pierwszego rzutu w terapii cukrzycy typu 2), glitazony (pioglitazon) i liraglutyd (analog GLP-1). Metformina zwiększa wrażliwość na insulinę zarówno hepatocytów, jak i tkanek obwodowych (głównie mięśni) poprzez zwiększenie aktywności kinazy tyrozynowej receptora insulinowego, zwiększenie liczby i aktywności transportera glukozy GLUT4 oraz zwiększoną syntezę glikogenu. Korzystnie wpływa na nieprawidłowości gospodarki lipidowej w NAFLD – zmniejsza stężenie TG i LDL w osoczu o 10–15%, stężenie FFA w osoczu oraz utlenianie FFA [47]. Nie potwierdzono skuteczności metforminy w terapii NAFLD per se i lek ten nie posiada odpowiednich rekomendacji [24]. Pioglitazon zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę poprzez wpływ na ekspresję genów transportera glukozy GLUT-4 (wiąże się z jądrowym receptorem aktywowanym przez czynniki proliferacji peroksysomów PPAR-) oraz zmniejsza stężenie i utlenianie FFA [48]. W badaniach z pioglitazonem zaobserwowano zmniejszenie aktywności aminotransferaz i poprawę wskaźników insulinooporności (adiponektyna, FFA) oraz poprawę obrazu histopatologicznego wątroby. Przerwanie terapii tym lekiem spowodowało zwiększenie aktywności AlAT, zmniejszenie stężenia adiponektyny, pogorszenie insulinowrażliwości oraz nasilenie stłuszczenia wątroby [24, 49, 50].
Witamina E, która jest zalecana w terapii stłuszczenia wątroby jako leczenie przyczynowe, gdyż stres oksydacyjny leży u podstaw powstania choroby u osób bez cukrzycy, w wyniku obserwacji przeprowadzonych u osób z NAFLD i cukrzycą traci silną rekomendację [24]. Pentoksyfilina, inhibitor TNF- szeroko stosowany w leczeniu powikłania cukrzycy, jakim jest choroba naczyń obwodowych, nie uzyskała silnych rekomendacji w terapii NAFLD [24], choć w badaniach uzyskano zmniejszenie aktywności aminotransferaz oraz remisję zmian histopatologicznych w wątrobie. Szerokie zastosowanie leku jest ograniczone z powodu jego efektów ubocznych (50% chorych wycofało się z badania ze względu na nudności towarzyszące terapii) [51]. Przy stwierdzeniu podwyższonego ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych (zawsze należy takiej ocenie poddawać pacjentów z NAFLD [24]) można rozważyć zastosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny II (lub inhibitorów receptora angiotensyny II), statyn i kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach [52].
PODSUMOWANIE
Osoby z czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy – otyłe (zwłaszcza dotyczy to otyłości brzusznej), z zaburzeniami lipidowymi, nadciśnieniem tętniczym, spełniające kryteria zespołu metabolicznego, z insulinoopornością bądź już rozpoznaną cukrzycą typu 2, są bardziej narażone na wystąpienie zaawansowanych postaci NAFLD. Powinny być one poddane uważnej diagnostyce hepatologicznej. Z kolei u pacjentów z ustalonym rozpoznaniem NAFLD występuje podwyższone ryzyko wystąpienia zaburzeń tolerancji węglowodanów. Należy więc aktywnie ich poszukiwać, tak aby jak najwcześniej zapobiegać rozwojowi cukrzycy i jej powikłań sercowo-naczyniowych.
Elektra Szymańska-Garbacz1, Leszek Czupryniak2, Jolanta Białkowska-Warzecha1,
Maciej Jabłkowski1
Przegląd Gastroenterologiczny
