123RF
Algorytm umożliwi lepsze przewidywanie ryzyka zachorowania na raka piersi
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 18.10.2021
Źródło: Komisja Europejska
| Tagi: | rak piersi, BRIDGES, Peter Devilee |
Dane kliniczne uzyskane od grupy 120 tys. osób pomogą wkrótce kobietom w całej Europie ocenić ryzyko zachorowania na raka piersi na przestrzeni całego swojego życia. W ramach projektu BRIDGES wykorzystano te dane do opracowania narzędzia umożliwiającego połączenie różnych czynników ryzyka w jeden wskaźnik.
Każdego roku na raka piersi umiera w UE około 90 tys. kobiet pomimo stosunkowo wysokiej skuteczności terapii pierwszego rzutu. W przypadku osób z predyspozycjami genetycznymi można zapobiegać chorobie poprzez intensywne badania przesiewowe, chemoprewencję lub profilaktyczne zabiegi chirurgiczne. Nawet jednak w przypadku najbardziej ostrożnych i najlepiej doinformowanych kobiet wysiłki te wciąż są swego rodzaju loterią. Problem w tym, że ryzyko zachorowania na raka związane z większością wariantów genów jest nadal nieznane lub obarczone dużą niepewnością.
Aby umożliwić lepsze poradnictwo i opiekę nad pacjentkami, lekarze potrzebują bardziej wiarygodnych metod oceny. Projekt BRIDGES (Breast Cancer Risk after Diagnostic Gene Sequencing) rozpoczęto w 2015 roku, a jego celem jest umożliwienie trafniejszej identyfikacji kobiet z wysokim ryzykiem zachorowania na raka piersi.
Peter Devilee, koordynator projektu z ramienia Centrum Medycznego Uniwersytetu w Leiden (LUMC), omawia przełomowe osiągnięcia projektu i ich spodziewany wpływ na przyszłą opiekę nad chorymi na raka.
Jakie są przeszkody w kojarzeniu konkretnych genów z ryzykiem zachorowania na raka piersi?
Peter Devilee: Od pewnego czasu jesteśmy w stanie w istotny sposób powiązać gen z ryzykiem wystąpienia raka piersi, ale w rzeczy samej istnieje problem z przedziałami ufności dotyczącymi wielkości wpływu, które są generalnie zbyt szerokie. Co więcej, istniejące analizy powiązań zostały przeprowadzone na zbyt małych próbach, co oznacza, że niektóre odkryte powiązania mogą być fałszywe. Ważnym pytaniem przed rozpoczęciem naszego projektu było to, jak najlepiej określić wielkość tego wpływu, ponieważ wiele z istniejących podejść pociąga za sobą błędy statystyczne. Główną przeszkodą jest wielkość próby oraz potrzeba obszernych i dokładnych opisów historii choroby pacjentek.
W jaki sposób zamierzacie rozwiązać te problemy?
W ramach naszego projektu zaproponowaliśmy dwa rozwiązania. Pierwszym z nich jest zbadanie powiązania raka piersi z każdym genem badanym przez firmy komercyjne w ramach ich „paneli onkologicznych” na bardzo dużej grupie chorych i grupie kontrolnej. Drugi cel koncentruje się na genach, które już wcześniej z dużą pewnością powiązano z rakiem piersi – chcemy z jak największą dokładnością ocenić wielkość ich wpływu, czyli spróbować zawęzić istniejące przedziały ufności. Wcześniej zbudowaliśmy bardzo obszerny zbiór danych kliniczno-kontrolnych z próbkami DNA i rozszerzonymi danymi klinicznymi, który obejmuje ponad 120 000 osób z populacji ogólnej, co zapewniło nam przewagę na starcie.
Czy korzystaliście również z innych źródeł danych?
Nie, ale w ramach projektu musieliśmy przeprowadzić sekwencjonowanie DNA genów wszystkich osób, które brały udział w naszych badaniach. Biorąc pod uwagę dużą wielkość próby – niespotykaną w 2014 roku, kiedy rozpoczęliśmy projekt – musieliśmy opracować metodologię o bardzo wysokiej przepustowości przy bardzo niskim koszcie na próbkę. Ostatecznie udało nam się przeprowadzić sekwencjonowanie 35 genów w cenie poniżej 10 euro za próbkę.
Jakie są najważniejsze osiągnięcia projektu?
W ramach projektu udało się zawęzić przedziały ufności dla pięciu „głównych” genów powodujących raka piersi: BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 i ATM. Ponadto ujawniono również cztery inne geny powodujące raka piersi (BARD1, RAD51C, RAD51D, TP53). Będzie to miało istotne konsekwencje kliniczne dla kobiet korzystających z poradnictwa genetycznego. Z powiązania z rakiem piersi wykluczyliśmy 19 genów, chociaż istnieje pewna możliwość, że geny te mogą być związane z bardzo niskim ryzykiem (rzadkość ich występowania mniej niż 2-krotnie wykluczała możliwość wykluczenia ryzyka). W przypadku kilku innych genów badanie wykazało sugestywne powiązania z – na przykład – niektórymi podtypami raka piersi, takimi jak rak piersi bez receptora estrogenowego, który ma pewne cechy prognostyczne. Większe badania uzupełniające będą musiały wykazać, czy te powiązania są prawdziwe.
Jak dokładnie działają wasze narzędzia online? Kto może z nich korzystać?
Wyniki naszego badania są obecnie wprowadzane do internetowego narzędzia o nazwie CanRisk. Algorytm odpowiedzialny za działanie tego narzędzia nosi nazwę BOADICEA i został opracowany przez jedną z instytucji partnerskich projektu BRIDGES, Uniwersytet w Cambridge. Narzędzie to łączy różne czynniki ryzyka, zarówno genetyczne, jak i niegenetyczne (takie jak historia chorób w rodzinie, BMI, status hormonalny, liczba porodów itp.) w jeden wynik oceny ryzyka. Dzięki niemu kobiety dowiedzą się, jakie jest ich ryzyko zachorowania na raka piersi na przestrzeni całego życia.
Z tego narzędzia mógłby korzystać każdy, ale obecnie wprowadzanie zmiennych jest obwarowane procedurami i tak skomplikowane, że jest ono przeznaczone do użytku przez pracowników ochrony zdrowia, na przykład doradców genetycznych.
Jakie konkretnie korzyści przynosi ono pacjentkom?
Narzędzie przeznaczone jest głównie dla zdrowych kobiet, które chciałyby zapobiec rozwinięciu się u nich raka piersi. Dotyczy to np. osób, które podejrzewają, że są w grupie ryzyka (np. dlatego, że ich matka chorowała na raka piersi) i rozważają podjęcie środków zapobiegawczych, takich jak profilaktyka, bardziej intensywne badania przesiewowe lub zmiana stylu życia. W przypadku pacjentek z rakiem piersi narzędzie może pomóc w przewidzeniu prawdopodobieństwa wystąpienia u nich raka piersi po raz drugi, ale ta funkcja jest jeszcze w fazie rozwoju.
Jakie są plany dalszych prac?
Ponieważ narzędzie to zostało poddane zewnętrznej walidacji i otrzymało znak CE jako wyrób medyczny, jest gotowe do wprowadzenia do użytku w poradniach rodzinnych zajmujących się leczeniem nowotworów, a kilka ośrodków już bada jego zastosowanie. Będziemy musieli ustalić, kiedy i jak z niego korzystać, a także jak poszczególne osoby zareagują na tę wiedzę o osobistym ryzyku.
Inny potencjalny wpływ jest związany z populacyjnymi programami badań przesiewowych w kierunku raka piersi, które są prowadzone w wielu krajach UE. Zazwyczaj są one oferowane kobietom, które osiągnęły pewien wiek, ale wiele osób opowiada się za wprowadzeniem do tych programów włączenia na podstawie ryzyka, co powinno okazać się bardziej racjonalne pod względem kosztów. Nie jest to jednak takie proste, jak się wydaje. Potrzebujemy więcej dowodów na skuteczność naszego rozwiązania, a to oznacza konieczność podjęcia szeroko zakrojonych działań populacyjnych, w ramach których poszczególne osoby mogą wykorzystywać dane genetyczne do poprawy własnego stanu zdrowia. Jest to kwestia, której poświęcono wiele uwagi w ramach nowego programu „Horizon Europe for Health”.
Aby umożliwić lepsze poradnictwo i opiekę nad pacjentkami, lekarze potrzebują bardziej wiarygodnych metod oceny. Projekt BRIDGES (Breast Cancer Risk after Diagnostic Gene Sequencing) rozpoczęto w 2015 roku, a jego celem jest umożliwienie trafniejszej identyfikacji kobiet z wysokim ryzykiem zachorowania na raka piersi.
Peter Devilee, koordynator projektu z ramienia Centrum Medycznego Uniwersytetu w Leiden (LUMC), omawia przełomowe osiągnięcia projektu i ich spodziewany wpływ na przyszłą opiekę nad chorymi na raka.
Jakie są przeszkody w kojarzeniu konkretnych genów z ryzykiem zachorowania na raka piersi?
Peter Devilee: Od pewnego czasu jesteśmy w stanie w istotny sposób powiązać gen z ryzykiem wystąpienia raka piersi, ale w rzeczy samej istnieje problem z przedziałami ufności dotyczącymi wielkości wpływu, które są generalnie zbyt szerokie. Co więcej, istniejące analizy powiązań zostały przeprowadzone na zbyt małych próbach, co oznacza, że niektóre odkryte powiązania mogą być fałszywe. Ważnym pytaniem przed rozpoczęciem naszego projektu było to, jak najlepiej określić wielkość tego wpływu, ponieważ wiele z istniejących podejść pociąga za sobą błędy statystyczne. Główną przeszkodą jest wielkość próby oraz potrzeba obszernych i dokładnych opisów historii choroby pacjentek.
W jaki sposób zamierzacie rozwiązać te problemy?
W ramach naszego projektu zaproponowaliśmy dwa rozwiązania. Pierwszym z nich jest zbadanie powiązania raka piersi z każdym genem badanym przez firmy komercyjne w ramach ich „paneli onkologicznych” na bardzo dużej grupie chorych i grupie kontrolnej. Drugi cel koncentruje się na genach, które już wcześniej z dużą pewnością powiązano z rakiem piersi – chcemy z jak największą dokładnością ocenić wielkość ich wpływu, czyli spróbować zawęzić istniejące przedziały ufności. Wcześniej zbudowaliśmy bardzo obszerny zbiór danych kliniczno-kontrolnych z próbkami DNA i rozszerzonymi danymi klinicznymi, który obejmuje ponad 120 000 osób z populacji ogólnej, co zapewniło nam przewagę na starcie.
Czy korzystaliście również z innych źródeł danych?
Nie, ale w ramach projektu musieliśmy przeprowadzić sekwencjonowanie DNA genów wszystkich osób, które brały udział w naszych badaniach. Biorąc pod uwagę dużą wielkość próby – niespotykaną w 2014 roku, kiedy rozpoczęliśmy projekt – musieliśmy opracować metodologię o bardzo wysokiej przepustowości przy bardzo niskim koszcie na próbkę. Ostatecznie udało nam się przeprowadzić sekwencjonowanie 35 genów w cenie poniżej 10 euro za próbkę.
Jakie są najważniejsze osiągnięcia projektu?
W ramach projektu udało się zawęzić przedziały ufności dla pięciu „głównych” genów powodujących raka piersi: BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 i ATM. Ponadto ujawniono również cztery inne geny powodujące raka piersi (BARD1, RAD51C, RAD51D, TP53). Będzie to miało istotne konsekwencje kliniczne dla kobiet korzystających z poradnictwa genetycznego. Z powiązania z rakiem piersi wykluczyliśmy 19 genów, chociaż istnieje pewna możliwość, że geny te mogą być związane z bardzo niskim ryzykiem (rzadkość ich występowania mniej niż 2-krotnie wykluczała możliwość wykluczenia ryzyka). W przypadku kilku innych genów badanie wykazało sugestywne powiązania z – na przykład – niektórymi podtypami raka piersi, takimi jak rak piersi bez receptora estrogenowego, który ma pewne cechy prognostyczne. Większe badania uzupełniające będą musiały wykazać, czy te powiązania są prawdziwe.
Jak dokładnie działają wasze narzędzia online? Kto może z nich korzystać?
Wyniki naszego badania są obecnie wprowadzane do internetowego narzędzia o nazwie CanRisk. Algorytm odpowiedzialny za działanie tego narzędzia nosi nazwę BOADICEA i został opracowany przez jedną z instytucji partnerskich projektu BRIDGES, Uniwersytet w Cambridge. Narzędzie to łączy różne czynniki ryzyka, zarówno genetyczne, jak i niegenetyczne (takie jak historia chorób w rodzinie, BMI, status hormonalny, liczba porodów itp.) w jeden wynik oceny ryzyka. Dzięki niemu kobiety dowiedzą się, jakie jest ich ryzyko zachorowania na raka piersi na przestrzeni całego życia.
Z tego narzędzia mógłby korzystać każdy, ale obecnie wprowadzanie zmiennych jest obwarowane procedurami i tak skomplikowane, że jest ono przeznaczone do użytku przez pracowników ochrony zdrowia, na przykład doradców genetycznych.
Jakie konkretnie korzyści przynosi ono pacjentkom?
Narzędzie przeznaczone jest głównie dla zdrowych kobiet, które chciałyby zapobiec rozwinięciu się u nich raka piersi. Dotyczy to np. osób, które podejrzewają, że są w grupie ryzyka (np. dlatego, że ich matka chorowała na raka piersi) i rozważają podjęcie środków zapobiegawczych, takich jak profilaktyka, bardziej intensywne badania przesiewowe lub zmiana stylu życia. W przypadku pacjentek z rakiem piersi narzędzie może pomóc w przewidzeniu prawdopodobieństwa wystąpienia u nich raka piersi po raz drugi, ale ta funkcja jest jeszcze w fazie rozwoju.
Jakie są plany dalszych prac?
Ponieważ narzędzie to zostało poddane zewnętrznej walidacji i otrzymało znak CE jako wyrób medyczny, jest gotowe do wprowadzenia do użytku w poradniach rodzinnych zajmujących się leczeniem nowotworów, a kilka ośrodków już bada jego zastosowanie. Będziemy musieli ustalić, kiedy i jak z niego korzystać, a także jak poszczególne osoby zareagują na tę wiedzę o osobistym ryzyku.
Inny potencjalny wpływ jest związany z populacyjnymi programami badań przesiewowych w kierunku raka piersi, które są prowadzone w wielu krajach UE. Zazwyczaj są one oferowane kobietom, które osiągnęły pewien wiek, ale wiele osób opowiada się za wprowadzeniem do tych programów włączenia na podstawie ryzyka, co powinno okazać się bardziej racjonalne pod względem kosztów. Nie jest to jednak takie proste, jak się wydaje. Potrzebujemy więcej dowodów na skuteczność naszego rozwiązania, a to oznacza konieczność podjęcia szeroko zakrojonych działań populacyjnych, w ramach których poszczególne osoby mogą wykorzystywać dane genetyczne do poprawy własnego stanu zdrowia. Jest to kwestia, której poświęcono wiele uwagi w ramach nowego programu „Horizon Europe for Health”.
Przegląd Menopauzalny
