Rak nerki jest specyficznym problemem klinicznym

Rozmowa z dr. Jakubem Żołnierkiem, onkologiem klinicznym z Centrum Onkologii – Instytutu im. M. Curie-Skłodowskiej w Warszawie

Jakub Żołnierek cz.1 from Termedia Videos on Vimeo.

Jaka jest zachorowalność i umieralność na raka nerki w Polsce?
Rak nerki jest dosyć specyficznym problemem klinicznym. Nie jest to częsty nowotwór i zajmuje odległe miejsce co do częstości zachorowań w Polsce. Stanowi ok. 3–4 proc. rozpoznań guzów litych. Kłopot z rakiem nerki polega na tym, iż zachorowalność na tę chorobę wzrasta. Z jednej strony jeszcze do niedawna mieliśmy bardzo ograniczone możliwości terapeutyczne, z drugiej zaś – klasyczne leczenie chemiczne, systemowe, które w tym przypadku jest nieskuteczne.
Od lat stosowano cytokiny, a więc formę immunoterapii, której zadaniem była stymulacja odpowiedzi immunologicznej przeciwko guzowi. Była to skuteczna metoda, niemniej sprawdzała się u niewielkiego odsetka pacjentów. Klasyczna chemioterapia ma bardzo ograniczone zastosowanie. Możemy stosować ją tylko w określonych, rzadkich sytuacjach klinicznych, tj. w wypadku rozpoznania raków z komponentem sarkomatoidalnym. Nie jest to odrębne rozpoznanie guza. To komponent, który może towarzyszyć innym typom histopatologicznym. Drugim wskazaniem do stosowania klasycznej chemioterapii jest guz z komórek kanalików zbiorczych, tzw. collecting duct carcinoma. W wypadku tych rozpoznań próbuje się stosować antracyklinę, czasem w połączeniu z gemcytabiną bądź innymi cytostatykami. Niemniej trzeba powiedzieć, że wyniki tego typu terapii są dalekie od satysfakcjonujących. W wypadku wielu rozpoznań, m.in. najczęstszej postaci histopatologicznej raka nerki, a więc raka jasnokomórkowego, stosuje się leki z grupy ukierunkowanych molekularnie – czy to inhibitorów kinaz tyrozynowych, czy inhibitorów kompleksu mTOR czy też przeciwciał monoklonalnych.
Zapadalność na raka nerki wzrastała stopniowo, mniej więcej od 1995 r. Następnie osiągnęła szczyt po 2000 r. i z małymi wahaniami pozostaje na mniej więcej stałym poziomie, jeśli chodzi o rejestry polskie. Krajowy Rejestr Nowotworów publikuje niestety dane dopiero za rok 2010. Zachorowalność w populacji polskiej to bez mała 5 tys. nowych przypadków rocznie. Widoczna jest dominacja rozpoznań u mężczyzn. Jeśli chodzi o śmiertelność – jest mniejsza niż zachorowalność, stanowi ok. 60 proc. rozpoznań rocznie i wynosi ok. 3 tys. zgonów rocznie.
Można dyskutować, czy statystyki odzwierciedlają faktyczny wzrost zachorowania na tę chorobę, czy też są wynikiem zwiększonej czujności onkologicznej, większej świadomości społecznej w kwestii dbałości o zdrowie, postępu w zakresie metod diagnostycznych. Należy rozróżnić zachorowalność od rejestrowalności. Jest to dosyć istotny problem, jeśli chodzi o warunki polskie.

Jaka jest populacja pacjentów z zaawansowaną postacią raka nerki w Polsce?
Populacja zmienia się w ciągu ostatnich lat. Dawniej rozpoznawaliśmy chorobę w bardziej zaawansowanym stadium. Obecnie rozsiew pierwotny, a więc jednoczesne wykrycie guza pierwotnego i przerzutów, stwierdzamy u ok. 30 proc. chorych. Większość pacjentów może być poddana resekcji guza pierwotnego w trakcie zabiegu nefrektomii bądź zabiegu oszczędzającego. Niemniej ze statystyk wiemy, że ok. 25–30 proc. osób będzie miała nawrót choroby w postaci rozsiewu odległego. Pojawia się trend rozpoznawania choroby na coraz wcześniejszym etapie – dzięki większej świadomości pacjentów, dbałości o zdrowie, większej czujności lekarzy onkologów, lekarzy internistów. Wszystko to skutkuje poprawą rokowania u pacjentów.
Chorych na rozsianego, zaawansowanego raka nerki dzielimy na grupy prognostyczne z wykorzystaniem skali MSKCC, zwaną częściej skalą Motzera. Chorzy o niekorzystnym rokowaniu stanowią ok. 15–20 proc. rozpoznań, kiedyś stanowili większą część. Rokowanie pośrednie ma ok. 70 proc. chorych, rokowanie korzystne – kolejne 15–25 proc.
Coraz częściej mamy do czynienia z pacjentami z guzem pierwotnym po operacji oraz z chorymi po zabiegach oszczędzających, typu NSS, co znakomicie poprawia rokowanie.

Jaki jest aktualny algorytm postępowania w leczeniu zaawansowanego raka nerki w Polsce?
Niestety jest on dosyć okrojony. Jeśli chodzi o I linię leczenia, mamy do dyspozycji dwa wiodące leki o najwyższej skuteczności, tj. sunitynib i zarejestrowany oraz refundowany od niedawna – pazopanib. Jeśli chodzi o II linię leczenia, dominują ewerolimus jako inhibitor kompleksu mTOR oraz niedawno zarejestrowany i od niedawna refundowany aksytynib.
Opcją w I linii leczenia, skierowaną do wąskiej populacji, ok. 10–15 proc. chorych, nadal są cytokiny, głównie interferon α. W rzadkiej sytuacji niedostosowania, po niepowodzeniu I linii leczenia opartej na interferonie α, możemy stosować w II linii sorafenib, pazopanib oraz względnie aksytynib.
Jeśli chodzi o I linię leczenia, najogólniej można powiedzieć, że parametry skuteczności obu leków kształtują się na podobnym poziomie. Odsetek obiektywnych odpowiedzi wynosi ok. 30 proc., mediana czasu wolnego od progresji choroby nowotworowej to ok. 11 miesięcy. Natomiast mediana czasu całkowitego przeżycia waha się w granicach 24–27 miesięcy. W przypadku skuteczności II linii leczenia, tj. u wyselekcjonowanych pacjentów pod kątem wrażliwości guza na terapię, jest ona niestety nieco niższa. Odsetek obiektywnych odpowiedzi – w zależności od leków – wynosi dla ewerolimusu 2 proc., a dla aksytynibu 12 proc. Mediana czasu wolnego od progresji choroby nowotworowej to 4–5 miesięcy. Mediana całkowitego przeżycia wynosi ok. 17 miesięcy.

Co decyduje o wyborze leku w I linii leczenia? Jakie są dane dotyczące skuteczności terapii?
Decydując się na leczenie w I linii, kierujemy się wieloma względami. Przede wszystkim bierzemy pod uwagę typ histopatologiczny guza. W polskich warunkach leczenie systemowe może dotyczyć wyłącznie chorych z rozpoznaniem raka jasnokomórkowego. Nie ma refundacji leczenia pozostałych 10 typów histopatologicznych tego nowotworu.
Kolejnym parametrem jest stan ogólny pacjenta. Tylko chorzy w bardzo dobrym i dobrym stanie ogólnym mogą podołać obciążeniu leczeniem. Istotne też jest to, czy chory został poddany resekcji guza pierwotnego, co w naszych warunkach jest koniecznością. Program terapeutyczny czy programy lekowe nie dopuszczają możliwości leczenia systemowego pacjentów, u których guz pierwotny jest w miejscu. Musi być to chory poddany wcześniejszej nefrektomii bądź zabiegowi oszczędzającemu.
Ważną kwestią jest rokowanie w skali MSKCC – Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. To prosta skala oparta na klinicznych parametrach, takich jak stężenie hemoglobiny, aktywność LDH, stężenie wapnia w surowicy, fakt poddania chorego lub nie nefrektomii oraz dynamika choroby nowotworowej. Na podstawie takich parametrów kształtuje się rokowanie chorego. Tylko pacjenci z korzystnym bądź pośrednim rokowaniem mogą być kwalifikowani do leczenia systemowego.

Jaki profil toksyczności mają inhibitory kinaz tyrozynowych refundowane w Polsce?
Inhibitory kinaz tyrozynowych to leki, które dominują w terapii rozsianego raka nerki. Stanowią trzon leczenia systemowego, głównie I linii. Każdy z nich, mimo podobieństw, wykazuje też różnice, ma własną charakterystykę profilu toksyczności. Niemniej wspólne dla tej klasy są takie objawy, jak: zmęczenie, osłabienie ogólne, pogorszenie tolerancji wysiłku, poczucie braku energii. Kolejne problemy to powikłania sercowo-naczyniowe, głównie nadciśnienie tętnicze – czy świeżo wyindukowane przez lek, czy też zaostrzenie wcześniejszego problemu stwierdzonego przez internistę, a także epizody bólów wieńcowych czy zawały mięśnia sercowego, które są rzadkością. Skrajna niezdolność serca to mniej niż jeden procent przypadków. Jest to istotna kwestia, dlatego monitorowanie kardiologiczne u takich pacjentów jest niezbędne.
Spadek frakcji wyrzutowej serca występuje u 1/3 pacjentów. Jednak poważniejsze konsekwencje hemodynamiczne występują u kilku procent chorych. Ponadto frakcja wyrzutowa u tych pacjentów jest parametrem dynamicznym, pomimo wcześniejszego spadku wartości. Później obserwujemy stabilizację, a nawet poprawę wydolności skurczowej mięśnia sercowego.
Kolejną sprawą są powikłania żołądkowo-jelitowe – od stanów zapalnych jamy ustnej, poprzez nieżyty w żołądku, dwunastnicy, po owrzodzenia śluzówki oraz nudności, wymioty, objawy dyspepsji w postaci wzdęć czy też występowanie biegunki. Inną kwestią jest hepatotoksyczność, a więc obciążenie wątroby, głównie ze strony pazopanibu, czy też mielotoksyczność – a więc neutropenie, rzadko głębszego stopnia, oraz niedokrwistość, zwykle I i II stopnia. To z kolei domena sunitynibu.
Należy także omówić toksyczność skórną, tj. wszelkiego rodzaju wysypki – od plamistych ze świądem lub nie po krostkowe czy krostkowo-plamiste. Te zwykle mają tendencję do występowania na wczesnym etapie leczenia i samoograniczania. Z kolei zespół ręka–stopa jest objawem skórnym dosyć typowym dla rzadziej stosowanego sorafenibu czy pozostałych inhibitorów kinaz tyrozynowych. Nie stanowi to większego problemu, jeśli chodzi o bezpieczeństwo terapii.

Czy profil toksyczności inhibitorów kinaz tyrozynowych ma wpływ na wybór leczenia w I linii u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki?
Oczywiście, tak. Mimo że leczenie rozsiewu raka nerki prowadzimy z wykorzystaniem terapii ukierunkowanych molekularnie, nie dysponujemy obecnie, pomimo kilkunastoletniego doświadczenia, molekularnymi predyktorami odpowiedzi. W praktyce klinicznej kierujemy się takimi parametrami, jak profil toksyczności, dynamika choroby nowotworowej oraz dostęp do terapii. Dodatkowe obciążenia występujące u pacjentów również mogą wpływać na selekcję preparatów, które mogą zostać zastosowane.
Profil toksyczności w wypadku inhibitorów kinaz tyrozynowych powinniśmy rozpatrywać w kontekście wyboru I linii leczenia systemowego zaawansowanego raka nerki, a więc wyboru pomiędzy sunitynibem i pazopanibem. To dwa bardzo aktywne leki, niemniej obciążone określoną toksycznością. W specyficznym badaniu PISCES porównywano, co jest rzadkością w onkologii, te dwa preparaty head-to-head pod względem toksyczności, profilu toksyczności – chodziło o preferencje pacjentów co do wyboru leczenia. Z prospektywnego, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby badania klinicznego płyną jednoznaczne wnioski – 70 proc. chorych ze względu na obciążenia związane z leczeniem wybiera pazopanib, przedkładając go nad sunitynib. Wynika to z tego, że toksyczność drugiego preparatu postrzegana jest jako dużo wyższa i bardziej uciążliwa dla chorych w porównaniu z pazopanibem.
Kwestia porównywalnej skuteczności została rozstrzygnięta w badaniu COMPARZ, które pokazało, że efektywność, jeśli chodzi o odsetek obiektywnych odpowiedzi, w odniesieniu do progresji choroby nowotworowej czy też czas całkowitego przeżycia były porównywalne. W przypadku oceny obiektywnej odpowiedzi były wyższe dla pazopanibu.

Czy współpraca z pacjentem ma wpływ na skuteczność leczenia?
W mojej opinii edukowanie pacjenta na bieżąco na temat strategii leczenia, perspektywy przyjmowania konkretnego leku, oceny jego skuteczności to połowa sukcesu. Jest to niezmiernie istotne zarówno na wczesnym, jak i późniejszych etapach leczenia. Może dotyczyć tak błahych rzeczy, jak przechowywanie leku, ale również pory jego przyjmowania, stosunku czasowego pomiędzy przyjmowaniem preparatu – w większości są to tabletki – względem przyjmowania posiłków.
Kolejną kwestią jest poinformowanie chorego o możliwych działaniach niepożądanych oraz sposobie reagowania w przypadku ich wystąpienia. Musimy mieć świadomość, że pacjenta z rozsianym rakiem nerki w trakcie terapii systemowej widzimy stosunkowo rzadko. Na początku co dwa, trzy tygodnie, potem – co cztery, sześć tygodni. Z uwagi na to, że kontakt z onkologiem jest niestety ograniczony, kluczowe jest doradzenie pacjentowi, aby nawiązał dobre relacje z lekarzem rodzinnym. Tak, aby ten wspomógł nas w radzeniu sobie z toksycznością terapii. Nasilona toksyczność to bezwzględne wskazanie do kontaktu ze specjalistą onkologiem, to także potrzeba przyjazdu do ośrodka prowadzącego leczenie. Niemniej bardziej błahe problemy mogą być rozwiązane w rejonie, o czym chory powinien być poinformowany.
Często poruszanym zagadnieniem w czasie wizyt kontrolnych jest również dieta. To kwestia, która powinna być omówiona z pacjentem. Mowa o diecie preferowanej i diecie, która powinna być eliminowana w trakcie terapii rozsiewu raka nerki.


Na II część wywiadu zapraszamy 22 grudnia.