Badania genetyczne mogą decydować o życiu. Dlaczego ich nie zlecamy?
Autor: Marta Koblańska
Data: 09.11.2016
Źródło: MK
Działy:
Wywiad tygodnia
Aktualności
-Badania genetyczne mogą decydować o życiu chorego. Są niezbędne do doboru terapii celowanej. Tymczasem w Polsce system realizowany przez NFZ ogranicza ich dostępność, a wycena i sposób dystrybucji środków nie motywuje do ich zlecania – mówi prof. Barbara Pieńkowska-Grela, genetyk z Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.
Jaką rolę pełnią badania genetyczne i diagnostyka molekularna w onkologii?
Należy pamiętać, że czym innym jest badanie predyspozycji do zachorowania na nowotwór na przykład przy mutacji BRCA 1 w raku piersi, a czym innym jest diagnostyka genetyczna i molekularna u osób już chorych na nowotwór. W tej ostatniej sytuacji badanie genetyczne jest w wielu wypadkach, finalnym etapem rozpoznania (precyzyjnej klasyfikacji nowotworu), wskazuje na prawdopodobny przebieg choroby (rokowanie), a coraz częściej decyduje o tym, jak można i trzeba pacjenta leczyć, czyli wpływa w sposób bezpośredni o szanse przeżycia tego chorego, ponieważ potwierdza podatność na leczenie celowane. Oczywiście tak dzieje się w niektórych nowotworach, bo nie we wszystkich. Te nowotwory to na przykład rak piersi, rak jelita grubego, niedrobnokomórkowy rak płuca, niektóre białaczki, czerniak. W wielu grupach nowotworów istnieje więc wybór pomiędzy konwencjonalną chemioterapią a leczeniem ukierunkowanym molekularnie. Jednak aby wprowadzić to ostatnie, niezbędne jest wykonanie badania genetycznego w celu poznania komórek raka. Przykładowo, jeśli komórki nowotworowe pacjenta chorującego na czerniaka charakteryzują się obecnością mutacji genu BRAF – wtedy lekarz wie, że może podać mu wemurafenib. Jeśli chory nie ma tej mutacji nie ma sensu przyjmowanie tego leku. Tym samym badanie genetyczne w odniesieniu do osób już chorujących na nowotwór ma na celu diagnostykę i klasyfikację komórek raka na podstawie cech genetycznych nowotworu. Te cechy genetyczne pozwalają na precyzyjne stwierdzenie typu choroby, co jest nie do przecenienia przy doborze terapii. Jednak to nie wszystko. Badanie genetyczne pozwala także na monitorowanie efektywności danej terapii. Przykładowo, pacjent z białaczką może dobrze odpowiedzieć na leczenie celowane, ale po pewnym czasie następuje nawrót choroby. Tymczasem w komórkach nowotworu nastąpiła wtórna mutacja, doprowadzająca do zmiany struktury białka odpowiedzialnego za powstanie nowotworu. To może stwierdzić jedynie genetyk. Choroba, choć przestała być wrażliwa na jeden lek celowany molekularne (pierwszej generacji), możne nadal być podatna na leczenie innym lekiem z tej grupy (leki dalszych generacji). Wybór innego leku może być uzasadniony rodzajem mutacji wtórnej, które ze względu na różne skutki biologiczne są oporne bądź wrażliwe na różne substancje lecznicze. I pacjent znowu uzyskuje remisję.
Jak wpływa celna diagnostyka genetyczna na rokowanie u chorego?
Bardzo istotnie. Czasem jest to różnica między życiem a śmiercią. Część leków celowanych molekularnie może doprowadzić do wyleczenia chorego, część leków przedłuża okres remisji, część leków działa przez pewien czas. Leki oczywiście nie są nigdy doskonałe. Wchodzą do użytkowania nowe leki, nowe grupy i trudno to określić całościowo.
W każdym typie nowotworu, guza określonego typu, białaczki określonego typu rokowanie możemy rozumieć dwojako. Po pierwsze jako sytuację, że w momencie diagnozy zakładamy, na podstawie uzyskanych danych (klinicznych, biochemicznych, morfologicznych i w końcu – genetycznych), czy dany nowotwór będzie miał przebieg agresywny, czy łagodny. I w zależności od tego stosowane jest leczenie na przykład konwencjonalne mniej lub bardziej agresywne. W języku medycznym drugi rodzaj rokowania nazywamy „predykcją”. Ta cecha skazuje na prawdopodobny przebieg choroby po wprowadzeniu określonego leczenia. Czyli inaczej – wskazuje na potencjalna skuteczność proponowanego leczenia, w tym zastosowania terapii celowanej. Jeśli można i powinno się włączyć leczenie celowane, a nie zostanie to zrobione, to sytuacja taka dramatycznie pogarsza perspektywę życia tego pacjenta, pod znakiem zapytania staje jego istnienie. Jako, że nie wszystkie, potencjalnie skuteczne leki tego rodzaju są zarejestrowane (bądź refundowane) w Polsce, nawet szczegółowa wiedza o genetycznych cechach nowotworu niewiele zmienia w sytuacji pacjenta. Stąd szpitale nie zlecają badań genetycznych, jeżeli nie mogą ich realnie wykorzystać w późniejszym leczeniu pacjenta.
Czy badania są dostępne?
Sposób refundacji badań nie jest ani uporządkowany, ani prosty, a wręcz można powiedzieć, że jest zagmatwany. Mimo znacznej różnorodności wykonywanych badań genetycznych, są one są sprawozdawane jako grupa jednorodna (inne procedury nieoperacyjne) i finansowane poprzez cztery kanały – świadczenia kontraktowane odrębnie (SOK), w ramach ambulatoryjnej opieki specjalistycznej (AOS), programów lekowych oraz jednorodnych grup pacjentów. Mają limity, wycenę 45 pkt, czyli około 500 zł za jedno badanie w SOK i 28 pkt, czyli ok. 300 zł w AOS, gdy tymczasem badanie FISH kosztuje 700 zł i są sytuacje w których nie można poprzestać na podstawowym badaniu kariotypu lub prostego PCR, które mieszczą się w wycenie. W wielu sytuacjach klinicznych, zgodnie z aktualna wiedzą medyczna należy wykonać badanie złożone, które określi np. status kilku genów czy różnych mutacji. NFZ nie uwzględnia tego, że przeprowadzono więcej niż jedno badanie, czy badanie droższe. Finansowanie nie uwzględnia postępu technologicznego, nowych technik takich jak CHG, array-CHG, zaawansowanych odmian PCR czy sekwencjonowania nowej generacji NGS. Programy lekowe także nie stanowią gwarancji zwrotu wydanych środków na badania genetyczne, bo jeśli badaniom poddaje się przykładowo 100 pacjentów, to tylko u 10-15 z nich zostaną potwierdzone nieprawidłowości genetyczne i będzie to miało przełożenie na wprowadzenie leczenia celowanego. NFZ nie zwróci nakładów na pozostałych 85-90 pacjentów. Stąd szpitale bywają niechętne badaniom genetycznym, bo zwyczajnie boją się zadłużać. Badania można wykonywać w JPG, ale tu, podobnie jak w programach lekowych nie ma na nie wyodrębnionej puli. Fundusze NFZ nie są szczupłe, ale szwankuje ich dystrybucja.
W jakich nowotworach notowany jest największy dysonans między diagnostyką genetyczną a dostępnym w Polsce leczeniem?
Jako, że nie jestem lekarzem, nie mam orientacji w całości zagadnienia. Wiem jednak, że jest problem np. w leczeniu białaczek z określonymi genetycznie cechami złego rokowania, lekami takimi jak ibrutynib czy idealisib. Te leki są zarejestrowane w UE z przeznaczeniem dla pacjentów z białaczką o złym rokowaniu, ale w Polsce pozostają nierefundowane. Z drugiej strony otrzymaliśmy ostatnio pozytywny sygnał o zgodzie na refundacje leczenia celowanego molekularne dla pacjentów z rearanżacją genu ALK w niedrobnokomórkowym raku płuca.
Których badań genetycznych w Polsce brakuje?
Laboratoria są właściwie przygotowane do wprowadzenia najnowszych technik diagnostycznych. Wykonywane są podobne badania do tych dostępnych na świecie. Jednak obecnie standardem międzynarodowym staje się sekwencjonowanie nowej generacji NGS. Aparaty do tych badań są drogie i samo badanie w przeliczeniu na pacjenta jest drogie, ale uzyskujemy odpowiedź na wiele pytań zadanych (równoczesna ocena stanu wielu genów). Ministerstwo Zdrowia prowadzi konkurs na zakup tych urządzeń dla laboratoriów publicznych, ale obawiamy się, że problemem stanie się koszt przeprowadzenia takiego badania. Jeżeli za sprzętem nie pójdzie adekwatne finansowanie procedur, to aparaty nie będą wykorzystywane, bo żaden szpital nie zdecyduje się zapłacić 2 tys, zł, gdy do odzyskania będzie 500 zł. Oczywiście nie można powiedzieć, że wprowadzenie NGS z dnia na dzień umniejszy znaczenie metod stosowanych rutynowo, a w pełni odpowiednich do diagnostyki znacznej większości istotnych klinicznie zaburzeń genetycznych w nowotworach.
Przygotowaliście państwo jako genetycy własną propozycję wyceny badań cytogenetycznych i molekularnych.
Tak, propozycje wyceny nowych (zaawansowanych technicznie) procedur zostały przesłane AOTMiT. Cena poszczególnych badań została określona na podstawie szczegółowej analizy ponoszonych kosztów i uśredniona (na podstawie procedur kilku wiodących laboratoriów diagnostyki genetycznej). Jeśli rozpatrywać koszt wszystkich rodzajów wykonywanych badań (od najtańszych, prostych oznaczeń PCR, do najdroższych) rozrzut cenowy jest znaczny. Można (z pewnym przybliżeniem) uśrednić cenę pojedynczego badania genetycznego na ok. na 1000 zł i szacujemy, że w 2017 roku należałoby wykonać ich około 30 tys. za kwotę zbliżoną do 27 mln zł, co stanowi 0,04 proc. budżetu całego NFZ i te pieniądze są w systemie. Kwalifikujące badania genetyczne to zaledwie 0,3 proc kosztu rocznej terapii celowanej przy założeniu, że wydatkuje się na nią średnio 300 tys. zł. Prawidłowe przeprowadzanie takiej kwalifikacji pozwala wyeliminować terapie nieefektywne, czyli potencjalnie przynosi oszczędności. Aby uwzględnić postęp technologiczny należałoby wprowadzić katalog badań do klasyfikacji NFZ ICD-9 i poodzielić je na trzy rodzaje – badania proste ( 55 pkt, na przykład 1 PCR lub 1 kariotyp), średnie (110 pkt – badania złożone) i zaawansowane (210 pkt np. sekwencjonowanie nowej generacji NGS).
Obok właściwej wyceny, kluczowym elementem poprawy rzeczywistej dostępności badań genetycznych w Polsce, jest stworzenie spójnego systemu zarówno rozliczania jak kontrolowania jakości klinicznie użytecznych badań genetycznych w nowotworach.
Należy pamiętać, że czym innym jest badanie predyspozycji do zachorowania na nowotwór na przykład przy mutacji BRCA 1 w raku piersi, a czym innym jest diagnostyka genetyczna i molekularna u osób już chorych na nowotwór. W tej ostatniej sytuacji badanie genetyczne jest w wielu wypadkach, finalnym etapem rozpoznania (precyzyjnej klasyfikacji nowotworu), wskazuje na prawdopodobny przebieg choroby (rokowanie), a coraz częściej decyduje o tym, jak można i trzeba pacjenta leczyć, czyli wpływa w sposób bezpośredni o szanse przeżycia tego chorego, ponieważ potwierdza podatność na leczenie celowane. Oczywiście tak dzieje się w niektórych nowotworach, bo nie we wszystkich. Te nowotwory to na przykład rak piersi, rak jelita grubego, niedrobnokomórkowy rak płuca, niektóre białaczki, czerniak. W wielu grupach nowotworów istnieje więc wybór pomiędzy konwencjonalną chemioterapią a leczeniem ukierunkowanym molekularnie. Jednak aby wprowadzić to ostatnie, niezbędne jest wykonanie badania genetycznego w celu poznania komórek raka. Przykładowo, jeśli komórki nowotworowe pacjenta chorującego na czerniaka charakteryzują się obecnością mutacji genu BRAF – wtedy lekarz wie, że może podać mu wemurafenib. Jeśli chory nie ma tej mutacji nie ma sensu przyjmowanie tego leku. Tym samym badanie genetyczne w odniesieniu do osób już chorujących na nowotwór ma na celu diagnostykę i klasyfikację komórek raka na podstawie cech genetycznych nowotworu. Te cechy genetyczne pozwalają na precyzyjne stwierdzenie typu choroby, co jest nie do przecenienia przy doborze terapii. Jednak to nie wszystko. Badanie genetyczne pozwala także na monitorowanie efektywności danej terapii. Przykładowo, pacjent z białaczką może dobrze odpowiedzieć na leczenie celowane, ale po pewnym czasie następuje nawrót choroby. Tymczasem w komórkach nowotworu nastąpiła wtórna mutacja, doprowadzająca do zmiany struktury białka odpowiedzialnego za powstanie nowotworu. To może stwierdzić jedynie genetyk. Choroba, choć przestała być wrażliwa na jeden lek celowany molekularne (pierwszej generacji), możne nadal być podatna na leczenie innym lekiem z tej grupy (leki dalszych generacji). Wybór innego leku może być uzasadniony rodzajem mutacji wtórnej, które ze względu na różne skutki biologiczne są oporne bądź wrażliwe na różne substancje lecznicze. I pacjent znowu uzyskuje remisję.
Jak wpływa celna diagnostyka genetyczna na rokowanie u chorego?
Bardzo istotnie. Czasem jest to różnica między życiem a śmiercią. Część leków celowanych molekularnie może doprowadzić do wyleczenia chorego, część leków przedłuża okres remisji, część leków działa przez pewien czas. Leki oczywiście nie są nigdy doskonałe. Wchodzą do użytkowania nowe leki, nowe grupy i trudno to określić całościowo.
W każdym typie nowotworu, guza określonego typu, białaczki określonego typu rokowanie możemy rozumieć dwojako. Po pierwsze jako sytuację, że w momencie diagnozy zakładamy, na podstawie uzyskanych danych (klinicznych, biochemicznych, morfologicznych i w końcu – genetycznych), czy dany nowotwór będzie miał przebieg agresywny, czy łagodny. I w zależności od tego stosowane jest leczenie na przykład konwencjonalne mniej lub bardziej agresywne. W języku medycznym drugi rodzaj rokowania nazywamy „predykcją”. Ta cecha skazuje na prawdopodobny przebieg choroby po wprowadzeniu określonego leczenia. Czyli inaczej – wskazuje na potencjalna skuteczność proponowanego leczenia, w tym zastosowania terapii celowanej. Jeśli można i powinno się włączyć leczenie celowane, a nie zostanie to zrobione, to sytuacja taka dramatycznie pogarsza perspektywę życia tego pacjenta, pod znakiem zapytania staje jego istnienie. Jako, że nie wszystkie, potencjalnie skuteczne leki tego rodzaju są zarejestrowane (bądź refundowane) w Polsce, nawet szczegółowa wiedza o genetycznych cechach nowotworu niewiele zmienia w sytuacji pacjenta. Stąd szpitale nie zlecają badań genetycznych, jeżeli nie mogą ich realnie wykorzystać w późniejszym leczeniu pacjenta.
Czy badania są dostępne?
Sposób refundacji badań nie jest ani uporządkowany, ani prosty, a wręcz można powiedzieć, że jest zagmatwany. Mimo znacznej różnorodności wykonywanych badań genetycznych, są one są sprawozdawane jako grupa jednorodna (inne procedury nieoperacyjne) i finansowane poprzez cztery kanały – świadczenia kontraktowane odrębnie (SOK), w ramach ambulatoryjnej opieki specjalistycznej (AOS), programów lekowych oraz jednorodnych grup pacjentów. Mają limity, wycenę 45 pkt, czyli około 500 zł za jedno badanie w SOK i 28 pkt, czyli ok. 300 zł w AOS, gdy tymczasem badanie FISH kosztuje 700 zł i są sytuacje w których nie można poprzestać na podstawowym badaniu kariotypu lub prostego PCR, które mieszczą się w wycenie. W wielu sytuacjach klinicznych, zgodnie z aktualna wiedzą medyczna należy wykonać badanie złożone, które określi np. status kilku genów czy różnych mutacji. NFZ nie uwzględnia tego, że przeprowadzono więcej niż jedno badanie, czy badanie droższe. Finansowanie nie uwzględnia postępu technologicznego, nowych technik takich jak CHG, array-CHG, zaawansowanych odmian PCR czy sekwencjonowania nowej generacji NGS. Programy lekowe także nie stanowią gwarancji zwrotu wydanych środków na badania genetyczne, bo jeśli badaniom poddaje się przykładowo 100 pacjentów, to tylko u 10-15 z nich zostaną potwierdzone nieprawidłowości genetyczne i będzie to miało przełożenie na wprowadzenie leczenia celowanego. NFZ nie zwróci nakładów na pozostałych 85-90 pacjentów. Stąd szpitale bywają niechętne badaniom genetycznym, bo zwyczajnie boją się zadłużać. Badania można wykonywać w JPG, ale tu, podobnie jak w programach lekowych nie ma na nie wyodrębnionej puli. Fundusze NFZ nie są szczupłe, ale szwankuje ich dystrybucja.
W jakich nowotworach notowany jest największy dysonans między diagnostyką genetyczną a dostępnym w Polsce leczeniem?
Jako, że nie jestem lekarzem, nie mam orientacji w całości zagadnienia. Wiem jednak, że jest problem np. w leczeniu białaczek z określonymi genetycznie cechami złego rokowania, lekami takimi jak ibrutynib czy idealisib. Te leki są zarejestrowane w UE z przeznaczeniem dla pacjentów z białaczką o złym rokowaniu, ale w Polsce pozostają nierefundowane. Z drugiej strony otrzymaliśmy ostatnio pozytywny sygnał o zgodzie na refundacje leczenia celowanego molekularne dla pacjentów z rearanżacją genu ALK w niedrobnokomórkowym raku płuca.
Których badań genetycznych w Polsce brakuje?
Laboratoria są właściwie przygotowane do wprowadzenia najnowszych technik diagnostycznych. Wykonywane są podobne badania do tych dostępnych na świecie. Jednak obecnie standardem międzynarodowym staje się sekwencjonowanie nowej generacji NGS. Aparaty do tych badań są drogie i samo badanie w przeliczeniu na pacjenta jest drogie, ale uzyskujemy odpowiedź na wiele pytań zadanych (równoczesna ocena stanu wielu genów). Ministerstwo Zdrowia prowadzi konkurs na zakup tych urządzeń dla laboratoriów publicznych, ale obawiamy się, że problemem stanie się koszt przeprowadzenia takiego badania. Jeżeli za sprzętem nie pójdzie adekwatne finansowanie procedur, to aparaty nie będą wykorzystywane, bo żaden szpital nie zdecyduje się zapłacić 2 tys, zł, gdy do odzyskania będzie 500 zł. Oczywiście nie można powiedzieć, że wprowadzenie NGS z dnia na dzień umniejszy znaczenie metod stosowanych rutynowo, a w pełni odpowiednich do diagnostyki znacznej większości istotnych klinicznie zaburzeń genetycznych w nowotworach.
Przygotowaliście państwo jako genetycy własną propozycję wyceny badań cytogenetycznych i molekularnych.
Tak, propozycje wyceny nowych (zaawansowanych technicznie) procedur zostały przesłane AOTMiT. Cena poszczególnych badań została określona na podstawie szczegółowej analizy ponoszonych kosztów i uśredniona (na podstawie procedur kilku wiodących laboratoriów diagnostyki genetycznej). Jeśli rozpatrywać koszt wszystkich rodzajów wykonywanych badań (od najtańszych, prostych oznaczeń PCR, do najdroższych) rozrzut cenowy jest znaczny. Można (z pewnym przybliżeniem) uśrednić cenę pojedynczego badania genetycznego na ok. na 1000 zł i szacujemy, że w 2017 roku należałoby wykonać ich około 30 tys. za kwotę zbliżoną do 27 mln zł, co stanowi 0,04 proc. budżetu całego NFZ i te pieniądze są w systemie. Kwalifikujące badania genetyczne to zaledwie 0,3 proc kosztu rocznej terapii celowanej przy założeniu, że wydatkuje się na nią średnio 300 tys. zł. Prawidłowe przeprowadzanie takiej kwalifikacji pozwala wyeliminować terapie nieefektywne, czyli potencjalnie przynosi oszczędności. Aby uwzględnić postęp technologiczny należałoby wprowadzić katalog badań do klasyfikacji NFZ ICD-9 i poodzielić je na trzy rodzaje – badania proste ( 55 pkt, na przykład 1 PCR lub 1 kariotyp), średnie (110 pkt – badania złożone) i zaawansowane (210 pkt np. sekwencjonowanie nowej generacji NGS).
Obok właściwej wyceny, kluczowym elementem poprawy rzeczywistej dostępności badań genetycznych w Polsce, jest stworzenie spójnego systemu zarówno rozliczania jak kontrolowania jakości klinicznie użytecznych badań genetycznych w nowotworach.
