Długotrwałe przeżycia u chorych na czerniaka leczonych dabrafenibem i trametynibem
Autor: Aleksandra Lang
Data: 05.02.2016
Źródło: Long GV i wsp. Overall Survival and Durable Responses in Patients With BRAF V600-Mutant Metastatic Melanoma Receiving Dabrafenib Combined With Trametinib. J Clin Oncol. 2016 Jan 25. pii: JCO629345. [Epub ahead of print]./AL
W Journal of Clinical Oncology zaprezentowano wyniki długotrwałych przeżyć chorych na czerniaka z mutacją w genie BRAF leczonych inhibitorem BRAF (dabrafenib) oraz inhibitorem MEK (trametynib) i kliniczne czynniki prognostyczne związane z długotrwałymi odpowiedziami w wyniku zastosowania wspomnianej terapii.
U chorych na zaawansowanego czerniaka prezentującego mutację w genie BRAF obecnie rekomendowaną terapią pierwszej linii jest zastosowanie dabrafenibu (inhibitor BRAF) z trametynibem (inhibitor MEK) lub wemurafenibu (inhibitor BRAF) z kobimetynibem (inhibitor MEK). U wyżej wymienionych chorych można również leczenie rozpocząć od zastosowania przeciwciała anty-PD1 (niwolumab lub pembrolizumab). Wybór odpowiedniej terapii pierwszej linii u chorych na zaawansowanego czerniaka z mutacją w genie BRAF jest obecnie przedmiotem badań i wielu dyskusji wśród naukowców.
Analizie poddano chorych biorących udział w badaniu I i II fazy, którzy otrzymywali zarejestrowaną dawkę dabrafenibu (2 x dziennie 150 mg) oraz trametynibu (1 x dziennie 2 mg) – kohorta B (24 chorych) oraz kohorta C (54 chorych). Mediana całkowitego przeżycia chorych (OS – overall survival) wynosiła 27.4 miesiące oraz 25 miesięcy odpowiednio w grupie B i C. Jedno-, dwu- i trzyletnie przeżycie całkowite w grupie B obserwowano odpowiednio u 72%, 60% oraz 47% badanych, natomiast w grupie C u 80%, 51% oraz 38% chorych. Wyniki powyższej analizy wskazują, że u około 20% chorych leczonych dabrafenibem i trametynibem obserwujemy ponad 3-letnie przeżycie wolne od progresji choroby. Wydłużone przeżycie chorych wiązało się z występowaniem zmian przerzutowych w mniej niż w trzech lokalizacjach i niższą wartością LDH w surowicy krwi przed rozpoczęciem leczenia. U chorych leczonych dabrafenibem z trametynibem podobnie jak w przypadku zastosowania immunoterapii wartość LDH w zakresie normy wiązała się z większą korzyścią z zastosowanej terapii. W prezentowanej analizie u chorych prezentujących wartość LDH w granicach normy mediana OS wynosiła aż 45.5 miesięcy, natomiast u badanych, u których występowała podwyższona wartość LDH mediana OS była na poziomie 16.6 miesięcy. Trzyletnie przeżycie całkowite u chorych z wartością LDH w granicach normy laboratoryjnej zanotowano u 62% badanych oraz u 63% chorych, u których osiągnięto całkowitą odpowiedź (CR – complete response) w wyniku zastosowanego leczenia dabrafenibem i trametynibem.
Powyższa analiza przeprowadzona została u małej grupy chorych, ponadto w badaniach oceniających immunoterapię (ipilimumab, anty-PD1) również wykazano, że czynniki prognostyczne tj. niska wartość LDH czy mała masa nowotworu wiążą się z lepszą skutecznością terapii i że mogą one mieć wartość predykcyjną. Badania 3 fazy oceniające skuteczność połączenie inhibitorów BRAF z inhibitorami MEK oraz oceniające immunoterapię wykażą, czy wspomniane czynniki kliniczne mają wartość prognostyczną czy predykcyjną. W związku z powyższym na obecnym poziomie wiedzy powyższe analizowane czynniki nie mogą stanowić kryterium doboru terapii pierwszej linii u chorych na zaawansowanego czerniaka z mutacją w genie BRAF. Konieczne jest również poszukiwanie molekularnych czynników predykcyjnych w celu wyselekcjonowania chorych, u których dana terapia będzie bardziej skuteczna.
Analizie poddano chorych biorących udział w badaniu I i II fazy, którzy otrzymywali zarejestrowaną dawkę dabrafenibu (2 x dziennie 150 mg) oraz trametynibu (1 x dziennie 2 mg) – kohorta B (24 chorych) oraz kohorta C (54 chorych). Mediana całkowitego przeżycia chorych (OS – overall survival) wynosiła 27.4 miesiące oraz 25 miesięcy odpowiednio w grupie B i C. Jedno-, dwu- i trzyletnie przeżycie całkowite w grupie B obserwowano odpowiednio u 72%, 60% oraz 47% badanych, natomiast w grupie C u 80%, 51% oraz 38% chorych. Wyniki powyższej analizy wskazują, że u około 20% chorych leczonych dabrafenibem i trametynibem obserwujemy ponad 3-letnie przeżycie wolne od progresji choroby. Wydłużone przeżycie chorych wiązało się z występowaniem zmian przerzutowych w mniej niż w trzech lokalizacjach i niższą wartością LDH w surowicy krwi przed rozpoczęciem leczenia. U chorych leczonych dabrafenibem z trametynibem podobnie jak w przypadku zastosowania immunoterapii wartość LDH w zakresie normy wiązała się z większą korzyścią z zastosowanej terapii. W prezentowanej analizie u chorych prezentujących wartość LDH w granicach normy mediana OS wynosiła aż 45.5 miesięcy, natomiast u badanych, u których występowała podwyższona wartość LDH mediana OS była na poziomie 16.6 miesięcy. Trzyletnie przeżycie całkowite u chorych z wartością LDH w granicach normy laboratoryjnej zanotowano u 62% badanych oraz u 63% chorych, u których osiągnięto całkowitą odpowiedź (CR – complete response) w wyniku zastosowanego leczenia dabrafenibem i trametynibem.
Powyższa analiza przeprowadzona została u małej grupy chorych, ponadto w badaniach oceniających immunoterapię (ipilimumab, anty-PD1) również wykazano, że czynniki prognostyczne tj. niska wartość LDH czy mała masa nowotworu wiążą się z lepszą skutecznością terapii i że mogą one mieć wartość predykcyjną. Badania 3 fazy oceniające skuteczność połączenie inhibitorów BRAF z inhibitorami MEK oraz oceniające immunoterapię wykażą, czy wspomniane czynniki kliniczne mają wartość prognostyczną czy predykcyjną. W związku z powyższym na obecnym poziomie wiedzy powyższe analizowane czynniki nie mogą stanowić kryterium doboru terapii pierwszej linii u chorych na zaawansowanego czerniaka z mutacją w genie BRAF. Konieczne jest również poszukiwanie molekularnych czynników predykcyjnych w celu wyselekcjonowania chorych, u których dana terapia będzie bardziej skuteczna.
