ELCC 2016: obiecujące wyniki leczenia skojarzonego durwalumabem z gefitynibem chorych na NDRP z mutacją w genie EGFR
Autor: Aleksandra Lang
Data: 25.04.2016
Źródło: European Lung Cancer Conference, Genewa 13-16 kwietnia 2016/AL
Wczesne wyniki badania 1. fazy oceniające leczenie skojarzone durwalumabem i gefitynibem potwierdzają dobrą tolerancję i zachęcającą aktywność przeciwnowotworową u chorych na NDRP z obecnością mutacji w genie EGFR, nieleczonych dotychczas inhibitorami kinaz tyrozynowych (tyrosine kinase inhibitor, TKI). Durwalumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1, wybiórczo hamującym łączenie liganda zaprogramowanej śmierci komórki (programmed death ligand-1, PD-L1) z PD-1 i CD-80, a gefitynib jest EGFR-TKI stosowanym w leczeniu chorych na NDRP.
W trakcie konferencji ELCC w Genewie przedstawiono uaktualnione wyniki prowadzonego obecnie badania klinicznego 1. fazy, oceniającego bezpieczeństwo i tolerancję leczenia skojarzonego durwalumabem i gefitynibem u chorych na NDRP z mutacjami w genie EGFR, nieleczonych dotychczas TKI. Delecje w eksonie 19 wykazano u 11 chorych, a u 8 chorych wykryto mutacje L858R w eksonie 21.
Do każdego z ramion terapeutycznych włączono 10 chorych: w pierwszym ramieniu chorzy otrzymywali jednocześnie durwalumab w dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie i gefitynib w dawce 250 mg raz na dobę, a w drugim ramieniu chorzy otrzymywali leczenie gefitynibem przez 4 tygodnie, a następnie leczenie skojarzone durwalumabem z gefitynibem w takich dawkach jak w ramieniu pierwszym. Charakterystyka kliniczna i demograficzna obu grup była porównywalna.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było bezpieczeństwo i tolerancja, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odpowiedź na leczenie ocenianą na podstawie kryteriów RECIST 1.1, farmakokinetykę (PK), farmakodynamikę (PD) oraz immunogeniczność.
Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy. Leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Najczęściej odnotowywanym działaniem niepożądanym wszystkich stopni była biegunka (80% i 60% chorych odpowiednio w ramieniu 1 i 2). W ramieniu pierwszym u 70% chorych stwierdzono podwyższoną aktywność ALT, a u 60% chorych wysypkę. W ramieniu drugim u 60% chorych wykazano zwiększenie aktywności ALT lub świąd.
Do przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych stopnia 3/4 doszło tylko w ramieniu drugim, w którym u trzech chorych przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności ALT i/lub AST, a u jednego chorego z powodu niezakaźnego zapalenia płuc.
Skuteczność leczenia oceniono po co najmniej 8 tygodniach u 19 chorych - 9 w ramieniu pierwszym i 10 w ramieniu drugim. W ramieniu pierwszym oceniany przez badaczy obiektywny odsetek odpowiedzi (objective response rate, ORR) wyniósł 77,8%, a w ramieniu drugim – 80,0%. U jednego chorego w ramieniu pierwszym (11,1%) wykazano odpowiedź całkowitą. Częściową odpowiedź uzyskało 6 (66,7%) i 8 (80,0%) chorych odpowiednio w ramieniu pierwszym i drugim. Stabilizację choroby, trwającą 8 tygodni odnotowano u 2 (22,2%) i 1 (10,0%) chorego odpowiednio w ramieniu pierwszym i drugim. Stabilizację choroby, trwająca co najmniej 24 tygodnie odnotowano u 1 (10,0%) chorego w ramieniu drugim.
Profile PK były podobne do wyników uzyskanych w trakcie monoterapii.
Dobra tolerancja, a także zachęcająca aktywność terapii była podstawą decyzji o kontynuowaniu badań nad leczeniem skojarzonym durwalumabem z gefitynibem. Istotne miejsce w dalszych badaniach będzie miało określenie biomarkerów (pEGFR, PD-L1).
Do każdego z ramion terapeutycznych włączono 10 chorych: w pierwszym ramieniu chorzy otrzymywali jednocześnie durwalumab w dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie i gefitynib w dawce 250 mg raz na dobę, a w drugim ramieniu chorzy otrzymywali leczenie gefitynibem przez 4 tygodnie, a następnie leczenie skojarzone durwalumabem z gefitynibem w takich dawkach jak w ramieniu pierwszym. Charakterystyka kliniczna i demograficzna obu grup była porównywalna.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było bezpieczeństwo i tolerancja, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odpowiedź na leczenie ocenianą na podstawie kryteriów RECIST 1.1, farmakokinetykę (PK), farmakodynamikę (PD) oraz immunogeniczność.
Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy. Leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Najczęściej odnotowywanym działaniem niepożądanym wszystkich stopni była biegunka (80% i 60% chorych odpowiednio w ramieniu 1 i 2). W ramieniu pierwszym u 70% chorych stwierdzono podwyższoną aktywność ALT, a u 60% chorych wysypkę. W ramieniu drugim u 60% chorych wykazano zwiększenie aktywności ALT lub świąd.
Do przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych stopnia 3/4 doszło tylko w ramieniu drugim, w którym u trzech chorych przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności ALT i/lub AST, a u jednego chorego z powodu niezakaźnego zapalenia płuc.
Skuteczność leczenia oceniono po co najmniej 8 tygodniach u 19 chorych - 9 w ramieniu pierwszym i 10 w ramieniu drugim. W ramieniu pierwszym oceniany przez badaczy obiektywny odsetek odpowiedzi (objective response rate, ORR) wyniósł 77,8%, a w ramieniu drugim – 80,0%. U jednego chorego w ramieniu pierwszym (11,1%) wykazano odpowiedź całkowitą. Częściową odpowiedź uzyskało 6 (66,7%) i 8 (80,0%) chorych odpowiednio w ramieniu pierwszym i drugim. Stabilizację choroby, trwającą 8 tygodni odnotowano u 2 (22,2%) i 1 (10,0%) chorego odpowiednio w ramieniu pierwszym i drugim. Stabilizację choroby, trwająca co najmniej 24 tygodnie odnotowano u 1 (10,0%) chorego w ramieniu drugim.
Profile PK były podobne do wyników uzyskanych w trakcie monoterapii.
Dobra tolerancja, a także zachęcająca aktywność terapii była podstawą decyzji o kontynuowaniu badań nad leczeniem skojarzonym durwalumabem z gefitynibem. Istotne miejsce w dalszych badaniach będzie miało określenie biomarkerów (pEGFR, PD-L1).
