ESMO 2016: Skojarzenie trzech leków skuteczne w przerzutowym CRC z obecnością mutacji w genie BRAF

Podczas tegorocznego kongresu European Society for Medical Oncology (ESMO) w Kopenhadze przedstawiono wyniki badania klinicznego, które wykazało, że chorzy na przerzutowego raka jelita grubego (ang. metastatic colorectal cancer, mCRC) z obecnością mutacji V600E w genie BRAF leczeni skojarzeniem trzech leków: dabrafenibem, trametynibem i panitumumabem wykazują dłuższe przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) w porównaniu do chorych leczonych panitumumabem w skojarzeniu z dabrafenibem lub trametynibem.

Dabrafenib działa przez hamowanie szlaku sygnałowego BRAF, natomiast trametynib hamuje MEK1 i MEK2, obie cząsteczki hamują szlak sygnałowy MAPK. Oba leki wykazują skuteczności i zostały zrejestrowane do leczenia czerniaka z obecnością mutacji V600E w genie BRAF, zarówno w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym. Mutacja V600E stwierdzono u około 5-10% chorych na mCRC, a jej obecność wiąże się z gorszym rokowaniem. Wykazano tylko niewielką aktywność stosowanych w monoterapii leków hamujących szlaki BRAF albo MEK u tych chorych.

Do badania włączono 134 chorych na mCRC z obecnością mutacji w genie BRAF. Chorych przydzielono losowo do ramienia otrzymującego panitumumab z dabrafenibem (n=20), panitumumab z trametynibem (n=31) oraz skojarzenie trzech leków: panitumumabu, dabrafenibu i trametynibu (n=83). W trakcie badania przeprowadzono też analizę biomarkerów. Przed włączeniem do badania oraz w jego trakcie pobierano biopsję z guza i ocenianą immunohistochemicznie pod kątem fosforylowanego ERK (pERK). Pobierano również próbki krwi w celu oceny krążącego nowotworowego DNA (ang. circulating tumor DNA, ctDNA) i oceny mutacji w genie BRAF, KRAS, NRAS i PIK3CA. U większości włączonych do badania chorych (n=120) stosowano wcześniej chemioterapię z powodu mCRC, 14 chorych nie było wcześniej leczonych. U chorych leczonych dabrafenibem/panitumumabem potwierdzoną całkowitą/częściową odpowiedź stwierdzono u 10% chorych, stabilizację choroby u 80% chorych. U chorych leczonych trametynibem/panitumumabem nie wykazano częściowych/całkowitych odpowiedzi, a odsetek chorych, u których stwierdzono stabilizację choroby wynosił 53%. Odsetki te u chorych otrzymujących skojarzenie trzech leków wynosiły odpowiednio 18% i 67%. U tych chorych nie osiągnięto jeszcze mediany PFS, podczas gdy u chorych otrzymujących dabrafenib/panitumumab i trametynib/panitumumab wynosiła ona odpowiednio 3,4 miesiąca i 2,8 miesiąca. Najczęstsze działania niepożądane leczenia obejmowały wysypkę tradzikopodobną, biegunkę, zmęczenie i nudności.

Analiza biomarkerów przeprowadzona w materiale biopsyjnym przed i w trakcie leczenia wykazała redukcję w pERK o 23% u chorych leczonych dabrafenibem/panitumumabem, o 50% u chorych leczonych trametynibem/panitumumabem i o 54% u chorych leczonych skojarzeniem trójlekowym. W ctDNA tych chorych stwierdzono również 70% redukcje frakcji komórek z obecnością mutacji V600E w genie BRAF w 4 tygodniu leczenia . Dotyczyło to 12 z 14 chorych (86%), co korespondowało z częściową odpowiedzią na leczenie u 6 z 12 tych chorych. Dodatkowo wykazano zwiększenie frakcji ctDNA z obecnością mutacji V600E u 10 chorych, u których stwierdzono progresję choroby.

Podsumowując: skojarzona terapia trójlekowa dabrafenibem/trametynibem i panitumumabem wykazuje akceptowalną toksyczność oraz skuteczność u chorych na mCRC z obecnością mutacji w genie BRAF, co potwierdziła też analiza biomarkerów. Również zmiana częstości mutacji w ctDNA pod wpływem leczenia może być uznana za biomarker służący do monitorowania odpowiedzi na leczenie i progresji choroby. Za otencjalny mechanizm oporności na leczenie odpowiadać mogą mutacje w genie RAS.