GIST jest przykładem sukcesu leczenia ukierunkowanego molekularnie- Rozmowa z prof. Piotrem Rutkowskim, kierownikiem Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Autor: Katarzyna Bakalarska
Data: 26.05.2014
Działy:
Temat miesiąca
Aktualności
Od tego roku mamy możliwość leczenia adjuwantowo chorych na GIST o wysokim ryzyku nawrotu za pomocą imatynibu
Zapraszamy do obejrzenia materiału filmowego:
Co to są nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego?
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, określone z języka angielskiego skrótem GIST (gastrointestinal stromal tumors), to najczęstsze nowotwory pochodzenia mezenchymalnego zlokalizowane w jamie brzusznej. Są to bardzo rzadkie nowotwory. Wśród wszystkich nowotworów przewodu pokarmowego jest to około 1-2 proc. Dane epidemiologiczne nie są pełne, ale możemy szacować, że rocznie na te nowotwory w naszym kraju zapada od 300 do 600 osób.
Dlaczego są one takie wyjątkowe? Otóż przez wiele lat były niewłaściwie rozpoznawane. Tak naprawdę nasze metody diagnostyczne pozwalają na prawidłowe rozpoznanie mniej więcej od 15 lat. Odkryto wówczas, że za rozwój tych nowotworów odpowiedzialne są mutacje w dwóch genach – z reguły jest to gen KIT albo PDGFRA – czyli gen płytkopochodnego czynnika wzrostu receptora typu alfa. Jest też jednak grupa GIST-ów, które nie mają mutacji ani w genie KIT, ani w genie PDGFRA.
Generalnie są to nowotwory wywodzące się z komórek prekursorowych dla komórek Cajala, czyli komórek rozrusznikowych przewodu pokarmowego. Mogą występować w całym przewodzie pokarmowym. Najczęściej występują w żołądku, na drugim miejscu w jelicie cienkim. Ich rozpoznanie nie jest proste, gdyż rozwijają się z reguły śródściennie lub podsurowicówkowo. Oznacza to, że na podstawie zwykłej biopsji diagnostycznej przewodu pokarmowego, np. endoskopowej, można nie ustalić rozpoznania. Jednak ich cechy są dość charakterystyczne, gdyż guz podśluzówkowy, czyli taki, który najczęściej jest GIST-em – w około 80 proc. – ma swoje cechy w badaniu tomografii komputerowej, swoje cechy w badaniu endoskopowej ultrasonografii. Jeżeli nie uda się rozpoznać go za pomocą biopsji przed operacją, to przez wykluczenie możemy postawić podejrzenie GIST-u.
Czy to jest zupełnie nowy typ nowotworów?
Nie jest to nowy typ nowotworów, bo są to nowotwory, które zawsze istniały. Problemem było to, że nie umieliśmy ich rozpoznać. Dopiero mniej więcej od 15 lat dysponujemy możliwością diagnostyczną za pomocą barwień immunohistochemicznych i badań molekularnych. Barwienia immunohistochemiczne skierowane szczególnie na antygen CD 117, który jest związany z receptorem KIT, to bardzo precyzyjne badania. Mniej więcej w 90 proc. są pozytywne w diagnostyce immunohistochemicznej GIST-ów. Jeżeli z punku widzenia oceny patologa jest to nowotwór, który spełnia kryteria podejrzenia GIST, należy to badanie wykonać. To podstawowe kryterium diagnostyczne.
Istotną rzeczą jest też badanie molekularne. W tej chwili zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej, ale również polskimi – wszystkie GIST-y o wysokim i pośrednim ryzyku nawrotu, a także te, które dały przerzuty – powinny mieć oznaczony rodzaj zaburzenia genetycznego, czyli mutacje w genie KIT lub PDGFRA. Ma to istotne znaczenie z dwóch powodów.
Po pierwsze, rodzaj mutacji ma znaczenie rokownicze – bo np. mutacje w genie KIT, które dotyczą egzonów 557 i 558, gdzie dochodzi do delecji w tej części genu, są bardziej agresywne, a mutacje np. w genie PDGFRA – szczególnie w egzonie 18 – są mniej agresywne. W związku z tym egzon 11 i delecje w kodonach 557 i 558 mają znaczenie rokownicze. Druga ważna rzecz to znaczenie predykcyjne, czyli to, że oznaczenie danego rodzaju mutacji wiąże się z wrażliwością na poszczególne leki ukierunkowane molekularnie. Wiemy, że najgorzej rokujące prognostycznie mutacje, czyli mutacja w egoznie 11 bądź w egzonie 9, są z kolei bardziej wrażliwe na leczenie imatynibem – jednym z podstawowych leków ukierunkowanych molekularnie, a mutacja np. D842V genu PDGFRA jest niewrażliwa na leczenie imatynibem, w związku z czym, takie oznaczenie jest niezbędne.
Czy nowotwory te stanowią duży problem kliniczny w Polsce? Jakie są metody leczenia GIST?
– Każdy chirurg może mieć do czynienia z takim nowotworem, lecząc chorych także z innych powodów, bo może znaleźć bezobjawowy GIST. Nowotwór ten nie jest dużym problemem klinicznym, bo - jak już wcześniej wspomniałem – notujemy od 300 do 600 nowych przypadków rocznie. Zaś GIST o wysokim ryzyku szacuje się na 100 przypadków rocznie. Ważne jest, by był on właściwie rozpoznany, ponieważ można zastosować nie tylko leczenie chirurgiczne i wyleczyć znaczny odsetek chorych lub znacząco przedłużyć im życie. GIST jest również przykładem sukcesu leczenia ukierunkowanego molekularnie. Wprowadzenie pierwszego leku ukierunkowanego molekularnie – imatynibu – przedłużyło życie chorym mniej więcej pięć razy. Nie jest to kilka miesięcy, to kilka lat.
W tej chwili mam chorych, którzy są leczeni 12, 13 lat imatynibem. Osoby te normalnie funkcjonują, pracują. Średnio można powiedzieć, że 50 proc. chorych przeżywa sześć lat z rozsianym nieoperacyjnym nowotworem, czyli jest o co walczyć. W ostatnich latach mamy też dowody, że w wypadku GIST o wysokim ryzyku zastosowanie leczenia ukierunkowanego jako uzupełniającego również wydłuża przeżycia chorych.
Skoro najskuteczniejszą metodą jest radykalne leczenie chirurgiczne, czy w wypadku GIST stosuje się również inne sposoby leczenia?
Chirurgia potrafi wyleczyć około połowy chorych na GIST. Specjalne zasady – nie usuwamy rozlegle układu chłonnego, gdyż GIST niezwykle rzadko daje przerzuty do węzłów chłonnych. W wypadku GIST-ów o wysokim ryzyku mamy systemy oceniające ryzyko nawrotu po leczeniu chirurgicznym. Jeżeli GIST został wycięty z żołądka czy jelita cienkiego, powinniśmy ocenić trzy rzeczy.
Po pierwsze – jego wielkość, po drugie – patolog musi ocenić tzw. indeks mitotyczny, czyli liczbę figur podziału na 50 dużych pól widzenia, po trzecie – musimy wiedzieć, gdzie GIST się znajdował, czy wywodził się z żołądka, czy z jelita cienkiego. Jeżeli z żołądka, rokowanie jest lepsze gdy pierwotnym nowotworem było jelito cienkie. Zebranie tych trzech elementów pozwala na bardzo precyzyjne określenie rokowania. Warto zapamiętać cyfrę 5 – GIST-y powyżej 5 cm i gdy ich indeks mitotyczny jest powyżej 5 na 50 dużych pól widzenia są związane z większym ryzykiem nawrotu. Jeszcze jednym dodatkowym czynnikiem może być pęknięcie guza przed operacją lub w jej trakcie. Chirurg musi być bardzo ostrożny, dlatego zalecamy w wypadku dużych GIST-ów np. operacje laparoskopowe, żeby nie uszkodzić ich pseudotorebki.
Są GIST-y, które mają ryzyko nawrotu powyżej 80 proc. po leczeniu chirurgicznym. Jest to bezwzględne wskazanie do leczenia uzupełniającego. Takie leczenie opracowano, przenosząc doświadczenia z leczenia przerzutowych GIST-ów do etapu wcześniejszego.
Dlaczego należy stosować leczenie uzupełniające u chorych na GIST?
Leczenie takie powinno być stosowane tylko u chorych, którzy mają wysokie ryzyko nawrotu. Jeżeli ryzyko wynosi 5-10 proc., to prawdopodobieństwo nawrotu jest bardzo niskie, a terapia uzupełniająca lekiem, który powoduje objawy uboczne, nie poprawia wyników leczenia chirurgicznego. Z kolei w grupie, w której po leczeniu chirurgicznym ryzyko wynosi powyżej 50 proc., właściwe leczenie uzupełniające – na co mamy twarde dowody z badań naukowych – przyczynia się do poprawy przeżyć wolnych od nawrotu choroby oraz przeżyć całkowitych.
Po pierwsze, chory o wysokim ryzyku, który ma duże zmiany – powyżej 5 cm, duży indeks mitotyczny bądź pęknięcie guza, powinien być kwalifikowany do takiej terapii. Pierwsze badanie, które było przeprowadzone, wskazywało, że stosowanie przez rok uzupełniającego imatynibu, odsuwa nawrót choroby, ale nie poprawia przeżyć całkowitych. Chorzy, którzy nawrócili, też dostawali imatynib, tj. lek o bardzo wysokiej skuteczności. Z kolei drugie badanie, tzw. skandynawsko-niemieckie, miało na celu już nie odpowiedzenie na pytanie – czy należy stosować uzupełniający imatynib, ale u jakich chorych i jak długo. Badaniem objęto tylko pacjentów o wysokim ryzyku nawrotu i porównywano długość leczenia imatynibem – przez rok lub przez trzy lata. Okazało się, że stosowanie imatynibu uzupełniająco przez trzy lata istotnie obniża ryzyko nawrotu, po pięciu latach średnio 20 proc., ale też – co było jeszcze ważniejsze – wydłuża przeżycie chorych. Po pięciu latach około 10 proc. więcej tych chorych żyje niż tych, którzy nie otrzymywali leczenia uzupełniającego przez trzy lata. Wobec tego wiemy, że takie leczenie warto stosować w grupie o wysokim ryzyku nawrotu.
Czy istnieją czynniki pozwalające na przewidywanie skuteczności leczenia imatynibem?
Tak, najistotniejszym czynnikiem jest rodzaj zaburzenia genetycznego w GIST, czyli rodzaj mutacji. Najlepiej odpowiadają chorzy mający mutacje w egzonie 11, nieco gorzej ci, którzy mają je w egzonie 9. Dobrze odpowiadają też chorzy z mutacjami w genie PDGFRA, ale z wyłączeniem mutacji D842V w egoznie 18 tego genu. To jest istotne, bo ta mutacja jest niewrażliwa na leczenie uzupełniające i w ogóle leczenie imatynibem, w związku z tym nie warto stosować go w tej grupie.
Zgodnie z obecnymi kryteriami do leczenia uzupełniającego klasyfikują się chorzy o wysokim ryzku, ale także ze specyficznymi zaburzeniami genetycznymi, czyli ci, którzy mają mutacje genu KIT lub PDGFRA (są to mutacje rozłączne, w związku z tym, jak jest jedna, to nie ma drugiej) z wyłączeniem mutacji D842V. Oczywiście, jeśli chory ma mutacje w egzonie 11 KIT, to oznacza, że już nie ma tej mutacji też w D842V, w związku z tym nie trzeba wykonywać oznaczenia molekularnego.
Generalnie do leczenia imatynibem, z punktu widzenia molekularnego, nie kwalifikują się GIST-y bez jakiejkolwiek mutacji KIT lub PDGFRA i nie kwalifikują się chorzy, którzy mają mutacje w egzonie 18 PDGFRA, czyli D842V. Wszystkie inne zaburzenia genetyczne powinny być leczone w sposób uzupełniający imatynibem przez trzy lata.
Jakie badania powinny być wykonane, aby pacjent otrzymał leczenie adjuwantowe? Czy badania te są ogólnodostępne i mogą być wykonywane w ramach funduszu NFZ?
Od tego roku mamy możliwość leczenia adjuwantowo chorych na GIST o wysokim ryzyku nawrotu za pomocą imatynibu. Jest to dobra wiadomość. Wszystkie badania objęte programem lekowym są w pełni dostępne w ramach NFZ. Nie są one bardzo skomplikowane – jest to ocena zaawansowania choroby, tj. czy nie ma zmian w tomografii komputerowej, badania krwi – morfologia i niektóre próby biochemiczne, a także oznaczenie genetyczne GIST. Następnie chory rozpoczyna terapię, podczas której jest monitorowany za pomocą badań obrazowych, pokazujących czy nie doszło w wypadku leczenia uzupełniającego do nawrotu choroby, ma też wykonywane badania krwi sprawdzające czy nie ma zaburzeń związanych z działaniem ubocznym leku.
Leczenie uzupełniające trwa 36 miesięcy. Czy jest to optymalny okres terapii? Jakie korzyści kliniczne związane są z tak długim leczeniem?
Dane wskazują, że jest to optymalny czas terapii. Chory leczony przez trzy lata, czyli przez 36 miesięcy, ma największą korzyść z terapii uzupełniającej imatynibem, bo prowadzi to do poprawy przeżyć całkowitych. Ale nie wiemy, czy jest to optymalny czas terapii, bo np. hormonoterapie w raku piersi stosuje się dłużej, nawet do pięciu czy dziesięciu lat.
Trwają badania, które będą obejmowały możliwość np. stosowania uzupełniającego imatynibu przez pięć lat. Być może jest to słuszna koncepcja, bo u części chorych po odstawieniu imatynibu po trzech latach nadal dochodzi do nawrotu choroby.
Obecnie optymalne jest 36 miesięcy, ale czy tak będzie w przyszłości, nie wiem. Staramy się jak najlepiej dobierać, indywidualizować tę grupę chorych m.in. opierając się na czynnikach molekularnych i sprawności chorego.
Jaki jest profil toksyczności imatynibu? Czy tak długi okres leczenia uzupełniającego nie pogarsza jakości życia chorych?
Generalnie imatynib należy do bezpiecznych leków. Mimo że większość chorych ma pewne objawy uboczne – najczęstsze są to obrzęki kończyn lub np. pod oczami, niewielkie zaburzenia w składzie krwi, niekiedy nudności, zaburzenia gastryczne, w niewielkim stopniu zmiany skórne – to bardzo dobrze tolerują to leczenie. Leczyliśmy imatynibem ponad 600 chorych w przypadkach zaawansowanych. Tylko dwóch wymagało przerwania terapii z powodu nieakceptowalnej toksyczności. U większości pacjentów jesteśmy w stanie, prostymi metodami poradzić sobie z objawami ubocznymi tego leku. Dlatego jest to terapia, którą można kontynuować nawet przez trzy lata w leczeniu uzupełniającym. Oczywiście inna sytuacja jest u chorych leczonych w sposób przewlekły z powodu nawrotowego, przerzutowego GIST. Oni zażywają ten lek nawet i 10 lat. Do tej pory nie stwierdzono odległych skutków terapii, negatywnie wpływających na jakość życia i możliwości funkcjonowania. Większość naszych chorych normalnie pracuje i jest to bardzo ważna informacja. To bardzo dobry sposób leczenia, ponieważ działa głównie na nowotwór, a w mniejszym stopniu powoduje objawy uboczne uniemożliwiające prawidłowe funkcjonowanie pacjenta.
Jakie są możliwości leczenia chorych, u których doszło do nawrotu GIST po zakończeniu leczenia uzupełniającego imatynibem?
Jeżeli chory nawrócił po leczeniu uzupełniającym, czyli ma przerzuty bądź wznowę miejscową, możemy powrócić do leczenia imatynibem. To dość wyjątkowa sytuacja, bo lek ten jest nadal aktywny. Mam kilku pacjentów długo leczonych z powodu nawrotu po leczeniu uzupełniającym.
Inaczej jest, jeżeli chory nawraca w trakcie leczenia uzupełniającego imatynibem. Jest to sytuacja trudniejsza, gdyż wtedy albo trzeba zwiększyć dawkę leku, albo zmienić imatynib na lek drugiej linii, czyli sunitynib – jedyny zarejestrowany w tej chwili lek drugiej linii.
Dobrą wiadomością jest to, że po progresji na imatynibie i sunitynibie zapewne za chwilę będziemy mieć lek trzeciej linii, który nazywa się regorafenib. Jest już zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych, niebawem będzie w Unii Europejskiej do terapii zaawansowanej GIST po progresji na imatynibie i sunitynibie.
Na II część wywiadu zapraszamy 2 czerwca
Co to są nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego?
Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, określone z języka angielskiego skrótem GIST (gastrointestinal stromal tumors), to najczęstsze nowotwory pochodzenia mezenchymalnego zlokalizowane w jamie brzusznej. Są to bardzo rzadkie nowotwory. Wśród wszystkich nowotworów przewodu pokarmowego jest to około 1-2 proc. Dane epidemiologiczne nie są pełne, ale możemy szacować, że rocznie na te nowotwory w naszym kraju zapada od 300 do 600 osób.
Dlaczego są one takie wyjątkowe? Otóż przez wiele lat były niewłaściwie rozpoznawane. Tak naprawdę nasze metody diagnostyczne pozwalają na prawidłowe rozpoznanie mniej więcej od 15 lat. Odkryto wówczas, że za rozwój tych nowotworów odpowiedzialne są mutacje w dwóch genach – z reguły jest to gen KIT albo PDGFRA – czyli gen płytkopochodnego czynnika wzrostu receptora typu alfa. Jest też jednak grupa GIST-ów, które nie mają mutacji ani w genie KIT, ani w genie PDGFRA.
Generalnie są to nowotwory wywodzące się z komórek prekursorowych dla komórek Cajala, czyli komórek rozrusznikowych przewodu pokarmowego. Mogą występować w całym przewodzie pokarmowym. Najczęściej występują w żołądku, na drugim miejscu w jelicie cienkim. Ich rozpoznanie nie jest proste, gdyż rozwijają się z reguły śródściennie lub podsurowicówkowo. Oznacza to, że na podstawie zwykłej biopsji diagnostycznej przewodu pokarmowego, np. endoskopowej, można nie ustalić rozpoznania. Jednak ich cechy są dość charakterystyczne, gdyż guz podśluzówkowy, czyli taki, który najczęściej jest GIST-em – w około 80 proc. – ma swoje cechy w badaniu tomografii komputerowej, swoje cechy w badaniu endoskopowej ultrasonografii. Jeżeli nie uda się rozpoznać go za pomocą biopsji przed operacją, to przez wykluczenie możemy postawić podejrzenie GIST-u.
Czy to jest zupełnie nowy typ nowotworów?
Nie jest to nowy typ nowotworów, bo są to nowotwory, które zawsze istniały. Problemem było to, że nie umieliśmy ich rozpoznać. Dopiero mniej więcej od 15 lat dysponujemy możliwością diagnostyczną za pomocą barwień immunohistochemicznych i badań molekularnych. Barwienia immunohistochemiczne skierowane szczególnie na antygen CD 117, który jest związany z receptorem KIT, to bardzo precyzyjne badania. Mniej więcej w 90 proc. są pozytywne w diagnostyce immunohistochemicznej GIST-ów. Jeżeli z punku widzenia oceny patologa jest to nowotwór, który spełnia kryteria podejrzenia GIST, należy to badanie wykonać. To podstawowe kryterium diagnostyczne.
Istotną rzeczą jest też badanie molekularne. W tej chwili zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej, ale również polskimi – wszystkie GIST-y o wysokim i pośrednim ryzyku nawrotu, a także te, które dały przerzuty – powinny mieć oznaczony rodzaj zaburzenia genetycznego, czyli mutacje w genie KIT lub PDGFRA. Ma to istotne znaczenie z dwóch powodów.
Po pierwsze, rodzaj mutacji ma znaczenie rokownicze – bo np. mutacje w genie KIT, które dotyczą egzonów 557 i 558, gdzie dochodzi do delecji w tej części genu, są bardziej agresywne, a mutacje np. w genie PDGFRA – szczególnie w egzonie 18 – są mniej agresywne. W związku z tym egzon 11 i delecje w kodonach 557 i 558 mają znaczenie rokownicze. Druga ważna rzecz to znaczenie predykcyjne, czyli to, że oznaczenie danego rodzaju mutacji wiąże się z wrażliwością na poszczególne leki ukierunkowane molekularnie. Wiemy, że najgorzej rokujące prognostycznie mutacje, czyli mutacja w egoznie 11 bądź w egzonie 9, są z kolei bardziej wrażliwe na leczenie imatynibem – jednym z podstawowych leków ukierunkowanych molekularnie, a mutacja np. D842V genu PDGFRA jest niewrażliwa na leczenie imatynibem, w związku z czym, takie oznaczenie jest niezbędne.
Czy nowotwory te stanowią duży problem kliniczny w Polsce? Jakie są metody leczenia GIST?
– Każdy chirurg może mieć do czynienia z takim nowotworem, lecząc chorych także z innych powodów, bo może znaleźć bezobjawowy GIST. Nowotwór ten nie jest dużym problemem klinicznym, bo - jak już wcześniej wspomniałem – notujemy od 300 do 600 nowych przypadków rocznie. Zaś GIST o wysokim ryzyku szacuje się na 100 przypadków rocznie. Ważne jest, by był on właściwie rozpoznany, ponieważ można zastosować nie tylko leczenie chirurgiczne i wyleczyć znaczny odsetek chorych lub znacząco przedłużyć im życie. GIST jest również przykładem sukcesu leczenia ukierunkowanego molekularnie. Wprowadzenie pierwszego leku ukierunkowanego molekularnie – imatynibu – przedłużyło życie chorym mniej więcej pięć razy. Nie jest to kilka miesięcy, to kilka lat.
W tej chwili mam chorych, którzy są leczeni 12, 13 lat imatynibem. Osoby te normalnie funkcjonują, pracują. Średnio można powiedzieć, że 50 proc. chorych przeżywa sześć lat z rozsianym nieoperacyjnym nowotworem, czyli jest o co walczyć. W ostatnich latach mamy też dowody, że w wypadku GIST o wysokim ryzyku zastosowanie leczenia ukierunkowanego jako uzupełniającego również wydłuża przeżycia chorych.
Skoro najskuteczniejszą metodą jest radykalne leczenie chirurgiczne, czy w wypadku GIST stosuje się również inne sposoby leczenia?
Chirurgia potrafi wyleczyć około połowy chorych na GIST. Specjalne zasady – nie usuwamy rozlegle układu chłonnego, gdyż GIST niezwykle rzadko daje przerzuty do węzłów chłonnych. W wypadku GIST-ów o wysokim ryzyku mamy systemy oceniające ryzyko nawrotu po leczeniu chirurgicznym. Jeżeli GIST został wycięty z żołądka czy jelita cienkiego, powinniśmy ocenić trzy rzeczy.
Po pierwsze – jego wielkość, po drugie – patolog musi ocenić tzw. indeks mitotyczny, czyli liczbę figur podziału na 50 dużych pól widzenia, po trzecie – musimy wiedzieć, gdzie GIST się znajdował, czy wywodził się z żołądka, czy z jelita cienkiego. Jeżeli z żołądka, rokowanie jest lepsze gdy pierwotnym nowotworem było jelito cienkie. Zebranie tych trzech elementów pozwala na bardzo precyzyjne określenie rokowania. Warto zapamiętać cyfrę 5 – GIST-y powyżej 5 cm i gdy ich indeks mitotyczny jest powyżej 5 na 50 dużych pól widzenia są związane z większym ryzykiem nawrotu. Jeszcze jednym dodatkowym czynnikiem może być pęknięcie guza przed operacją lub w jej trakcie. Chirurg musi być bardzo ostrożny, dlatego zalecamy w wypadku dużych GIST-ów np. operacje laparoskopowe, żeby nie uszkodzić ich pseudotorebki.
Są GIST-y, które mają ryzyko nawrotu powyżej 80 proc. po leczeniu chirurgicznym. Jest to bezwzględne wskazanie do leczenia uzupełniającego. Takie leczenie opracowano, przenosząc doświadczenia z leczenia przerzutowych GIST-ów do etapu wcześniejszego.
Dlaczego należy stosować leczenie uzupełniające u chorych na GIST?
Leczenie takie powinno być stosowane tylko u chorych, którzy mają wysokie ryzyko nawrotu. Jeżeli ryzyko wynosi 5-10 proc., to prawdopodobieństwo nawrotu jest bardzo niskie, a terapia uzupełniająca lekiem, który powoduje objawy uboczne, nie poprawia wyników leczenia chirurgicznego. Z kolei w grupie, w której po leczeniu chirurgicznym ryzyko wynosi powyżej 50 proc., właściwe leczenie uzupełniające – na co mamy twarde dowody z badań naukowych – przyczynia się do poprawy przeżyć wolnych od nawrotu choroby oraz przeżyć całkowitych.
Po pierwsze, chory o wysokim ryzyku, który ma duże zmiany – powyżej 5 cm, duży indeks mitotyczny bądź pęknięcie guza, powinien być kwalifikowany do takiej terapii. Pierwsze badanie, które było przeprowadzone, wskazywało, że stosowanie przez rok uzupełniającego imatynibu, odsuwa nawrót choroby, ale nie poprawia przeżyć całkowitych. Chorzy, którzy nawrócili, też dostawali imatynib, tj. lek o bardzo wysokiej skuteczności. Z kolei drugie badanie, tzw. skandynawsko-niemieckie, miało na celu już nie odpowiedzenie na pytanie – czy należy stosować uzupełniający imatynib, ale u jakich chorych i jak długo. Badaniem objęto tylko pacjentów o wysokim ryzyku nawrotu i porównywano długość leczenia imatynibem – przez rok lub przez trzy lata. Okazało się, że stosowanie imatynibu uzupełniająco przez trzy lata istotnie obniża ryzyko nawrotu, po pięciu latach średnio 20 proc., ale też – co było jeszcze ważniejsze – wydłuża przeżycie chorych. Po pięciu latach około 10 proc. więcej tych chorych żyje niż tych, którzy nie otrzymywali leczenia uzupełniającego przez trzy lata. Wobec tego wiemy, że takie leczenie warto stosować w grupie o wysokim ryzyku nawrotu.
Czy istnieją czynniki pozwalające na przewidywanie skuteczności leczenia imatynibem?
Tak, najistotniejszym czynnikiem jest rodzaj zaburzenia genetycznego w GIST, czyli rodzaj mutacji. Najlepiej odpowiadają chorzy mający mutacje w egzonie 11, nieco gorzej ci, którzy mają je w egzonie 9. Dobrze odpowiadają też chorzy z mutacjami w genie PDGFRA, ale z wyłączeniem mutacji D842V w egoznie 18 tego genu. To jest istotne, bo ta mutacja jest niewrażliwa na leczenie uzupełniające i w ogóle leczenie imatynibem, w związku z tym nie warto stosować go w tej grupie.
Zgodnie z obecnymi kryteriami do leczenia uzupełniającego klasyfikują się chorzy o wysokim ryzku, ale także ze specyficznymi zaburzeniami genetycznymi, czyli ci, którzy mają mutacje genu KIT lub PDGFRA (są to mutacje rozłączne, w związku z tym, jak jest jedna, to nie ma drugiej) z wyłączeniem mutacji D842V. Oczywiście, jeśli chory ma mutacje w egzonie 11 KIT, to oznacza, że już nie ma tej mutacji też w D842V, w związku z tym nie trzeba wykonywać oznaczenia molekularnego.
Generalnie do leczenia imatynibem, z punktu widzenia molekularnego, nie kwalifikują się GIST-y bez jakiejkolwiek mutacji KIT lub PDGFRA i nie kwalifikują się chorzy, którzy mają mutacje w egzonie 18 PDGFRA, czyli D842V. Wszystkie inne zaburzenia genetyczne powinny być leczone w sposób uzupełniający imatynibem przez trzy lata.
Jakie badania powinny być wykonane, aby pacjent otrzymał leczenie adjuwantowe? Czy badania te są ogólnodostępne i mogą być wykonywane w ramach funduszu NFZ?
Od tego roku mamy możliwość leczenia adjuwantowo chorych na GIST o wysokim ryzyku nawrotu za pomocą imatynibu. Jest to dobra wiadomość. Wszystkie badania objęte programem lekowym są w pełni dostępne w ramach NFZ. Nie są one bardzo skomplikowane – jest to ocena zaawansowania choroby, tj. czy nie ma zmian w tomografii komputerowej, badania krwi – morfologia i niektóre próby biochemiczne, a także oznaczenie genetyczne GIST. Następnie chory rozpoczyna terapię, podczas której jest monitorowany za pomocą badań obrazowych, pokazujących czy nie doszło w wypadku leczenia uzupełniającego do nawrotu choroby, ma też wykonywane badania krwi sprawdzające czy nie ma zaburzeń związanych z działaniem ubocznym leku.
Leczenie uzupełniające trwa 36 miesięcy. Czy jest to optymalny okres terapii? Jakie korzyści kliniczne związane są z tak długim leczeniem?
Dane wskazują, że jest to optymalny czas terapii. Chory leczony przez trzy lata, czyli przez 36 miesięcy, ma największą korzyść z terapii uzupełniającej imatynibem, bo prowadzi to do poprawy przeżyć całkowitych. Ale nie wiemy, czy jest to optymalny czas terapii, bo np. hormonoterapie w raku piersi stosuje się dłużej, nawet do pięciu czy dziesięciu lat.
Trwają badania, które będą obejmowały możliwość np. stosowania uzupełniającego imatynibu przez pięć lat. Być może jest to słuszna koncepcja, bo u części chorych po odstawieniu imatynibu po trzech latach nadal dochodzi do nawrotu choroby.
Obecnie optymalne jest 36 miesięcy, ale czy tak będzie w przyszłości, nie wiem. Staramy się jak najlepiej dobierać, indywidualizować tę grupę chorych m.in. opierając się na czynnikach molekularnych i sprawności chorego.
Jaki jest profil toksyczności imatynibu? Czy tak długi okres leczenia uzupełniającego nie pogarsza jakości życia chorych?
Generalnie imatynib należy do bezpiecznych leków. Mimo że większość chorych ma pewne objawy uboczne – najczęstsze są to obrzęki kończyn lub np. pod oczami, niewielkie zaburzenia w składzie krwi, niekiedy nudności, zaburzenia gastryczne, w niewielkim stopniu zmiany skórne – to bardzo dobrze tolerują to leczenie. Leczyliśmy imatynibem ponad 600 chorych w przypadkach zaawansowanych. Tylko dwóch wymagało przerwania terapii z powodu nieakceptowalnej toksyczności. U większości pacjentów jesteśmy w stanie, prostymi metodami poradzić sobie z objawami ubocznymi tego leku. Dlatego jest to terapia, którą można kontynuować nawet przez trzy lata w leczeniu uzupełniającym. Oczywiście inna sytuacja jest u chorych leczonych w sposób przewlekły z powodu nawrotowego, przerzutowego GIST. Oni zażywają ten lek nawet i 10 lat. Do tej pory nie stwierdzono odległych skutków terapii, negatywnie wpływających na jakość życia i możliwości funkcjonowania. Większość naszych chorych normalnie pracuje i jest to bardzo ważna informacja. To bardzo dobry sposób leczenia, ponieważ działa głównie na nowotwór, a w mniejszym stopniu powoduje objawy uboczne uniemożliwiające prawidłowe funkcjonowanie pacjenta.
Jakie są możliwości leczenia chorych, u których doszło do nawrotu GIST po zakończeniu leczenia uzupełniającego imatynibem?
Jeżeli chory nawrócił po leczeniu uzupełniającym, czyli ma przerzuty bądź wznowę miejscową, możemy powrócić do leczenia imatynibem. To dość wyjątkowa sytuacja, bo lek ten jest nadal aktywny. Mam kilku pacjentów długo leczonych z powodu nawrotu po leczeniu uzupełniającym.
Inaczej jest, jeżeli chory nawraca w trakcie leczenia uzupełniającego imatynibem. Jest to sytuacja trudniejsza, gdyż wtedy albo trzeba zwiększyć dawkę leku, albo zmienić imatynib na lek drugiej linii, czyli sunitynib – jedyny zarejestrowany w tej chwili lek drugiej linii.
Dobrą wiadomością jest to, że po progresji na imatynibie i sunitynibie zapewne za chwilę będziemy mieć lek trzeciej linii, który nazywa się regorafenib. Jest już zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych, niebawem będzie w Unii Europejskiej do terapii zaawansowanej GIST po progresji na imatynibie i sunitynibie.
Na II część wywiadu zapraszamy 2 czerwca
