GIST w pytaniach i odpowiedziach
Autor: Aleksandra Lang
Data: 26.08.2016
Źródło: MP/AL
Rozmowa z dr Iwoną Ługowską z Kliniki Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Czy pacjentów z GIST leczą państwo w zespołach interdyscyplinarnych? Lekarze jakich specjalności z państwem współpracują?
Planowanie leczenia chorych na nowotwory rzadko występujące powinno się odbywać w ośrodkach referencyjnych. W przypadku GIST takim ośrodkiem w Polsce jest Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej Curie w Warszawie. Postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne ustalane jest na posiedzeniu wielodyscyplinarnym, w którym udział biorą: chirurg onkolog, onkolog kliniczny, radioterapeuta, patolog i radiolog. Konsultacja chirurgiczna jest kluczowa w przypadku kwalifikacji do leczenia operacyjnego, tj. resekcji ogniska pierwotnego, resekcji zmian resztkowych, w uzasadnionych przypadkach – przerzutów odległych, a także pojedynczych „progresujących” ognisk przerzutowych w czasie leczenia systemowego. Chirurg wspólnie z onkologiem klinicznym ustalają wskazania do systemowego leczenia przedoperacyjnego w przypadku granicznie resekcyjnych ognisk choroby. Zadaniem onkologa klinicznego jest kwalifikacja do leczenia adiuwantowego oraz prowadzenie leczenia systemowego w przypadku choroby rozsianej lub nieoperacyjnej. Priorytetem jest kwalifikacja chorych do badań klinicznych – jeśli są one dostępne. Ważną rolę w zespole odgrywa również radiolog, zwłaszcza gdy prowadzone jest leczenie systemowe. Ocena odpowiedzi na leczenie systemowe, szczególnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy, jest trudna z uwagi na możliwość wystąpienia zjawiska pseudoprogresji. W ocenie odpowiedzi na leczenie GIST stosuje się kryteria według RECIST 1.1 oraz Choi. W zespole wielodyscyplinarnym są także patolog i biolog molekularny, ponieważ ocena molekularna jest istotna na etapie podejmowania decyzji, zwłaszcza kwalifikacji do leczenia adiuwantowego i prognozowania odpowiedzi na to leczenie. Zespół Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków współpracuje również z grupami naukowo- badawczymi w Europie i Stanach Zjednoczonych oraz ze stowarzyszeniem pacjentów oraz lekarzami z innych ośrodków w Polsce.
Jak należy postępować z pacjentami, u których ryzyko nawrotu według klasyfikacji NCCN nie zostało sklasyfikowane ze względu na brak danych, zwłaszcza u pacjentów z wysokim indeksem mitotycznym i dużym rozmiarem guza?
Leczenie adiuwantowe stosuje się w przypadku oszacowania ryzyka nawrotu na poziomie wyższym niż 50%. W przypadku guzów powyżej 5 cm oraz o indeksie mitotycznym powyżej 5/50 HPF zlokalizowanych w żołądku lub dwunastnicy ryzyko wynosi odpowiednio 55% i 85%. Ryzyko nawrotu powyżej 50% dotyczy zmian zlokalizowanych w jelicie cienkim i odbytnicy o indeksie mitotycznym powyżej 5/50 HPF już w przypadku wielkości powyżej 2 cm, więc ta grupa chorych powinna być kwalifikowana do leczenia adiuwantowego (chociaż nie było wystarczającej liczebności do oszacowania ryzyka
w przypadku guzów o wielkości między 5 a 10 cm). W pozostałych grupach o niesklasyfikowanym ryzyku wskazania do leczenia adiuwantowego są dyskusyjne.
Jakie są przeżycia pacjentów z rozsianym GIST?
Przeżycia chorych w stadium rozsiewu zależą m.in. od etapu leczenia, zastosowanej terapii oraz profilu molekularnego nowotworu. Odsetek 3-letnich przeżyć całkowitych (OS) w grupie leczonej chemioterapią wynosił poniżej 10%, natomiast po zastosowaniu imatynibu – 70%. Z kolei przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) wynosiło 50% (dane Centrum Onkologii – Instytutu), a mediana przeżyć całkowitych chorych leczonych wyjściowo imatynibem w GIST pierwotnie nieoperacyjnym lub w stadium rozsiewu wynosi obecnie ok. 6 lat. Na podstawie wyników badania rejestracyjnego sunitynibu zastosowanego w II rzucie leczenia wiemy, że obserwowano znamienne wydłużenie czasu do progresji choroby, a odpowiedź na leczenie (głównie stabilizacja) wystąpiła u ponad 60% chorych. Ważne jest, że trwała ona co najmniej rok u ponad 40% pacjentów. Na podstawie naszych doświadczeń w tej grupie czynnikiem zwiększającym szansę na długotrwałe odpowiedzi było wystąpienie nadciśnienia tętniczego. W III rzucie leczenia zastosowanie regorafenibu również przełożyło się na wydłużenie PFS. W grupie przyjmującej lek mediana PFS wynosiła 5 miesięcy w porównaniu z medianą PFS równą 1 miesiąc dla placebo. Uwzględniając natomiast profil molekularny, najlepsze wyniki leczenia obserwuje się u chorych z pierwotną mutacją w eksonie 11 genu KIT, a gorsze rokowanie związane jest z pierwotną opornością na inhibitory kinaz tyrozynowych, czyli obecnością mutacji w eksonie 9 genu KIT, PDGFRA D842V czy wild-type GIST.
Czy można przerwać leczenie, jeżeli pacjent podczas leczenia zaawansowanego GIST po zastosowaniu imatynibu uzyskuje całkowitą remisję? Jeśli nie – jak długo takiego pacjenta należy leczyć?
Leczenie należy kontynuować do wystąpienia progresji lub nieakceptowalnej toksyczności, czasami przez wiele lat. Na podstawie wyników badań prowadzonych przez grupę francuską wiemy, że wcześniejsze odstawienie imatynibu (odstawienie leczenia po 3 latach vs kontynuacja lub odstawienie leczenia po 5 latach vs kontynuacja) prowadzi do znamiennie statystycznie gorszych wyników w kontekście przeżyć całkowitych i ryzyka wcześniejszej progresji choroby. Obecnie grupa EORTC planuje przeprowadzenie badania z losowym doborem chorych przyjmujących imatynib ponad 10 lat. Celem badania ma być odpowiedź na pytanie: czy odstawienie imatynibu po 10 latach będzie bezpieczne dla chorych czy nie. Zatem obecnie uważa się, że należy kontynuować leczenie imatynibem w przypadku choroby wyjściowo rozsianej lub nieoperacyjnej do czasu progresji choroby z uwzględnieniem tolerancji leczenia. Uważa się również, że nawet w przypadku uzyskania całkowitej remisji (farmakologicznie lub chirurgicznie) leczenie inhibitorami kinaz należy kontynuować.
Czy u chorego z wyjściowo nieoperacyjnym GIST leczonego imatynibem po uzyskaniu bardzo dobrej odpowiedzi na leczenie umożliwiającej usunięcie zmian resztkowych należy kontynuować stosowanie imatynibu pomimo braku zmian mierzalnych?
Tak, w takiej sytuacji leczenie imatynibem należy kontynuować. Optymalny czas leczenia imatynibem po operacyjnym usunięciu zmian resztkowych jest nieznany. Nie ma dowodów naukowych na to, jak długo powinno się prowadzić leczenie w tej grupie chorych, doświadczenia są różne – do progresji lub przez 3 lata, nawiązując do leczenia adiuwantowego. Należy jednak pamiętać, że była to wyjściowo choroba nieoperacyjna i imatynib stanowi podstawę terapii.
Jak należy postąpić w przypadku, kiedy w trakcie resekcji GIST pierwotnego chirurg znajdzie liczne, niewielkie zmiany przerzutowe, które nie są widoczne w tomografii komputerowej (brak zmian mierzalnych). Do jakiego leczenia: uzupełniającego czy zaawansowanego GIST, zakwalifikować pacjenta?
Obecność przerzutów GIST, które są widoczne w trakcie zabiegu chirurgicznego, niezależnie od możliwości detekcji tomografii komputerowej, oznacza, że doszło do rozsiewu choroby. W takim przypadku zastosowanie leczenia adiuwantowego nie ma uzasadnienia. Głównym celem leczenia adjuwantowego jest niszczenie mikroprzerzutów u chorych poddanych radykalnemu leczeniu,co nie ma miejsca w tej sytuacji. Jest wysoce prawdopodobne, że w kolejnym badaniu obrazowym będą obecne zmiany mierzalne.
Jaka jest według pani doświadczenia tolerancja imatynibu?
Tolerancja imatynibu jest bardzo dobra. Objawy uboczne w stopniu 1.–4. wg CTCEA to: obrzęki wokół oczu (73%), zmęczenie (69%), niedokrwistość (89%), nudności (51%), biegunki (50%) i neutropenia (43%). Jednak częstość występowania powikłań zagrażających życiu (tj. w stopniu 3. lub 4. wg CTCEA) nie przekracza 10%. Wyższa dawka leku nasila objawy. Część działań ubocznych zmniejsza się lub ustępuje w miarę trwania leczenia imatynibem, zwłaszcza gdy uzyskuje się kliniczną poprawę stanu ogólnego oraz poprawę wydolności wątroby – zwiększa się wówczas stężenie albumin i zmniejszają objawy niedokrwistości towarzyszącej GIST. Charakterystycznym powikłaniem stosowania imatynibu dla GIST są krwawienia z przewodu pokarmowego lub wewnątrz guza. W stopniu 3. lub 4. (świadczącym o zagrożeniu życia) występowały one u 4% chorych przyjmujących dawkę 400 mg oraz 6,5% leczonych dawką 800 mg. Niestety nieznane są czynniki predysponujące, które umożliwiłyby identyfikację chorych o podwyższonym ryzyku wystąpienia tego powikłania. W celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego zalecaną dawkę należy przyjmować raz na dobę doustnie podczas posiłku, popijając szklanką wody (dawkę podwójną należy przyjmować dwa razy dziennie). Lek można rozpuścić w szklance niegazowanej wody lub soku jabłkowego (nie grejpfrutowego!). Imatynib jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i w czasie karmienia piersią.
Jeżeli u pacjenta w trakcie leczenia imatynibem rozwinie się inna choroba (np. sepsa) i lekarz musi przerwać leczenie do czasu jej opanowania, to po jakim czasie można wrócić do leczenia imatynibem?
Czasowe wstrzymanie terapii imatynibem jest konieczne w razie wystąpienia powikłań związanych z leczeniem w stopniu 3. lub 4. wg CTCEA. Po wdrożeniu leczenia wspomagającego i uzyskaniu poprawy klinicznej lek można ponownie włączyć. Do rozważenia pozostaje redukcja dawki. W przypadku wystąpienia chorób niezwiązanych z leczeniem imatynibem nie ma wskazań do wstrzymania podawania leku, zwłaszcza w przypadku objawów w stadium CTCEA 1/2. Konieczne jest zastosowanie właściwego postępowania, z uwzględnieniem możliwych interakcji między lekami. Leczenie imatynibem należy wstrzymać bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym. Ponowne włączenie terapii jest możliwe w momencie, gdy pacjent może już przyjmować leki doustne. Z kolei podawanie sunitynibu i regorafenibu powinno zostać wstrzymane co najmniej na tydzień przed operacją. Leki te mogą być ponownie włączone po 2 tygodniach od zabiegu.
Kiedy widzi pani zasadność stosowania dawek pośrednich imatynibu 600 mg – 300 mg? Kiedy i czy w ogóle wraca pani do dawek wcześniej stosowanych: 800 mg – 400 mg, po zaordynowaniu dawek pośrednich?
W przypadku nietolerancji leku i występowania objawów niepożądanych, których nie można kontrolować,
stosując leczenie wspomagające, dawkę imatynibu należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg, w dalszej kolejności do 200 mg, a w przypadku dawki 800 mg do 600 mg. Powrót do dawki wyższej raczej nie jest praktykowany.
Jeżeli u pacjenta po resekcji guza pierwotnego zdiagnozowano obecność mutacji mniej wrażliwej na leczenie imatynibem, należy zastosować strategię watch and wait czy też wdrożyć leczenie uzupełniające?
Jeśli tą mniej wrażliwą mutacją jest mutacja punktowa w kodonie 842 genu PDGFRA (D842V), to nie ma
wskazań do zastosowania leczenia adiuwantowego. Z uwagi na pierwotną oporność guza o takim profilu molekularnym leczenie imatynibem i sunitynibem jest nieskuteczne. W przypadku obecności mutacji w eksonie 9 genu KIT do leczenia adiuwantowego kwalifikuje się chorych, bazując na ocenie ryzyka nawrotu choroby i braku przeciwwskazań do imatynibu.
Jakie są pani doświadczenia w leczeniu imatynibem pacjentów w podeszłym wieku?
Chorzy na GIST w podeszłym wieku ogólnie dobrze tolerują leczenie imatynibem. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów w wieku powyżej 65 lat, nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem, dlatego nie ma konieczności zmiany dawkowania. Na spotkaniu ASCO w 2011 r. D’Ambrosio przedstawił prospektywne dane dotyczące leczenia pacjentów powyżej 75. roku życia. Wynikało z nich, że wszyscy chorzy mieli minimum jedną chorobę współistniejącą (mediana chorób współistniejących wynosiła 2). Dodatkowo, przy stosowaniu imatynibu w dawce 400 mg obserwowano wyższy niż w grupie młodszych chorych odsetek toksyczności w stopniu 3. lub 4. (48% vs 6%). Najczęściej podawane objawy obejmowały obrzęki (17%), wysypkę (13%) i niedokrwistość (17%). Toksyczności te nasilały się po zwiększeniu dawki imatynibu do 800 mg, zwłaszcza w zakresie układu hematologicznego (22%), co limitowało stosowanie leku w wyższej dawce. W tych przypadkach opcją była redukcja dawki do 600 mg/dobę. Mediana PFS i OS w grupie chorych w podeszłym wieku wynosiła, odpowiednio, 29 i 49 miesięcy. W grupie chorych leczonych w Centrum Onkologii – Instytucie obserwacje są podobne.
Rozmawiała Małgorzata Prętka
Planowanie leczenia chorych na nowotwory rzadko występujące powinno się odbywać w ośrodkach referencyjnych. W przypadku GIST takim ośrodkiem w Polsce jest Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej Curie w Warszawie. Postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne ustalane jest na posiedzeniu wielodyscyplinarnym, w którym udział biorą: chirurg onkolog, onkolog kliniczny, radioterapeuta, patolog i radiolog. Konsultacja chirurgiczna jest kluczowa w przypadku kwalifikacji do leczenia operacyjnego, tj. resekcji ogniska pierwotnego, resekcji zmian resztkowych, w uzasadnionych przypadkach – przerzutów odległych, a także pojedynczych „progresujących” ognisk przerzutowych w czasie leczenia systemowego. Chirurg wspólnie z onkologiem klinicznym ustalają wskazania do systemowego leczenia przedoperacyjnego w przypadku granicznie resekcyjnych ognisk choroby. Zadaniem onkologa klinicznego jest kwalifikacja do leczenia adiuwantowego oraz prowadzenie leczenia systemowego w przypadku choroby rozsianej lub nieoperacyjnej. Priorytetem jest kwalifikacja chorych do badań klinicznych – jeśli są one dostępne. Ważną rolę w zespole odgrywa również radiolog, zwłaszcza gdy prowadzone jest leczenie systemowe. Ocena odpowiedzi na leczenie systemowe, szczególnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy, jest trudna z uwagi na możliwość wystąpienia zjawiska pseudoprogresji. W ocenie odpowiedzi na leczenie GIST stosuje się kryteria według RECIST 1.1 oraz Choi. W zespole wielodyscyplinarnym są także patolog i biolog molekularny, ponieważ ocena molekularna jest istotna na etapie podejmowania decyzji, zwłaszcza kwalifikacji do leczenia adiuwantowego i prognozowania odpowiedzi na to leczenie. Zespół Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków współpracuje również z grupami naukowo- badawczymi w Europie i Stanach Zjednoczonych oraz ze stowarzyszeniem pacjentów oraz lekarzami z innych ośrodków w Polsce.
Jak należy postępować z pacjentami, u których ryzyko nawrotu według klasyfikacji NCCN nie zostało sklasyfikowane ze względu na brak danych, zwłaszcza u pacjentów z wysokim indeksem mitotycznym i dużym rozmiarem guza?
Leczenie adiuwantowe stosuje się w przypadku oszacowania ryzyka nawrotu na poziomie wyższym niż 50%. W przypadku guzów powyżej 5 cm oraz o indeksie mitotycznym powyżej 5/50 HPF zlokalizowanych w żołądku lub dwunastnicy ryzyko wynosi odpowiednio 55% i 85%. Ryzyko nawrotu powyżej 50% dotyczy zmian zlokalizowanych w jelicie cienkim i odbytnicy o indeksie mitotycznym powyżej 5/50 HPF już w przypadku wielkości powyżej 2 cm, więc ta grupa chorych powinna być kwalifikowana do leczenia adiuwantowego (chociaż nie było wystarczającej liczebności do oszacowania ryzyka
w przypadku guzów o wielkości między 5 a 10 cm). W pozostałych grupach o niesklasyfikowanym ryzyku wskazania do leczenia adiuwantowego są dyskusyjne.
Jakie są przeżycia pacjentów z rozsianym GIST?
Przeżycia chorych w stadium rozsiewu zależą m.in. od etapu leczenia, zastosowanej terapii oraz profilu molekularnego nowotworu. Odsetek 3-letnich przeżyć całkowitych (OS) w grupie leczonej chemioterapią wynosił poniżej 10%, natomiast po zastosowaniu imatynibu – 70%. Z kolei przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) wynosiło 50% (dane Centrum Onkologii – Instytutu), a mediana przeżyć całkowitych chorych leczonych wyjściowo imatynibem w GIST pierwotnie nieoperacyjnym lub w stadium rozsiewu wynosi obecnie ok. 6 lat. Na podstawie wyników badania rejestracyjnego sunitynibu zastosowanego w II rzucie leczenia wiemy, że obserwowano znamienne wydłużenie czasu do progresji choroby, a odpowiedź na leczenie (głównie stabilizacja) wystąpiła u ponad 60% chorych. Ważne jest, że trwała ona co najmniej rok u ponad 40% pacjentów. Na podstawie naszych doświadczeń w tej grupie czynnikiem zwiększającym szansę na długotrwałe odpowiedzi było wystąpienie nadciśnienia tętniczego. W III rzucie leczenia zastosowanie regorafenibu również przełożyło się na wydłużenie PFS. W grupie przyjmującej lek mediana PFS wynosiła 5 miesięcy w porównaniu z medianą PFS równą 1 miesiąc dla placebo. Uwzględniając natomiast profil molekularny, najlepsze wyniki leczenia obserwuje się u chorych z pierwotną mutacją w eksonie 11 genu KIT, a gorsze rokowanie związane jest z pierwotną opornością na inhibitory kinaz tyrozynowych, czyli obecnością mutacji w eksonie 9 genu KIT, PDGFRA D842V czy wild-type GIST.
Czy można przerwać leczenie, jeżeli pacjent podczas leczenia zaawansowanego GIST po zastosowaniu imatynibu uzyskuje całkowitą remisję? Jeśli nie – jak długo takiego pacjenta należy leczyć?
Leczenie należy kontynuować do wystąpienia progresji lub nieakceptowalnej toksyczności, czasami przez wiele lat. Na podstawie wyników badań prowadzonych przez grupę francuską wiemy, że wcześniejsze odstawienie imatynibu (odstawienie leczenia po 3 latach vs kontynuacja lub odstawienie leczenia po 5 latach vs kontynuacja) prowadzi do znamiennie statystycznie gorszych wyników w kontekście przeżyć całkowitych i ryzyka wcześniejszej progresji choroby. Obecnie grupa EORTC planuje przeprowadzenie badania z losowym doborem chorych przyjmujących imatynib ponad 10 lat. Celem badania ma być odpowiedź na pytanie: czy odstawienie imatynibu po 10 latach będzie bezpieczne dla chorych czy nie. Zatem obecnie uważa się, że należy kontynuować leczenie imatynibem w przypadku choroby wyjściowo rozsianej lub nieoperacyjnej do czasu progresji choroby z uwzględnieniem tolerancji leczenia. Uważa się również, że nawet w przypadku uzyskania całkowitej remisji (farmakologicznie lub chirurgicznie) leczenie inhibitorami kinaz należy kontynuować.
Czy u chorego z wyjściowo nieoperacyjnym GIST leczonego imatynibem po uzyskaniu bardzo dobrej odpowiedzi na leczenie umożliwiającej usunięcie zmian resztkowych należy kontynuować stosowanie imatynibu pomimo braku zmian mierzalnych?
Tak, w takiej sytuacji leczenie imatynibem należy kontynuować. Optymalny czas leczenia imatynibem po operacyjnym usunięciu zmian resztkowych jest nieznany. Nie ma dowodów naukowych na to, jak długo powinno się prowadzić leczenie w tej grupie chorych, doświadczenia są różne – do progresji lub przez 3 lata, nawiązując do leczenia adiuwantowego. Należy jednak pamiętać, że była to wyjściowo choroba nieoperacyjna i imatynib stanowi podstawę terapii.
Jak należy postąpić w przypadku, kiedy w trakcie resekcji GIST pierwotnego chirurg znajdzie liczne, niewielkie zmiany przerzutowe, które nie są widoczne w tomografii komputerowej (brak zmian mierzalnych). Do jakiego leczenia: uzupełniającego czy zaawansowanego GIST, zakwalifikować pacjenta?
Obecność przerzutów GIST, które są widoczne w trakcie zabiegu chirurgicznego, niezależnie od możliwości detekcji tomografii komputerowej, oznacza, że doszło do rozsiewu choroby. W takim przypadku zastosowanie leczenia adiuwantowego nie ma uzasadnienia. Głównym celem leczenia adjuwantowego jest niszczenie mikroprzerzutów u chorych poddanych radykalnemu leczeniu,co nie ma miejsca w tej sytuacji. Jest wysoce prawdopodobne, że w kolejnym badaniu obrazowym będą obecne zmiany mierzalne.
Jaka jest według pani doświadczenia tolerancja imatynibu?
Tolerancja imatynibu jest bardzo dobra. Objawy uboczne w stopniu 1.–4. wg CTCEA to: obrzęki wokół oczu (73%), zmęczenie (69%), niedokrwistość (89%), nudności (51%), biegunki (50%) i neutropenia (43%). Jednak częstość występowania powikłań zagrażających życiu (tj. w stopniu 3. lub 4. wg CTCEA) nie przekracza 10%. Wyższa dawka leku nasila objawy. Część działań ubocznych zmniejsza się lub ustępuje w miarę trwania leczenia imatynibem, zwłaszcza gdy uzyskuje się kliniczną poprawę stanu ogólnego oraz poprawę wydolności wątroby – zwiększa się wówczas stężenie albumin i zmniejszają objawy niedokrwistości towarzyszącej GIST. Charakterystycznym powikłaniem stosowania imatynibu dla GIST są krwawienia z przewodu pokarmowego lub wewnątrz guza. W stopniu 3. lub 4. (świadczącym o zagrożeniu życia) występowały one u 4% chorych przyjmujących dawkę 400 mg oraz 6,5% leczonych dawką 800 mg. Niestety nieznane są czynniki predysponujące, które umożliwiłyby identyfikację chorych o podwyższonym ryzyku wystąpienia tego powikłania. W celu zminimalizowania ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego zalecaną dawkę należy przyjmować raz na dobę doustnie podczas posiłku, popijając szklanką wody (dawkę podwójną należy przyjmować dwa razy dziennie). Lek można rozpuścić w szklance niegazowanej wody lub soku jabłkowego (nie grejpfrutowego!). Imatynib jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i w czasie karmienia piersią.
Jeżeli u pacjenta w trakcie leczenia imatynibem rozwinie się inna choroba (np. sepsa) i lekarz musi przerwać leczenie do czasu jej opanowania, to po jakim czasie można wrócić do leczenia imatynibem?
Czasowe wstrzymanie terapii imatynibem jest konieczne w razie wystąpienia powikłań związanych z leczeniem w stopniu 3. lub 4. wg CTCEA. Po wdrożeniu leczenia wspomagającego i uzyskaniu poprawy klinicznej lek można ponownie włączyć. Do rozważenia pozostaje redukcja dawki. W przypadku wystąpienia chorób niezwiązanych z leczeniem imatynibem nie ma wskazań do wstrzymania podawania leku, zwłaszcza w przypadku objawów w stadium CTCEA 1/2. Konieczne jest zastosowanie właściwego postępowania, z uwzględnieniem możliwych interakcji między lekami. Leczenie imatynibem należy wstrzymać bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym. Ponowne włączenie terapii jest możliwe w momencie, gdy pacjent może już przyjmować leki doustne. Z kolei podawanie sunitynibu i regorafenibu powinno zostać wstrzymane co najmniej na tydzień przed operacją. Leki te mogą być ponownie włączone po 2 tygodniach od zabiegu.
Kiedy widzi pani zasadność stosowania dawek pośrednich imatynibu 600 mg – 300 mg? Kiedy i czy w ogóle wraca pani do dawek wcześniej stosowanych: 800 mg – 400 mg, po zaordynowaniu dawek pośrednich?
W przypadku nietolerancji leku i występowania objawów niepożądanych, których nie można kontrolować,
stosując leczenie wspomagające, dawkę imatynibu należy zmniejszyć z 400 mg do 300 mg, w dalszej kolejności do 200 mg, a w przypadku dawki 800 mg do 600 mg. Powrót do dawki wyższej raczej nie jest praktykowany.
Jeżeli u pacjenta po resekcji guza pierwotnego zdiagnozowano obecność mutacji mniej wrażliwej na leczenie imatynibem, należy zastosować strategię watch and wait czy też wdrożyć leczenie uzupełniające?
Jeśli tą mniej wrażliwą mutacją jest mutacja punktowa w kodonie 842 genu PDGFRA (D842V), to nie ma
wskazań do zastosowania leczenia adiuwantowego. Z uwagi na pierwotną oporność guza o takim profilu molekularnym leczenie imatynibem i sunitynibem jest nieskuteczne. W przypadku obecności mutacji w eksonie 9 genu KIT do leczenia adiuwantowego kwalifikuje się chorych, bazując na ocenie ryzyka nawrotu choroby i braku przeciwwskazań do imatynibu.
Jakie są pani doświadczenia w leczeniu imatynibem pacjentów w podeszłym wieku?
Chorzy na GIST w podeszłym wieku ogólnie dobrze tolerują leczenie imatynibem. W badaniach klinicznych, w których brało udział ponad 20% pacjentów w wieku powyżej 65 lat, nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem, dlatego nie ma konieczności zmiany dawkowania. Na spotkaniu ASCO w 2011 r. D’Ambrosio przedstawił prospektywne dane dotyczące leczenia pacjentów powyżej 75. roku życia. Wynikało z nich, że wszyscy chorzy mieli minimum jedną chorobę współistniejącą (mediana chorób współistniejących wynosiła 2). Dodatkowo, przy stosowaniu imatynibu w dawce 400 mg obserwowano wyższy niż w grupie młodszych chorych odsetek toksyczności w stopniu 3. lub 4. (48% vs 6%). Najczęściej podawane objawy obejmowały obrzęki (17%), wysypkę (13%) i niedokrwistość (17%). Toksyczności te nasilały się po zwiększeniu dawki imatynibu do 800 mg, zwłaszcza w zakresie układu hematologicznego (22%), co limitowało stosowanie leku w wyższej dawce. W tych przypadkach opcją była redukcja dawki do 600 mg/dobę. Mediana PFS i OS w grupie chorych w podeszłym wieku wynosiła, odpowiednio, 29 i 49 miesięcy. W grupie chorych leczonych w Centrum Onkologii – Instytucie obserwacje są podobne.
Rozmawiała Małgorzata Prętka
