Mikrobiota jelitowa wpływa na skuteczność tamoksyfenu w leczeniu raka piersi
Zmiany w mikrobiocie jelitowej mają wpływ na farmakokinetykę tamoksyfenu we krwi, a tym samym na skuteczność leczenia raka piersi i jego prewencji w przypadku leczenia uzupełniającego. Badania wykazały, że obecność bakterii Bacteroides fragilis w jelitach jest związana ze zdolnością enzymów β-glukuronidazy do przetwarzania tamoksyfenu do formy, w której może z powrotem trafić do krwi.
Tamoksyfen jest najczęściej stosowanym lekiem u chorych na raka piersi wykazujących ekspresję receptorów estrogenowych i/lub progesteronowych w leczeniu uzupełniającym oraz w leczeniu choroby zaawansowanej.
Tamoksyfen jest aktywowany przez enzymy w wątrobie, jednakże badania kliniczne wykazują, że ani genotyp, ani enzymy metaboliczne wątroby nie są wystarczające do przewidzenia, dlaczego niektórzy pacjenci mają subterapeutyczne stężenia tego leku we krwi. Wiadomo, że około 50% pacjentów stosujących tamoksyfen w terapii uzupełniającej raka piersi nie jest skutecznie leczonych tym lekiem. Dokładna przyczyna tego zjawiska pozostaje niejasna.
Bakterie w przewodzie pokarmowym wpływają na dostępność i skuteczność doustnie podawanych substancji leczniczych. Ponieważ około 75% tamoksyfenu jest wydalane z żółcią do przewodu pokarmowego, autorzy badania postawili hipotezę, że zmienność skuteczności terapeutycznej tamoksyfenu wśród leczonych pacjentów prawdopodobnie jest związana z mikrobiotą jelitową.
Zespół badaczy podawał tamoksyfen myszom pozbawionym mikrobioty jelitowej oraz myszom z ludzką mikrobiotą jelitową (wprowadzoną do układu pokarmowego myszy za pomocą próbek ludzkiego kału). Wyniki pokazały, że myszy z ludzkimi bakteriami jelitowymi miały wyższe stężenia tamoksyfenu we krwi w porównaniu do myszy pozbawionych mikrobioty jelitowej. Rola bakterii jelitowych we wchłanianiu tamoksyfenu została potwierdzona dodatkowymi badaniami, które wykazały, że myszy leczone antybiotykami miały niższe stężenie maksymalne tamoksyfenu we krwi niż myszy niepoddane antybiotykoterapii.
Aby zidentyfikować rodzaj zmian w metabolizmie leku zachodzących po ekspozycji mikrobioty jelitowej na tamoksyfen, zespół zgromadził bakterie kałowe od pięciu zdrowych dawców ludzkich, wystawiając je na standardową dawkę tamoksyfenu lub oleju kukurydzianego (kontrola). Chociaż pięć hodowanych próbek bakterii kałowych wykazywało podobne profile metaboliczne w przypadku braku tamoksyfenu, dodanie leku spowodowało zmienność w profilach metabolomicznych między dawcami.
Biorąc pod uwagę fakt, że glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolizmu tamoksyfenu, zespół skupił swoje badania na aktywności enzymu β-glukuronidazy w próbkach kałowych pobranych od dziewięciu różnych dawców ludzkich. Badanie wykazało, że hydroliza metabolitu tamoksifenu (glukuronidu endoksyfenu END-G) była istotnie i pozytywnie skorelowana z obfitością genów β-glukuronidazy w bakteriach Bacteroides fragilis.
Wyniki badań skłoniły zespół do zaproponowania schematu, w którym tamoksyfen początkowo jest wchłaniany do krążenia wrotnego i transportowany do wątroby, gdzie podlega aktywacji przez enzymy P450, prowadząc do wytworzenia endoksyfenu (END), który następnie przechodzi glukuronidację, prowadząc do powstania END-G. Około 75% END-G jest wydalane z żółcią do jelita cienkiego, gdzie END-G wymaga następnie hydrolizy przez enzym β-glukuronidazę (pochodzącą z Bacteroides fragilis), zanim może zostać ponownie wchłonięte do krążenia ogólnoustrojowego i rozpocząć działanie terapeutyczne.
Wyniki badania pozwalają stwierdzić, że mikrobiom jelitowy może odgrywać kluczową rolę w kontrolowaniu stężenia tamoksyfenu w organizmie, co wpływa na odpowiedź na leczenie.
Zmiany w profilach metabolicznych bakterii jelitowych wywołane tamoksyfenem wskazują na indywidualne różnice w interakcjach mikrobiomu jelitowego z tym lekiem. Może to prowadzić do opracowania zaleceń dietetycznych dla pacjentów stosujących tamoksyfen, które mogłyby poprawić skuteczność tej terapii.
