Niwolumab z relatlimabem w raku jelita grubego – nowe badania
2. LBA24 – Chalabi M, van den Dungen LDW, Verschoor YL, et al. Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced MMR-deficient colon cancer: 3-year disease-free survival from NICHE-2. Annals of Oncology 2024;35(Suppl 2):S1217-1218.
Neoadjuwantowe zastosowanie niwolumabu z relatlimabem w miejscowo zaawansowanym raku jelita grubego z zaburzeniami w genach naprawy DNA (mismatch repair deficient dMMR) – obiecujące wyniki badania NICHE-3.
- Autorzy badania NICHE-3 wykazali wysoką skuteczność przedoperacyjnego leczenia niwolumabem w połączeniu z relatlimabem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem jelita grubego z zaburzeniami mechanizmów naprawy DNA (dMMR)
- Uzyskano wskaźnik odpowiedzi patologicznej na poziomie 97% oraz całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) wynoszący 68%. Jest to pierwsze badanie potwierdzające skuteczność neoadiuwantowej immunoterapii skojarzonej inhibitorami PD-1 i LAG-3 w leczeniu raka jelita grubego
Zaburzenia mechanizmów naprawy DNA (dMMR) występują u około 10–15% pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem jelita grubego i stanowią korzystny czynnik predykcyjny dla skuteczności immunoterapii, szczególnie w obliczu ograniczonej skuteczności chemioterapii. Skuteczność immunoterapii, zwłaszcza w schemacie neoadiuwantowym z użyciem kombinacji anty-PD-1 i anty-CTLA-4, potwierdzono w badaniu NICHE-2.
W badaniu NICHE-2, pacjenci z miejscowo zaawansowanym rakiem jelita grubego z dMMR byli leczeni neoadiuwantowo niwolumabem w połączeniu z ipilimumabem. Osiągnięto wskaźnik odpowiedzi patologicznej wynoszący 98%, w tym wskaźnik pCR wynoszący 68%. Na Kongresie ESMO 2024 dr Chalabi i współpracownicy zaprezentowali dodatkowe wyniki badania NICHE-2, wskazujące na 100% 3-letnie przeżycie wolne od choroby (DFS) u pacjentów leczonych jedną dawką ipilimumabu i dwiema dawkami niwolumabu przed operacją.
W przypadku czerniaka skuteczność kombinacji niwolumabu z relatlimabem została wykazana zarówno w zaawansowanej, jak i wczesnej fazie choroby, a profil toksyczności okazał się korzystniejszy w porównaniu z innymi schematami terapii skojarzonej. W raku jelita grubego z dMMR wcześniejsze badania wskazały na wysoką ekspresję LAG-3 w limfocytach naciekających guz. W oparciu o te dane badacze NICHE-3 postawili hipotezę, że leczenie neoadiuwantowe niwolumabem i relatlimabem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, operacyjnym rakiem jelita grubego z dMMR może wykazywać wysoką skuteczność i jednocześnie poprawiać profil bezpieczeństwa.
Potwierdzenie skuteczności neoadiuwantowej immunoterapii
Badanie NICHE-3 obejmowało 59 pacjentów, których mediana wieku wynosiła 65 lat, a 54% stanowiły kobiety. U pacjentów zastosowano dwa kursy leczenia niwolumabem (480 mg) i relatlimabem (480 mg) podawane co cztery tygodnie, a następnie przeprowadzono operację z resekcją ocenioną jako R0 u wszystkich badanych. Pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź patologiczna, zdefiniowana jako ≤50% resztkowego żywego nowotworu (RVT). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały bezpieczeństwo, główną odpowiedź patologiczną (MPR; ≤10% RVT), całkowitą odpowiedź patologiczną (pCR; 0% RVT), przeżycie wolne od choroby (DFS) oraz całkowite przeżycie.
Patologiczną odpowiedź uzyskano u 57 z 59 pacjentów (97%; 95% CI: 88–100%), w tym MPR u 54 pacjentów (92%; 95% CI: 81–97%) i pCR u 40 pacjentów (68%; 95% CI: 54–79%). Chociaż pCR obserwowano we wszystkich stadiach choroby, pacjenci z guzami cT4 oraz podwyższonym poziomem CEA na początku leczenia wykazywali niższy wskaźnik pCR, co może sugerować związek między zaawansowaniem miejscowym nowotworu a odpowiedzią patologiczną. Autorzy badania spekulują, że dłuższy czas oczekiwania na operację mógłby prowadzić do wyższego wskaźnika pCR w bardziej zaawansowanych guzach.
Profil bezpieczeństwa leczenia uznano za akceptowalny. Działania niepożądane związane z układem odpornościowym (irAEs) wystąpiły u 80% pacjentów, przy czym reakcje w stopniu 3 i 4 dotyczyły 10% badanych. Najczęstsze działania niepożądane obejmowały reakcje związane z infuzją (29%), zaburzenia funkcji tarczycy (22%) oraz zmęczenie (20%). Profil irAEs w tym badaniu wskazuje na wyższy odsetek zaburzeń tarczycy, niewydolności nadnerczy oraz zapalenia jelit w porównaniu z badaniem NICHE-2, co może być związane z wyższą dawką relatlimabu (480 mg w porównaniu do 80–160 mg w poprzednich badaniach).
Te wyniki stanowią silne potwierdzenie skuteczności neoadiuwantowej immunoterapii z wykorzystaniem inhibitorów punktów kontrolnych w leczeniu raka jelita grubego. Odpowiedzi na monoterapią i terapią skojarzoną znacznie przewyższały te uzyskiwane po zastosowaniu neoadiuwantowej chemioterapii.
