Ipilimumab skuteczny w leczeniu pierwszej linii u chorych na zaawansowanego czerniaka
Autor: Izabela Żmijewska
Data: 06.06.2011
Źródło: Wolchok JD, Thomas L, Bondarenko IN et al. Phase III randomized study of ipilimumab (IPI) plus dacarbazine (DTIC) versus DTIC alone as first-line treatment in patients with unresectable stage III or IV melanoma. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr LBA5).
Podczas tegorocznego spotkania ASCO (American Society of Clinical Oncology) w trakcie sesji plenarnej zaprezentowano długo oczekiwane wyniki badania III fazy (CA184-024) oceniającego skuteczność ipilimumabu (Yervoy) w połączeniu z dakarbazyną u chorych na zaawansowanego czerniaka.
Ipilimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG przeciwko CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antygen 4). Cząsteczka CTLA-4, która ulega nadekspresji na aktywowanych limfocytach T i limfocytach T supresorowych, hamuje dalszą aktywację swoistych limfocytów T CD4+ i CD8+ poprzez interakcję z komórkami dendrytycznymi (DC) lub bezpośrednio w wyniku kontaktu limfocyta supresorowego z efektorowym. Przeciwciało anty-CTLA4 poprzez blokowanie interakcji CTLA-4 z CD80/86 wyłącza ten mechanizm supresji immunologicznej i umożliwia ciągłe, niepohamowane stymulowanie limfocytów T przez komórki DC.
W badaniu III fazy, którego wyniki prezentowano podczas spotkania ASCO w 2010 wykazano istotne statystycznie wydłużenie mediany całkowitego przeżycia (overall survival – OS) u chorych na zaawansowanego czerniaka (III i IV stopień) leczonych ipilimumabem (4 dawki po 3 mg/kg) w porównaniu do badanych w grupie kontrolnej. Chorzy kwalifikowani do badania otrzymywali wcześniej terapię systemową z powodu zaawansowanego czerniaka. Powyższe badanie stało się podstawą do rejestracji ipilimumabu w USA.
Do randomizowanego, wieloośrodkowego badania III (CA184-024) prezentowanego 5 czerwca 2011 podczas spotkania ASCO 2011 zakwalifikowano 502, który nie otrzymali wcześniejszej terapii systemowej z powodu zaawansowanego czerniaka. W jednym ramieniu badania chorzy otrzymywali ipilimumab (10 mg/kg) w skojarzeniu z dakarbazyną (DTIC) (850 mg/m2), w drugim DTIC + placebo (randomizacja 1:1). W fazie indukcji ipilimumab/placebo (4 dawki) i DTIC (8 dawek) podawano co 3 tygodnie, w fazie podtrzymania ipilimumab/placebo co 12 tygodni. 56% badanych prezentowało stopień zaawansowania M1c. Fazę indukcji ukończyło 37% i 65% chorych leczonych odpowiednio ipilimumab + DTIC i DTIC + placebo. W badaniu nie zaobserwowano różnic w czasie wolnym do progresji (progression free survival – PFS) pomiędzy badanymi grupami (2,8 – ipilimumab vs 2,6 miesięcy – DTIC; p=0,006). Jednak zaobserwowano korzyść w zakresie OS u chorych leczonych ipilimumabem (11,2 vs 9,1 miesięcy; p=0,0009). Odsetek 1-, 2- i 3-letnich przeżyć obserwowano u 47,3% vs 36,3%; 28,5% vs 17,9%; 20,8% vs 12,2% chorych, odpowiednio leczonych ipilimumabem i DTIC. Najlepszy całkowity odsetek odpowiedzi klinicznych (best overall response rate – BORR) po zastosowanej terapii był wyższy w grupie leczonej ipilimumabem – 15,2% vs 10,3%, także mediana czasu trwania odpowiedzi była dłuższa u tych chorych – 19,3 vs 8,2 miesięcy. U kilku chorych leczonych ipilimumabem obserwowano spektakularne odpowiedzi kliniczne trwające do czterech lat. Odsetek działań niepożądanych spowodowanych ipilimumabem był zbliżony do obserwowanych we wcześniejszych badaniach. Do najczęstszych powikłań 3/4 stopnia należały: podwyższona ALT (22% vs 1%), biegunka (4% vs 0%) i wysypka skórna (1% vs 0%).
W badaniu III fazy, którego wyniki prezentowano podczas spotkania ASCO w 2010 wykazano istotne statystycznie wydłużenie mediany całkowitego przeżycia (overall survival – OS) u chorych na zaawansowanego czerniaka (III i IV stopień) leczonych ipilimumabem (4 dawki po 3 mg/kg) w porównaniu do badanych w grupie kontrolnej. Chorzy kwalifikowani do badania otrzymywali wcześniej terapię systemową z powodu zaawansowanego czerniaka. Powyższe badanie stało się podstawą do rejestracji ipilimumabu w USA.
Do randomizowanego, wieloośrodkowego badania III (CA184-024) prezentowanego 5 czerwca 2011 podczas spotkania ASCO 2011 zakwalifikowano 502, który nie otrzymali wcześniejszej terapii systemowej z powodu zaawansowanego czerniaka. W jednym ramieniu badania chorzy otrzymywali ipilimumab (10 mg/kg) w skojarzeniu z dakarbazyną (DTIC) (850 mg/m2), w drugim DTIC + placebo (randomizacja 1:1). W fazie indukcji ipilimumab/placebo (4 dawki) i DTIC (8 dawek) podawano co 3 tygodnie, w fazie podtrzymania ipilimumab/placebo co 12 tygodni. 56% badanych prezentowało stopień zaawansowania M1c. Fazę indukcji ukończyło 37% i 65% chorych leczonych odpowiednio ipilimumab + DTIC i DTIC + placebo. W badaniu nie zaobserwowano różnic w czasie wolnym do progresji (progression free survival – PFS) pomiędzy badanymi grupami (2,8 – ipilimumab vs 2,6 miesięcy – DTIC; p=0,006). Jednak zaobserwowano korzyść w zakresie OS u chorych leczonych ipilimumabem (11,2 vs 9,1 miesięcy; p=0,0009). Odsetek 1-, 2- i 3-letnich przeżyć obserwowano u 47,3% vs 36,3%; 28,5% vs 17,9%; 20,8% vs 12,2% chorych, odpowiednio leczonych ipilimumabem i DTIC. Najlepszy całkowity odsetek odpowiedzi klinicznych (best overall response rate – BORR) po zastosowanej terapii był wyższy w grupie leczonej ipilimumabem – 15,2% vs 10,3%, także mediana czasu trwania odpowiedzi była dłuższa u tych chorych – 19,3 vs 8,2 miesięcy. U kilku chorych leczonych ipilimumabem obserwowano spektakularne odpowiedzi kliniczne trwające do czterech lat. Odsetek działań niepożądanych spowodowanych ipilimumabem był zbliżony do obserwowanych we wcześniejszych badaniach. Do najczęstszych powikłań 3/4 stopnia należały: podwyższona ALT (22% vs 1%), biegunka (4% vs 0%) i wysypka skórna (1% vs 0%).
