Nabyta oporność na TKI: konieczne wytyczne dotyczące dalszego postępowania terapeutycznego
Data: 29.07.2014
Źródło: Camidge RD, Pao W, Sequist LV. Acquired resistance to TKIs in solid tumours: learning from lung cancer. Nat Rev Clin Oncol 2014; Published online 01 July. doi:10.1038/nrclinonc.2014.104
W Nature Reviews Clinical Oncology ukazał się artykuł dotyczący nabytej oporności na inhibitory kinazy tyrozynowej (ang. tyrosine kinase inhibitor, TKI) w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca
Oporność nabytą definiuje się jako progresję choroby po wstępnych korzyściach z zastosowania terapii celowanej. Pojawia się ona zwykle w ciągu 1-2 lat po ropoczęciu terapii. Mechanizm tej oporności może być farmakologiczny lub biologczny.
Nabyta oporność farmakologiczna to niepowodzenie w dystrybucji leku do celu terapeutycznego, np. izolowana progresja choroby w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Nabyta oporność biologiczna wynika z ewolucyjnej selekcji klonów opornych z molekularnie róznorodnego guza, zmiany fenotypowe, omijanie szlaków sygnałowych.
Oporność farmakologiczna manifestuje się progresją w OUN jako wynik niedostatecznej ekspozycji komórek nowotworowych na lek. Autorzy podkreślają, że w celu określenia rzeczywistej aktywności leków kolejnej generacji należy zaprojektować badania kliniczne, do ktorych włączani będą chorzy z nieleczonymi wczesniej przerzutami do OUN. W przypadku nabytej oporności na terapie celowane stosuje się miejscowe terapie ablacyjne oraz kontynuuje się leczenie TKI, zmienia się leczenie na chemioterapię cytotoksyczną, lub dokonuje się zmiany TKI, jesli jest dostępny.
W chwili stwierdzenia, że nabyta oporność w obrębie OUN wynika z niedostatecznej ekspozycji na lek bardziej niż z biologii nowotworu, zastosowanie miejscowej radioterapii OUN oraz kontynuacja TKI sa obecnie brane pod uwagę w wielu badaniach i w praktyce klinicznej. Bardzo ważna jest również dokładna prospektywna ocena wskaźnika odpowiedzi w obrębie OUN oraz czasu do progresji choroby i porównanie danych dotyczących innych lokalizacji progresji choroby.
Jeżeli OUN ma być celem terapeutycznym dla inhibitorów nowej generacji o wiekszej sile działania i lepszej penetracji przez barierę krew-mózg, konieczne są dokładne wytyczne dotyczące wielkości zmiany targetowej w OUN oraz kiedy zmiana wcześniej poddana radioterapii może powiększyć się z powodu martwicy, zmniejszyć czy pozostać stabilna przez wiele miesięcy jęśli ma to być wyznacznikiem skuteczności terapii celowanej.
Kiedy dochodzi do nabytej oporności poza OUN w wyniku procesu ewolucyjnego, każda zmiana pochodzi z pojedynczego nieprawidłowego klonu. Co za tym idzie, w momencie klinicznie jawnej progresji choroby większość komórek nowotworowych nadal pozostaje pod kontrolą TKI i zmiany te mogą znacznie powiększyc się w przypadku odstawienia leku. W przypadku istnienia klinicznie niemej zmiany progresywnej, po jej miejscowej terapii istnieje duże prawdopodobieństwo korzyści z dalszej terapii TKI w przypadku gdy nie jest dostepna lepsza terapia systemowa. W przypadku gdy dostepna jest alternatywna chemioterapia cytotoksyczna w badaniach klinicznych oceniane są zarówno połączenia TKI z chemioterapią jak i opcja odstawienia TKI i włączenia chemioterapii.
W przypadku rozważenia skojarzenia dwóch terapii celowanych konieczne będzie określenie czy takie połączenie należy zastosować od początku, zanim wystąpi oporność, czy dodać kolejny lek celowany w przypadku progresji choroby. Należy też pamiętać, że terapia skojarzona wiąże się z dużo większą toksycznośćią.
PODSUMOWUJĄC: Pomimo, że przed terapią celowaną wiele wyzwań, to postęp jaki dokonał się w ciągu ostatnich kilku lat jest ogromny. Według autorów dzięki badaniom nad mechanizmami oporności, zmiana przerzutowego raka płuca zależnego od zmian molekularnych w chorobę przewlekłą jest coraz bardziej możliwa.
Nabyta oporność farmakologiczna to niepowodzenie w dystrybucji leku do celu terapeutycznego, np. izolowana progresja choroby w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Nabyta oporność biologiczna wynika z ewolucyjnej selekcji klonów opornych z molekularnie róznorodnego guza, zmiany fenotypowe, omijanie szlaków sygnałowych.
Oporność farmakologiczna manifestuje się progresją w OUN jako wynik niedostatecznej ekspozycji komórek nowotworowych na lek. Autorzy podkreślają, że w celu określenia rzeczywistej aktywności leków kolejnej generacji należy zaprojektować badania kliniczne, do ktorych włączani będą chorzy z nieleczonymi wczesniej przerzutami do OUN. W przypadku nabytej oporności na terapie celowane stosuje się miejscowe terapie ablacyjne oraz kontynuuje się leczenie TKI, zmienia się leczenie na chemioterapię cytotoksyczną, lub dokonuje się zmiany TKI, jesli jest dostępny.
W chwili stwierdzenia, że nabyta oporność w obrębie OUN wynika z niedostatecznej ekspozycji na lek bardziej niż z biologii nowotworu, zastosowanie miejscowej radioterapii OUN oraz kontynuacja TKI sa obecnie brane pod uwagę w wielu badaniach i w praktyce klinicznej. Bardzo ważna jest również dokładna prospektywna ocena wskaźnika odpowiedzi w obrębie OUN oraz czasu do progresji choroby i porównanie danych dotyczących innych lokalizacji progresji choroby.
Jeżeli OUN ma być celem terapeutycznym dla inhibitorów nowej generacji o wiekszej sile działania i lepszej penetracji przez barierę krew-mózg, konieczne są dokładne wytyczne dotyczące wielkości zmiany targetowej w OUN oraz kiedy zmiana wcześniej poddana radioterapii może powiększyć się z powodu martwicy, zmniejszyć czy pozostać stabilna przez wiele miesięcy jęśli ma to być wyznacznikiem skuteczności terapii celowanej.
Kiedy dochodzi do nabytej oporności poza OUN w wyniku procesu ewolucyjnego, każda zmiana pochodzi z pojedynczego nieprawidłowego klonu. Co za tym idzie, w momencie klinicznie jawnej progresji choroby większość komórek nowotworowych nadal pozostaje pod kontrolą TKI i zmiany te mogą znacznie powiększyc się w przypadku odstawienia leku. W przypadku istnienia klinicznie niemej zmiany progresywnej, po jej miejscowej terapii istnieje duże prawdopodobieństwo korzyści z dalszej terapii TKI w przypadku gdy nie jest dostepna lepsza terapia systemowa. W przypadku gdy dostepna jest alternatywna chemioterapia cytotoksyczna w badaniach klinicznych oceniane są zarówno połączenia TKI z chemioterapią jak i opcja odstawienia TKI i włączenia chemioterapii.
W przypadku rozważenia skojarzenia dwóch terapii celowanych konieczne będzie określenie czy takie połączenie należy zastosować od początku, zanim wystąpi oporność, czy dodać kolejny lek celowany w przypadku progresji choroby. Należy też pamiętać, że terapia skojarzona wiąże się z dużo większą toksycznośćią.
PODSUMOWUJĄC: Pomimo, że przed terapią celowaną wiele wyzwań, to postęp jaki dokonał się w ciągu ostatnich kilku lat jest ogromny. Według autorów dzięki badaniom nad mechanizmami oporności, zmiana przerzutowego raka płuca zależnego od zmian molekularnych w chorobę przewlekłą jest coraz bardziej możliwa.
