123RF
Nowa opcja leczenia raka jelita grubego z mutacją BRAF V600E
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 08.02.2023
Źródło: Katarzyna Stencel, Nature Medicine: „Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAFV600E colorectal cancer: a phase 2 trial”
Działy:
Aktualności w Onkologia
Aktualności
| Tagi: | rak jelita grubego, BRAF V600E, BRAF/MAPK |
Naukowcy badają możliwość jednoczesnego hamowania szlaku BRAF/MAPK i immunologicznego punktu kontrolnego w terapii raka jelita grubego z mutacją BRAF V600E. Wyniki badania opublikowano w „Nature Medicine”.
W raku jelita grubego zidentyfikowano solidne adaptacyjne sieci sprzężenia zwrotnego, które prowadzą do szybkiej reaktywacji sygnalizacji MAPK po zahamowaniu BRAF, w tym EGFR, który w wielu przypadkach działa jako dominujący czynnik stymulujący.
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła połączenie enkorafenibu, inhibitora BRAF z cetuksymabem, przeciwciałem anty-EGFR w raku jelita grubego z mutacją BRAF V600E. Jednak potwierdzony ORR dla tego schematu wynosi tylko 20 proc., a korzyść kliniczna nie jest trwała, z medianą przeżycia bez progresji choroby (PFS) wynoszącą zaledwie 4,3 miesiąca. Dlatego potrzebne są nowe skuteczne metody leczenia.
Rak jelita grubego wykazuje też słabą odpowiedź na blokadę immunologicznego punktu kontrolnego, z wyjątkiem około 4 proc. raka jelita grubego z przerzutami z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI) / niedoborem naprawy niedopasowania DNA, gdzie odsetek odpowiedzi wynosi prawie 40 proc. W 15–20 proc. przypadków przerzutowego raka jelita grubego z mutacją BRAF V600E stwierdza się MSI, a modele przedkliniczne sugerują, że jednoczesne hamowanie szlaku MAPK i immunologicznego punktu kontrolnego może zwiększyć skuteczność terapii w przypadku raków jelita grubego z mutacją BRAF i KRAS. Ostateczny mechanizm tej potencjalnej współpracy nie został ustalony.
W jednoramiennym badaniu klinicznym II fazy u 37 pacjentów z rakiem jelita grubego z mutacją BRAF V600E zastosowano skojarzenie sparatlizumabu, dabrafenibu i trametynibu. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR, a drugorzędowymi punktami końcowymi były PFS, odsetek kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi i OS. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy z potwierdzonym RR wynoszącym 24,3 proc. u wszystkich pacjentów i 25 proc. u pacjentów z rakiem jelita grubego z MSS. Mediana PFS w grupie otrzymującej 3 leki wyniosła 5 miesięcy w porównaniu z 3,5 miesiąca po zastosowaniu jedynie blokady BRAF/MEK; 57 proc. pacjentów kontynuowało leczenie dłużej niż 6 miesięcy, a 18 proc. dłużej niż rok.
Z kolei w dużym badaniu III fazy, w którym u pacjentów z rakiem jelita grubego zastosowano skojarzenie kobimetynibu, inhibitora MEK i atezolizumabu, inhibitora PD-L1, nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego. Badanie to przeprowadzono jednak we wszystkich genotypach raka jelita grubego, w tym raka jelita grubego bez mutacji aktywujących MAPK, a dane sugerują, że inhibitory MEK nie hamują szlaku MAPK w raku jelita grubego z powodu adaptacyjnego sprzężenia zwrotnego.
Ta interesująca opcja terapeutyczna będzie z pewnością przedmiotem dalszych badań.
Opracowanie: dr n. med. Katarzyna Stencel
Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła połączenie enkorafenibu, inhibitora BRAF z cetuksymabem, przeciwciałem anty-EGFR w raku jelita grubego z mutacją BRAF V600E. Jednak potwierdzony ORR dla tego schematu wynosi tylko 20 proc., a korzyść kliniczna nie jest trwała, z medianą przeżycia bez progresji choroby (PFS) wynoszącą zaledwie 4,3 miesiąca. Dlatego potrzebne są nowe skuteczne metody leczenia.
Rak jelita grubego wykazuje też słabą odpowiedź na blokadę immunologicznego punktu kontrolnego, z wyjątkiem około 4 proc. raka jelita grubego z przerzutami z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI) / niedoborem naprawy niedopasowania DNA, gdzie odsetek odpowiedzi wynosi prawie 40 proc. W 15–20 proc. przypadków przerzutowego raka jelita grubego z mutacją BRAF V600E stwierdza się MSI, a modele przedkliniczne sugerują, że jednoczesne hamowanie szlaku MAPK i immunologicznego punktu kontrolnego może zwiększyć skuteczność terapii w przypadku raków jelita grubego z mutacją BRAF i KRAS. Ostateczny mechanizm tej potencjalnej współpracy nie został ustalony.
W jednoramiennym badaniu klinicznym II fazy u 37 pacjentów z rakiem jelita grubego z mutacją BRAF V600E zastosowano skojarzenie sparatlizumabu, dabrafenibu i trametynibu. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR, a drugorzędowymi punktami końcowymi były PFS, odsetek kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi i OS. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy z potwierdzonym RR wynoszącym 24,3 proc. u wszystkich pacjentów i 25 proc. u pacjentów z rakiem jelita grubego z MSS. Mediana PFS w grupie otrzymującej 3 leki wyniosła 5 miesięcy w porównaniu z 3,5 miesiąca po zastosowaniu jedynie blokady BRAF/MEK; 57 proc. pacjentów kontynuowało leczenie dłużej niż 6 miesięcy, a 18 proc. dłużej niż rok.
Z kolei w dużym badaniu III fazy, w którym u pacjentów z rakiem jelita grubego zastosowano skojarzenie kobimetynibu, inhibitora MEK i atezolizumabu, inhibitora PD-L1, nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego. Badanie to przeprowadzono jednak we wszystkich genotypach raka jelita grubego, w tym raka jelita grubego bez mutacji aktywujących MAPK, a dane sugerują, że inhibitory MEK nie hamują szlaku MAPK w raku jelita grubego z powodu adaptacyjnego sprzężenia zwrotnego.
Ta interesująca opcja terapeutyczna będzie z pewnością przedmiotem dalszych badań.
Opracowanie: dr n. med. Katarzyna Stencel
