Obiecujące terapie w zaawansowanym czerniaku
Autor: Małgosia Michalak
Data: 31.05.2011
Źródło: Hersey P, Smalley KS, Weeraratna A et al. Meeting report from the 7th International Melanoma Congress, Sydney, November, 2010. Pigment Cell Melanoma Res. 2011 Feb;24(1):e1-15.
Podczas kongresu 7th International Melanoma Congress, który odbył się 4-7 listopada 2010 roku w Sydney w Australii, zaprezentowano oczekiwane wyniki wieloośrodkowego badania fazy II, gdzie oceniano efektywność PLX4032 u 132 chorych na czerniaka z przerzutami, których guzy prezentowały mutację w genie BRAF V600E.
Wszyscy chorzy wcześniej otrzymywali leczenie systemowe z powodu choroby przerzutowej. PLX4032 jest silnym selektywnym inhibitorem BRAF. Obiektywne odpowiedzi na leczenie [całkowita remisja – complete response (CR) i częściowa remisja –partial response (PR)] zaobserwowano u 52,3% chorych, CR u 2,3%. Stabilizację choroby (SD – stable disease) zanotowano u 29,5% badanych. Mediana przeżycia wolnego od progresji (PFS – progression free survival) wynosiła 6,2 miesięcy. Leczenie było dobrze tolerowane. Do najczęstszych działań niepożądanych należały zmiany skórne – wysypka, zmęczenie oraz artralgia. U 24% chorych (najczęściej w trakcie pierwszych 12 miesięcy leczenia) zanotowano wystąpienie raka płaskonabłonkowego skóry. Hepatotoksyczność zaobserwowano u mniej niż 10% badanych. Wyniki badania III (BRIM3) fazy oceniając skuteczność PLX4032 i jego wpływ na całkowite przeżycie (OS – overall survival) chorych będą prezentowane podczas tegorocznego spotkania ASCO odbywającego się w Chicago.
Innym prezentowanym inhibitorem BRAF był GSK2118436, który oceniano w badaniu I/II fazy u chorych na czerniaka z przerzutami. Kryteria kwalifikacji do tego badania różniły się od kryteriów włączenia do badania oceniającego efektywność PLX4032. Guzy chorych leczonych GSK2118436 posiadały mutację BRAF V600E/D/K podczas gdy otrzymujących PLX4032 tylko mutację BRAF V600E. Ponadto u chorych otrzymujący GSK2118436 dopuszczano obecność przerzutów do mózgu w trakcie włączania do badania (10 chorych). Większość chorych (66%) otrzymało wcześniej przynajmniej jeden rodzaj leczenia systemowego z powodu choroby przerzutowej. W pierwszej części badania ustalono MTD (Maximum Tolerated Dose - maksymalna tolerowana dawka) równą 150 mg podawaną dwa razy dziennie, którą otrzymało 20 chorych (18 z rozpoznanym czerniakiem) w rozszerzonej kohorcie badania. U tych chorych w 77% guzów obserwowano mutację V600E, natomiast w 19% V600K. Odpowiedzi kliniczne na leczenie obserwowano u 77% wszystkich chorych (V600E/D/K) i u 44% badanych, których guzy prezentowały mutację V600K. GSK2118436 wykazał wysoką aktywność u chorych z przerzutami do mózgu – u 3 chorych zaobserwowano PR, natomiast u 9 zanotowano regresję guzów. PFS wynosił 8,3 miesiące. Leczenie było dobrze tolerowane w zakresie działań niepożądanych. Toksyczność 3 stopnia tj. zmęczenie (2% chorych), pyrexia (2%) czy ból głowy (2%) występowały rzadko. Odsetek występowania raka płaskonabłonkowego skóry był niższy niż w przypadku chorych leczonych PLX4032. Obecnie rozpoczęło się badanie III fazy u chorych na zaawansowanego czerniaka z mutacją BRAF V600E/D/K.
Zaprezentowano również opublikowane w New England Journal of Medicine badanie III fazy, w którym po raz pierwszy wykazano wydłużenie mediany OS w porównaniu do grupy kontrolnej, u chorych na przerzutowego czerniaka. Skuteczność ipilimumabu oceniano u chorych, u których doszło wcześniej do niepowodzenia leczenia cytostatykami lub interleukiną 2. Leczenie obarczone było jednak wysokim odsetkiem działań niepożądanych o podłożu immunologicznym 3/4 stopnia (m.in. biegunka/zapalenie jelita grubego, świąd/wysypka skórna, zapalenie wątroby, endokrynopatie – zapalenie/niedoczynność przysadki, niedoczynność tarczycy) obserwowanych u 10-15% chorych otrzymujących ipilimumab. Wszystkie zdarzenia niepożądane w stopniu 3, 4 i 5 dotyczyły ponad 30% chorych. Zaobserwowano korelację pomiędzy odniesioną korzyścią kliniczną z leczenia a wystąpieniem nasilonych działań niepożądanymi o podłożu immunologicznym. Badacze zaobserwowali, że u chorych, u których przed terapią ipilimumabem stosowano autologiczną szczepionką komórkową modyfikowaną genem GM-CSF nie zanotowano znaczącej toksyczności 3 i 4 stopnia. Powyższe wyniki wskazują na fakt, że w przyszłości możliwe będzie prowadzenie skutecznej terapii ipilimumabem przy zminimalizowanych działaniach niepożądanych o podłożu immunologicznym.
Zaprezentowano również badanie kliniczne, do którego kwalifikowano chorych na czerniaka, których przerzuty prezentowały obecność antygenu czerniakowego MART-1 (Melanoma-ssociated Antigen Recognized by T cells). Chorzy otrzymywali dwa rodzaje terapii komórkowej: (i) limfocyty T modyfikowane genem kodującym TCR (T-cell receptor – receptor limfocyta T), swoistym dla antygenu MART-1; (ii) szczepionkę składającą się komórek dendrytycznych „karmionych” peptydem MART-1. Autologiczne komórki przed modyfikacją otrzymywano na drodze leukaferezy. W celu zwiększenia skuteczności w/w terapii przed infuzją modyfikowanych komórek podawano chemioterapię w celu uzyskania limfodeplecji (eliminacja supresorowych limfocytów T), z następującym podawaniem IL-2. U większości badanych zaobserwowano obiektywne odpowiedzi kliniczne na zastosowane leczenie, które korelowały z naciekami swoistych limfocytów T w obrębie guza. Pomimo zastosowanej terapii u badanych obserwowano wznowę choroby po upływie 6 miesięcy. Planuje się zastosowanie limfocytów modyfikowanych genami kodującymi swoiste TCR dla różnych antygenów nowotworowych, które będą podawane razem z adiuwantami wzmacniającymi odpowiedź cytototoksycznych limfocytów T.
Przedstawiono wyniki badania I fazy, przeprowadzonego u 30 chorych na różne lite nowotwory, w którym ocenie poddano mysie przeciwciało monoklonalne anti-OX40. W badaniu nie osiągnięto MTD. Nie zaobserwowano również obiektywnych odpowiedzi klinicznych na leczenie. Jednak u 4 z 7 chorych na czerniaka zaobserwowano regresję przynajmniej jednego guza w płucu, węźle chłonnym lub tkance podskórnej. Podanie anti-OX40 wiązało się ze zwiększeniem efektorowych limfocytów pamięci we krwi obwodowej między 8 a 29 dniem od podaniu leku. Zaobserwowano średnio trzykrotny wzrost proliferacji limfocytów T CD4+FoxP3 oraz ponad czterokrotny wzrost proliferacji limfocytów T CD8+. Po podaniu anti-OX40 u dwóch chorych na czerniaka zanotowano istotną swoistą produkcję interferonu gamma i proliferację limfocytów T po stymulacji autologicznymi komórkami czerniaka. Powyższe obserwacje skłaniają badaczy do przeprowadzenia badania klinicznego II fazy oceniającego efektywność terapii przeciwciałem anti-OX40.
Ponadto zaprezentowano dwa opublikowane badania kliniczne, w których chorzy otrzymywali szczepionkę składającą się z peptydu NY-ESO-1 i adiuwantu ISCOMATRIX. Guzy chorych włączanych do obu badań prezentowały antygen NY-ESO-1. Do badania I fazy kwalifikowano chorych po usunięciu przerzutów czerniaka lub z minimalną masą nowotworową o zaawansowaniu loko-regionalnym. Do badania II fazy kwalifikowano chorych na czerniaka z przerzutami. W obu badaniach zaobserwowano silną odpowiedź immunologiczną typu humoralnego i komórkowego swoistą dla NY-ESO-1: (i) krążące przeciwciał; (ii) krążące we krwi limfocyty T CD8+ i CD4+ swoiste dla epitopów NY-ESO-1. Odpowiedź immunologiczna po zastosowanej terapii była mniej nasilona u chorych z większą masą nowotworową, co wynikało z większej immunosupresji (większa ilość krążących limfocytów T regulatorowych we krwi) u tych chorych. W badaniu I fazy do którego zakwalifikowano 46 chorych punktem końcowym nie była ocena skuteczności, jednak u chorych immunizowanych zaobserwowano późniejsze pojawienie się wznowy choroby w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. W badaniu II fazy u chorych na czerniaka z przerzutami nie zaobserwowano żadnej odpowiedzi klinicznej na leczenie. W podsumowaniu tych dwóch badań podkreślono jak istotne jest dla prowadzenia skutecznej immunoterapii szczepionkami przeciwnowotworowymi, kwalifikowanie chorych we wczesnym etapie zaawansowania choroby.
Kolejny międzynarodowy kongres czerniaka odbędzie się 9-12 listopada 2011 w Tampie na Florydzie w Stanach Zjednoczonych.
Innym prezentowanym inhibitorem BRAF był GSK2118436, który oceniano w badaniu I/II fazy u chorych na czerniaka z przerzutami. Kryteria kwalifikacji do tego badania różniły się od kryteriów włączenia do badania oceniającego efektywność PLX4032. Guzy chorych leczonych GSK2118436 posiadały mutację BRAF V600E/D/K podczas gdy otrzymujących PLX4032 tylko mutację BRAF V600E. Ponadto u chorych otrzymujący GSK2118436 dopuszczano obecność przerzutów do mózgu w trakcie włączania do badania (10 chorych). Większość chorych (66%) otrzymało wcześniej przynajmniej jeden rodzaj leczenia systemowego z powodu choroby przerzutowej. W pierwszej części badania ustalono MTD (Maximum Tolerated Dose - maksymalna tolerowana dawka) równą 150 mg podawaną dwa razy dziennie, którą otrzymało 20 chorych (18 z rozpoznanym czerniakiem) w rozszerzonej kohorcie badania. U tych chorych w 77% guzów obserwowano mutację V600E, natomiast w 19% V600K. Odpowiedzi kliniczne na leczenie obserwowano u 77% wszystkich chorych (V600E/D/K) i u 44% badanych, których guzy prezentowały mutację V600K. GSK2118436 wykazał wysoką aktywność u chorych z przerzutami do mózgu – u 3 chorych zaobserwowano PR, natomiast u 9 zanotowano regresję guzów. PFS wynosił 8,3 miesiące. Leczenie było dobrze tolerowane w zakresie działań niepożądanych. Toksyczność 3 stopnia tj. zmęczenie (2% chorych), pyrexia (2%) czy ból głowy (2%) występowały rzadko. Odsetek występowania raka płaskonabłonkowego skóry był niższy niż w przypadku chorych leczonych PLX4032. Obecnie rozpoczęło się badanie III fazy u chorych na zaawansowanego czerniaka z mutacją BRAF V600E/D/K.
Zaprezentowano również opublikowane w New England Journal of Medicine badanie III fazy, w którym po raz pierwszy wykazano wydłużenie mediany OS w porównaniu do grupy kontrolnej, u chorych na przerzutowego czerniaka. Skuteczność ipilimumabu oceniano u chorych, u których doszło wcześniej do niepowodzenia leczenia cytostatykami lub interleukiną 2. Leczenie obarczone było jednak wysokim odsetkiem działań niepożądanych o podłożu immunologicznym 3/4 stopnia (m.in. biegunka/zapalenie jelita grubego, świąd/wysypka skórna, zapalenie wątroby, endokrynopatie – zapalenie/niedoczynność przysadki, niedoczynność tarczycy) obserwowanych u 10-15% chorych otrzymujących ipilimumab. Wszystkie zdarzenia niepożądane w stopniu 3, 4 i 5 dotyczyły ponad 30% chorych. Zaobserwowano korelację pomiędzy odniesioną korzyścią kliniczną z leczenia a wystąpieniem nasilonych działań niepożądanymi o podłożu immunologicznym. Badacze zaobserwowali, że u chorych, u których przed terapią ipilimumabem stosowano autologiczną szczepionką komórkową modyfikowaną genem GM-CSF nie zanotowano znaczącej toksyczności 3 i 4 stopnia. Powyższe wyniki wskazują na fakt, że w przyszłości możliwe będzie prowadzenie skutecznej terapii ipilimumabem przy zminimalizowanych działaniach niepożądanych o podłożu immunologicznym.
Zaprezentowano również badanie kliniczne, do którego kwalifikowano chorych na czerniaka, których przerzuty prezentowały obecność antygenu czerniakowego MART-1 (Melanoma-ssociated Antigen Recognized by T cells). Chorzy otrzymywali dwa rodzaje terapii komórkowej: (i) limfocyty T modyfikowane genem kodującym TCR (T-cell receptor – receptor limfocyta T), swoistym dla antygenu MART-1; (ii) szczepionkę składającą się komórek dendrytycznych „karmionych” peptydem MART-1. Autologiczne komórki przed modyfikacją otrzymywano na drodze leukaferezy. W celu zwiększenia skuteczności w/w terapii przed infuzją modyfikowanych komórek podawano chemioterapię w celu uzyskania limfodeplecji (eliminacja supresorowych limfocytów T), z następującym podawaniem IL-2. U większości badanych zaobserwowano obiektywne odpowiedzi kliniczne na zastosowane leczenie, które korelowały z naciekami swoistych limfocytów T w obrębie guza. Pomimo zastosowanej terapii u badanych obserwowano wznowę choroby po upływie 6 miesięcy. Planuje się zastosowanie limfocytów modyfikowanych genami kodującymi swoiste TCR dla różnych antygenów nowotworowych, które będą podawane razem z adiuwantami wzmacniającymi odpowiedź cytototoksycznych limfocytów T.
Przedstawiono wyniki badania I fazy, przeprowadzonego u 30 chorych na różne lite nowotwory, w którym ocenie poddano mysie przeciwciało monoklonalne anti-OX40. W badaniu nie osiągnięto MTD. Nie zaobserwowano również obiektywnych odpowiedzi klinicznych na leczenie. Jednak u 4 z 7 chorych na czerniaka zaobserwowano regresję przynajmniej jednego guza w płucu, węźle chłonnym lub tkance podskórnej. Podanie anti-OX40 wiązało się ze zwiększeniem efektorowych limfocytów pamięci we krwi obwodowej między 8 a 29 dniem od podaniu leku. Zaobserwowano średnio trzykrotny wzrost proliferacji limfocytów T CD4+FoxP3 oraz ponad czterokrotny wzrost proliferacji limfocytów T CD8+. Po podaniu anti-OX40 u dwóch chorych na czerniaka zanotowano istotną swoistą produkcję interferonu gamma i proliferację limfocytów T po stymulacji autologicznymi komórkami czerniaka. Powyższe obserwacje skłaniają badaczy do przeprowadzenia badania klinicznego II fazy oceniającego efektywność terapii przeciwciałem anti-OX40.
Ponadto zaprezentowano dwa opublikowane badania kliniczne, w których chorzy otrzymywali szczepionkę składającą się z peptydu NY-ESO-1 i adiuwantu ISCOMATRIX. Guzy chorych włączanych do obu badań prezentowały antygen NY-ESO-1. Do badania I fazy kwalifikowano chorych po usunięciu przerzutów czerniaka lub z minimalną masą nowotworową o zaawansowaniu loko-regionalnym. Do badania II fazy kwalifikowano chorych na czerniaka z przerzutami. W obu badaniach zaobserwowano silną odpowiedź immunologiczną typu humoralnego i komórkowego swoistą dla NY-ESO-1: (i) krążące przeciwciał; (ii) krążące we krwi limfocyty T CD8+ i CD4+ swoiste dla epitopów NY-ESO-1. Odpowiedź immunologiczna po zastosowanej terapii była mniej nasilona u chorych z większą masą nowotworową, co wynikało z większej immunosupresji (większa ilość krążących limfocytów T regulatorowych we krwi) u tych chorych. W badaniu I fazy do którego zakwalifikowano 46 chorych punktem końcowym nie była ocena skuteczności, jednak u chorych immunizowanych zaobserwowano późniejsze pojawienie się wznowy choroby w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. W badaniu II fazy u chorych na czerniaka z przerzutami nie zaobserwowano żadnej odpowiedzi klinicznej na leczenie. W podsumowaniu tych dwóch badań podkreślono jak istotne jest dla prowadzenia skutecznej immunoterapii szczepionkami przeciwnowotworowymi, kwalifikowanie chorych we wczesnym etapie zaawansowania choroby.
Kolejny międzynarodowy kongres czerniaka odbędzie się 9-12 listopada 2011 w Tampie na Florydzie w Stanach Zjednoczonych.
