Obiecujące wyniki leczenia dakomitynibem chorych na zaawansowanego raka prącia
Autor: Marta Koblańska
Data: 10.03.2017
Źródło: American Society of Clinical Oncology /KS
Podczas konferencji American Society of Clinical Oncology (ASCO) Genitourinary Cancers Symposium w Orlando w lutym br. przedstawiono wyniki otwartego, jednoramiennego badania klonicznego II fazy z dakomitynibem stosowanym w leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego płaskonabłonkowego raka penisa (penile squamous cell carcinoma, PSCC) u chorych niezakażonych ludzkim wirusem (human papillomavirus, HPV) i wykazano aktywność leku w tym wskazaniu.
Jak podkreślili badacze, leczenie dakomitynibem pozwala na uzyskanie jednego z największych odsetek odpowiedzi u chorych na PSCC otrzymujących monoterapię. Stwierdzono też, że chemioterapia stosowana po zakończeniu leczenia dakomitynibem nie wpływała juz na wskaźniki przeżycia.
Chorzy na PSCC z zajęciem węzłów chłonnych pachwinowych lub węzłów w obrębie miednicy rzadko uzyskują długotrwałe przeżycie. Standardowym leczeniem jest operacja, jednak skuteczność samej chirurgii jest bardzo ograniczona. W opinii badaczy konieczne jest leczenie obejmujące różne formy terapii, jednak dotychczasowe wyniki chemioterapii nie są zadowalające. Dotychczas nie opracowano skutecznego leczenia chorych z przerzutami w narządach trzewnych, choć wyniki wcześniejszych badań sugerują aktywność leków skierowanych przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor, EGFR).
Dakomitynib jest doustnym, nieodwracalnym inhibitorem wszystkich receptorów z rodziny HER, a więc EGFR/HER1, HER2 i HER4 (pan-HER). W przedstawionym badaniu wcześniej nieleczonym chorym na PSCC podawano dakomitynib w dawce 45 mg/d. Co 8 tygodni wykonywano tomografie komputerową (TK) i badanie PET/CT, a chorym na miejscowo zaawansowany nowotwór, którzy uzyskali odpowiedz proponowano radyklany zabieg chirurgiczny. Odsetek obiektywnych odpowiedzi oceniano przy użyciu kryteriów RECIST v1.1.
W okresie od 2013 do 2016 roku 26 chorych w wieku 18–75 lat zakwalifikowano do badania (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem), przy czym u 7 (26,9%) chorych potwierdzono obecność przerzutów w narządach trzewnych. Odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł ogółem 32,1%. Tylko 1 chory uzyskał całkowitą odpowiedź, u 8 chorych (28,6%) doszło do częściowej odpowiedzi. U 13 chorych (46,4%) stwierdzono stabilizacje choroby, a u 6 (21,4%) doszło do progresji. Łącznie u 17 (60,7%) chorych odnotowano zmniejszenie początkowej wielkości zmian docelowych.
Przeżycie wolne od progresji chroboty (progression-free survival, PFS) wyniosło 4,1 miesiąca, a odsetek chorych, którzy przeżyli 6 miesięcy 40,4%. Mediana PFS u chorych z zajęciem węzłów chłonnych wyniosło 4,3 miesiąca, a odsetek chorych, którzy przeżyli 6 miesięcy wyniósł w tej grupie 48,7%. U chorych z przerzutami do narządów trzewnych wartości te wyniosły odpowiednio 3,2 miesiąca i 16,7%.
Mediana przeżycia całkowitego (overall survival, OS) wyniosła 13,7 miesiąca, a odsetek chorych, którzy przeżyli 12 miesięcy 54,9%. U chorych z zajęciem węzłów chłonnych mediana przeżycia całkowitego wyniosła 20 miesięcy, a u chorych z przerzutami do narządów trzewnych 9,9 miesięcy.
Wykazano, że mutacje w genach związanych ze szlakiem PI3K/mTOR oraz w genach TERT i IGF2R wiązały się z lepszym odsetkiem obiektywnych odpowiedzi. Mechanizmy oporności wydają się niezależne od mutacji w genie EGFR, choć analiza genów dalszych szlaków efektorowych, jak PI3K/mTOR wymaga dodatkowych badań. Mutacje w genach związanych z angiogenezą wiązały się z większym odsetkiem chorych nieodpowiadających na leczenie, z kolei mutacje w genach TP53/ATM wydaje się nie wpływać na odsetek odpowiedzi.
Działania niepożądane związane z leczeniem obejmowały objawy skórne 3 stopnia zaawansowania u 3 chorych (10,7%) oraz biegunkę, krwawienie i ropień pachwiny o łagodnym nasileniu.
Jak podkreślili badacze, analiza wyników dłuższego leczenia dakomitynibem z ewentualnym skojarzeniem z chemioterapia lub radioterapia wymaga dalszych badań.
Chorzy na PSCC z zajęciem węzłów chłonnych pachwinowych lub węzłów w obrębie miednicy rzadko uzyskują długotrwałe przeżycie. Standardowym leczeniem jest operacja, jednak skuteczność samej chirurgii jest bardzo ograniczona. W opinii badaczy konieczne jest leczenie obejmujące różne formy terapii, jednak dotychczasowe wyniki chemioterapii nie są zadowalające. Dotychczas nie opracowano skutecznego leczenia chorych z przerzutami w narządach trzewnych, choć wyniki wcześniejszych badań sugerują aktywność leków skierowanych przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor, EGFR).
Dakomitynib jest doustnym, nieodwracalnym inhibitorem wszystkich receptorów z rodziny HER, a więc EGFR/HER1, HER2 i HER4 (pan-HER). W przedstawionym badaniu wcześniej nieleczonym chorym na PSCC podawano dakomitynib w dawce 45 mg/d. Co 8 tygodni wykonywano tomografie komputerową (TK) i badanie PET/CT, a chorym na miejscowo zaawansowany nowotwór, którzy uzyskali odpowiedz proponowano radyklany zabieg chirurgiczny. Odsetek obiektywnych odpowiedzi oceniano przy użyciu kryteriów RECIST v1.1.
W okresie od 2013 do 2016 roku 26 chorych w wieku 18–75 lat zakwalifikowano do badania (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem), przy czym u 7 (26,9%) chorych potwierdzono obecność przerzutów w narządach trzewnych. Odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł ogółem 32,1%. Tylko 1 chory uzyskał całkowitą odpowiedź, u 8 chorych (28,6%) doszło do częściowej odpowiedzi. U 13 chorych (46,4%) stwierdzono stabilizacje choroby, a u 6 (21,4%) doszło do progresji. Łącznie u 17 (60,7%) chorych odnotowano zmniejszenie początkowej wielkości zmian docelowych.
Przeżycie wolne od progresji chroboty (progression-free survival, PFS) wyniosło 4,1 miesiąca, a odsetek chorych, którzy przeżyli 6 miesięcy 40,4%. Mediana PFS u chorych z zajęciem węzłów chłonnych wyniosło 4,3 miesiąca, a odsetek chorych, którzy przeżyli 6 miesięcy wyniósł w tej grupie 48,7%. U chorych z przerzutami do narządów trzewnych wartości te wyniosły odpowiednio 3,2 miesiąca i 16,7%.
Mediana przeżycia całkowitego (overall survival, OS) wyniosła 13,7 miesiąca, a odsetek chorych, którzy przeżyli 12 miesięcy 54,9%. U chorych z zajęciem węzłów chłonnych mediana przeżycia całkowitego wyniosła 20 miesięcy, a u chorych z przerzutami do narządów trzewnych 9,9 miesięcy.
Wykazano, że mutacje w genach związanych ze szlakiem PI3K/mTOR oraz w genach TERT i IGF2R wiązały się z lepszym odsetkiem obiektywnych odpowiedzi. Mechanizmy oporności wydają się niezależne od mutacji w genie EGFR, choć analiza genów dalszych szlaków efektorowych, jak PI3K/mTOR wymaga dodatkowych badań. Mutacje w genach związanych z angiogenezą wiązały się z większym odsetkiem chorych nieodpowiadających na leczenie, z kolei mutacje w genach TP53/ATM wydaje się nie wpływać na odsetek odpowiedzi.
Działania niepożądane związane z leczeniem obejmowały objawy skórne 3 stopnia zaawansowania u 3 chorych (10,7%) oraz biegunkę, krwawienie i ropień pachwiny o łagodnym nasileniu.
Jak podkreślili badacze, analiza wyników dłuższego leczenia dakomitynibem z ewentualnym skojarzeniem z chemioterapia lub radioterapia wymaga dalszych badań.
