Polowanie na CD 19. Leczenie z zastosowaniem modyfikowanych limfocytów T
Autor: Marta Koblańska
Data: 04.10.2018
Źródło: mat press/MK
Limfocyty T i limfocyty B to najbardziej znani gracze w ludzkim układzie immunologicznym. Czasami jednak zdarza się tragiczna sytuacja, kiedy jeden z najważniejszych obrońców staje się podstępnym wrogiem. Tak jest, kiedy z naszych limfocytów B w pewnym momencie powstaje nowotwór. Dochodzi niejako do rozłamu: mamy w tym samym czasie w organizmie komórki prawidłowe i coraz szybciej rozmnażające się komórki, które już nie podlegają naszej kontroli – czyli nowotwór. Nowotwory z linii komórek B powstają w wyniku akumulacji zmian genetycznych/mutacji, które prowadzą do niekontrolowanego wzrostu i zaburzeń regulacji komórek.
Trzy podstawowe grupy nowotworów pochodzących z linii komórkowej B to: białaczki (z komórek prekursorowych), chłoniaki (z dojrzałych limfocytów) i szpiczak mnogi (z komórek plazmatycznych). Każda z komórek prawidłowych i komórek nowotworowych posiada na swojej powierzchni pewne białka, zwane dalej antygenami, dzięki którym możemy je rozpoznać. Niektóre z nich występują na wielu etapach dojrzewania, a niektóre tylko w pewnych okresach rozwoju komórek.
Chłoniaki są podzielone na chłoniaki Hodgkina i chłoniaki non-Hodgkina (w skrócie NHL) które stanowią bardzo zróżnicowaną grupę chorób z około 50 podtypami (od agresywnych, szybko rosnących podtypów, takich jak chłoniak Burkitta czy DLBCL, do wolno rosnących tzw. indolentnych). Do trzech najczęstszych chłoniaków NHL w Polsce należą: DLBCL, CLL/SLL, MCL.
W procesie leczenia chłoniaka trzeba znaleźć odpowiedni cel – antygen, który występuje na komórkach nowotworowych. Takim celem jest obecny w ciągu prawie całego procesu dojrzewania limfocytów B antygen CD 19. W prawidłowych warunkach drugi wielki gracz układu immunologicznego – limfocyty T, powinny rozpoznać komórki nowotworowe i je zniszczyć.
Dlaczego więc u wielu chorych z chłoniakami limfocyty T nie rozpoznają komórek nowotworowych, a więc ich nie niszczą? Powodów jest wiele, ale najprościej MOŻNA TO UJĄĆ W TRZY GRUPY ZAGADNIEŃ:
1. limfocyty T nie potrafią rozpoznać komórek nowotworowych jako obcych;
2. jest zbyt mało limfocytów T, które specyficznie rozpoznają dany nowotwór;
3. limfocyty T są wyczerpane, w związku z tym nie pracują w prawidłowy sposób.
Na tym etapie rozważań oparta jest właśnie nowa koncepcja leczenia. Chodzi o to, aby nauczyć limfocyty T jak rozpoznać nowotwór, zwiększyć ich liczbę i spowodować, żeby były aktywne i gotowe do działania.
Terapia CAR T to rodzaj immunoterapii, która wykorzystuje do walki z nowotworem własne limfocyty T pacjenta, zmienione genetycznie. Modyfikacja genetyczna, pionierska metoda leczenia chłoniaków.
Proces terapeutyczny w dużym uproszczeniu
Od konkretnego pacjenta pobiera się jego własne limfocyty T, które są następnie genetycznie modyfikowane w warunkach ex vivo (poza organizmem) za pomocą wirusów. Dzięki tej modyfikacji, pojawia się na ich powierzchni nowe białko (chimeric antygen receptor, chimeryczny receptor antygenowy). Zawiera ono mysi jednołańcuchowy fragment Fv (Single chain variable fragment, scFv) antygenu-CD19 połączony z dodatkowymi tzw. domenami kostymulującymi, które są niezbędne dla działania limfocytów T. Żywotne limfocyty CAR-T anty-CD19 są następnie namnażane i z powrotem wprowadzane do organizmu pacjenta, gdzie mogą rozpoznawać i eliminować komórki nowotworowe, te które na swej powierzchni prezentują antygen CD19.
A zatem, prowadzenie nowej terapii rozpoczyna się od chorego z chłoniakiem. W procesie zwanym plazmaferezą pobiera się jego własne limfocyty T. Następnie są one przygotowywane do bezpiecznego transportu (wylotu) do specjalistycznego laboratorium. W laboratorium limfocyty T są modyfikowane genetycznie za pomocą wirusów, tak aby potrafiły rozpoznać cel – jakim jest antygen CD19 – i go zlikwidować. W tym czasie, na kilka dni przed powrotem zmodyfikowanych już limfocytów T do chorego, pacjent „dostaje” krótką chemioterapię, aby w organizmie przygotować dla nich miejsce. Następnie zmodyfikowane limfocyty wracają z laboratorium do macierzystego szpitala, do pacjenta, gdzie następuje tzw. premedykacja, czyli podanie choremu jednego wlewu. Teraz pozostaje tylko czekać, aż „banda zabójców” – jakimi są zmodyfikowane genetycznie limfocyty T, dokona dzieła zniszczenia komórek nowotworowych.
Oczywiście, w czasie, kiedy tak zmienione limfocyty penetrują każdy zakamarek ciała pacjenta, do którego dociera krew, możemy spodziewać się działań niepożądanych. Terapia z wykorzystaniem CAR limfocytów T jest w stanie wywołać uwalnianie cytokin efektorowych jak np. czynnik martwicy nowotworu (TNF), interferonu (INF) γ czy IL-2. Cytokiny te powodują m.in. gorączkę, niedociśnienie, zaburzenia neurologiczne itd. Wymaga to leczenia przeciwciałami przeciwko IL-6 oraz kortykosteroidami. Działania niepożądane, takie jak zespół wyrzutu cytokin, czy objawy neurologiczne, wymagają bardzo dużo uwagi lekarza prowadzącego, ale w większości przypadków cofają się w krótkim czasie.
Wracając do pacjenta. Tak naprawdę posiada on w swoim krwiobiegu własne, ale odpowiednio uzbrojone limfocyty, które namierzają nieprawidłowe komórki i powodują ich apoptozę (obumarcie). Większość pacjentów może uzyskać całkowitą remisję. Oczywiście, zdarzają się tacy, którzy nie odpowiedzą na leczenie, ale możemy mieć nadzieję, że i dla nich w przyszłości znajdzie się rozwiązanie. Medycyna, jak żadna z nauk, szybko prze do przodu.
Chłoniaki są podzielone na chłoniaki Hodgkina i chłoniaki non-Hodgkina (w skrócie NHL) które stanowią bardzo zróżnicowaną grupę chorób z około 50 podtypami (od agresywnych, szybko rosnących podtypów, takich jak chłoniak Burkitta czy DLBCL, do wolno rosnących tzw. indolentnych). Do trzech najczęstszych chłoniaków NHL w Polsce należą: DLBCL, CLL/SLL, MCL.
W procesie leczenia chłoniaka trzeba znaleźć odpowiedni cel – antygen, który występuje na komórkach nowotworowych. Takim celem jest obecny w ciągu prawie całego procesu dojrzewania limfocytów B antygen CD 19. W prawidłowych warunkach drugi wielki gracz układu immunologicznego – limfocyty T, powinny rozpoznać komórki nowotworowe i je zniszczyć.
Dlaczego więc u wielu chorych z chłoniakami limfocyty T nie rozpoznają komórek nowotworowych, a więc ich nie niszczą? Powodów jest wiele, ale najprościej MOŻNA TO UJĄĆ W TRZY GRUPY ZAGADNIEŃ:
1. limfocyty T nie potrafią rozpoznać komórek nowotworowych jako obcych;
2. jest zbyt mało limfocytów T, które specyficznie rozpoznają dany nowotwór;
3. limfocyty T są wyczerpane, w związku z tym nie pracują w prawidłowy sposób.
Na tym etapie rozważań oparta jest właśnie nowa koncepcja leczenia. Chodzi o to, aby nauczyć limfocyty T jak rozpoznać nowotwór, zwiększyć ich liczbę i spowodować, żeby były aktywne i gotowe do działania.
Terapia CAR T to rodzaj immunoterapii, która wykorzystuje do walki z nowotworem własne limfocyty T pacjenta, zmienione genetycznie. Modyfikacja genetyczna, pionierska metoda leczenia chłoniaków.
Proces terapeutyczny w dużym uproszczeniu
Od konkretnego pacjenta pobiera się jego własne limfocyty T, które są następnie genetycznie modyfikowane w warunkach ex vivo (poza organizmem) za pomocą wirusów. Dzięki tej modyfikacji, pojawia się na ich powierzchni nowe białko (chimeric antygen receptor, chimeryczny receptor antygenowy). Zawiera ono mysi jednołańcuchowy fragment Fv (Single chain variable fragment, scFv) antygenu-CD19 połączony z dodatkowymi tzw. domenami kostymulującymi, które są niezbędne dla działania limfocytów T. Żywotne limfocyty CAR-T anty-CD19 są następnie namnażane i z powrotem wprowadzane do organizmu pacjenta, gdzie mogą rozpoznawać i eliminować komórki nowotworowe, te które na swej powierzchni prezentują antygen CD19.
A zatem, prowadzenie nowej terapii rozpoczyna się od chorego z chłoniakiem. W procesie zwanym plazmaferezą pobiera się jego własne limfocyty T. Następnie są one przygotowywane do bezpiecznego transportu (wylotu) do specjalistycznego laboratorium. W laboratorium limfocyty T są modyfikowane genetycznie za pomocą wirusów, tak aby potrafiły rozpoznać cel – jakim jest antygen CD19 – i go zlikwidować. W tym czasie, na kilka dni przed powrotem zmodyfikowanych już limfocytów T do chorego, pacjent „dostaje” krótką chemioterapię, aby w organizmie przygotować dla nich miejsce. Następnie zmodyfikowane limfocyty wracają z laboratorium do macierzystego szpitala, do pacjenta, gdzie następuje tzw. premedykacja, czyli podanie choremu jednego wlewu. Teraz pozostaje tylko czekać, aż „banda zabójców” – jakimi są zmodyfikowane genetycznie limfocyty T, dokona dzieła zniszczenia komórek nowotworowych.
Oczywiście, w czasie, kiedy tak zmienione limfocyty penetrują każdy zakamarek ciała pacjenta, do którego dociera krew, możemy spodziewać się działań niepożądanych. Terapia z wykorzystaniem CAR limfocytów T jest w stanie wywołać uwalnianie cytokin efektorowych jak np. czynnik martwicy nowotworu (TNF), interferonu (INF) γ czy IL-2. Cytokiny te powodują m.in. gorączkę, niedociśnienie, zaburzenia neurologiczne itd. Wymaga to leczenia przeciwciałami przeciwko IL-6 oraz kortykosteroidami. Działania niepożądane, takie jak zespół wyrzutu cytokin, czy objawy neurologiczne, wymagają bardzo dużo uwagi lekarza prowadzącego, ale w większości przypadków cofają się w krótkim czasie.
Wracając do pacjenta. Tak naprawdę posiada on w swoim krwiobiegu własne, ale odpowiednio uzbrojone limfocyty, które namierzają nieprawidłowe komórki i powodują ich apoptozę (obumarcie). Większość pacjentów może uzyskać całkowitą remisję. Oczywiście, zdarzają się tacy, którzy nie odpowiedzą na leczenie, ale możemy mieć nadzieję, że i dla nich w przyszłości znajdzie się rozwiązanie. Medycyna, jak żadna z nauk, szybko prze do przodu.
