Prof. Krzysztof Giannopoulos: Wtórne nowotwory hematologiczne to nie argument do zaniechania leczenia pierwotnego
Autor: Marta Koblańska
Data: 20.09.2017
Źródło: MK
Wtórne nowotwory hematologiczne częściej po chemioterapii niż radioterapii rokują gorzej niż rak pierwotny. Nie bardzo jest jak im zapobiegać, ale nie mogą stanowić argumentu przeciw terapii, tym bardziej że coraz więcej chorych leczonych jest z sukcesem - mówi prof. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej, Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, lekarz kierujący Oddziałem Hematologicznym Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej.
Jak często zdarzają się powikłania hematologiczne po chemio- i radioterapii?
Powikłania w postaci mielotoksyczności właściwie towarzyszą chemioterapii. Te bardziej nasilone dotyczą do 30 procent chorych. W większości sytuacji radzimy sobie z nimi dobrze. Istnieją także programy profilaktyczne zapobiegające tym powikłaniom. Poważne powikłania wymagające hospitalizacji dotykają mniej niż 10 procent pacjentów, ale to są szacunki, ponieważ trudno tu o statystyki.
Jakiego rodzaju powikłania wymagają leczenia w szpitalu?
Można to stwierdzić w dość prosty sposób dzięki stopniowaniu powikłań przez WHO. Hospitalizacja powinna zostać zawsze rozważona przy powikłaniach 3 i 4 stopnia, czyli na przykład u chorych z małopłytkowością, czyli poziomem poniżej 50 tys. płytek w przypadku krwawienia. Jeżeli krwawienia nie ma możemy się jeszcze pokusić o obserwację. Kolejną grupą chorych są pacjenci z neutropenią, która naraża na częstsze występowanie infekcji, w tym ciężkiej infekcji w postaci gorączki neutropenicznej. Jej należy obawiać się najbardziej, bo wiąże się z bezpośrednim zagrożeniem życia. Jednak w ostatnich latach nieco zmieniło się podejście do tych chorych. Wcześniej częściej byli oni hospitalizowani. Obecnie, jeśli nie występują objawy infekcji, pacjent otrzymuje czynnik wzrostu w postaci zastrzyków podskórnych to leczenie może odbywać się pod kontrolą ambulatorium. Jeżeli jednak liczba krwinek białych wynosi poniżej 100 w mikrolitrze krwi pacjent najczęściej musi być hospitalizowany. Do trzeciej grupy powikłań należą te związane z mniejszą liczbą erytrocytów, czyli niedokrwistość. Jeżeli wynik oscyluje poniżej 8 gram procent pacjent powinien być hospitalizowany i podać mu należy koncentraty krwinek czerwonych poprzez transfuzję. Tym powikłaniom możemy jednak zapobiegać podając profilaktycznie czynniki wzrostu stymulujące erytropoetynę.
Czy istnieje związek między powikłaniami hematologicznymi nienowotworowymi a wtórnym nowotworem?
Nie. Toksyczność hematologiczna towarzysząca chemioterapii związana z pogorszeniem funkcji szpiku jest w większości sytuacją odwracalną. Ona nie wpływa na wystąpienie wtórnych nowotworów hematologicznych. Te powikłania są oczywiście związane z chemioterapią, ale dlatego, że uszkodzone zostają komórki szpikowe, które stają się bardziej podatne na możliwe mutacje powodujące to, że komórka staje się nieśmiertelną komórką nowotworową. Zazwyczaj powikłania nowotworowe występują po pewnym czasie.
W jakim czasie się pojawiają?
Dane z literatury nie są spójne. Najczęściej mediana wystąpienia nowotworu wtórnego wynosi między 3 a 5 lat, ale może to być też kilka miesięcy po podaniu chemioterapii w pojedynczych przypadkach. Na szczęście dotyczą one niewielkiego odsetka chorych, to jest między 1 a 3 procent. Jednak z drugiej strony aż 10 procent pacjentów chorujących na ostrą białaczkę szpikową ma związek z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym, najczęściej chemioterapią.
Czy te wtórne nowotwory można w jakimś stopniu przewidzieć i im zapobiegać?
Niestety nie. Biomarkerów nie ma, ich etiopatogeneza nie została poznana. Ale na przykład wiemy, że dwie grupy leków mogą częściej powodować te nowotwory. Są to leki alkilujące oraz inhibitory topoizomerazy. Ten wpływ został już udowodniony. Leki te uszkadzają DNA i mogą powodować częstsze powstawanie wtórnych nowotworów. Jednak z drugiej strony nie zawsze się tak dzieje i co, jest przede wszystkim ważne, leki te są skuteczne w terapiach przeciwnowotworowych, tak więc nie bardzo możemy z nich rezygnować, czy zastąpić innymi. Z praktycznych doniesień pojawiło się jedno dotyczące śmiertelności chorych na chłoniaka Hodgkina. Okazuje się, że analiza po 15 latach od zachorowania wykazała, że więcej osób umiera na występowanie właśnie wtórnych nowotworów niż z powodu chłoniaka. Myśląc więc o chorych onkologicznie w przyszłości należałoby szukać takich terapeutyków, może leków biologicznych, które nie będą narażały na wystąpienie nowotworów wtórnych jako odległych powikłań chemio- i radioterapii.
Na razie jednak ważne jest monitorowanie tej grupy pacjentów.
I tak się dzieje. Nie tylko przecież powikłaniem chemioterapii może okazać się wtórny nowotwór, ale także niewydolność serca, która czasem jest groźniejsza niż rak.
Na jakim etapie wtórne nowotwory są wykrywane i jakie są możliwości ich leczenia?
W niedawnym badaniu obejmującym chore na raka piersi, czyli największą populację chorych onkologicznych, wykazano, że ryzyko pojawienia się ostrej białaczki szpikowej zwiększa się 2,5 krotnie. Niestety ta białaczka często wiąże się z cechami dysplazji szpiku, lub też jej wystąpienie poprzedza zespół mielodysplastyczny, przez co gorzej reaguje na leczenie. W takich przypadkach postępujemy jednak podobnie jak w przypadku pierwotnego nowotworu. Młode chore leczymy agresywnie, ponieważ jest to bardzo agresywny nowotwór, a leczenie może zostać zakończone przeszczepieniem allogenicznym. Mamy chorych wyleczonych z dwóch nowotworów, ale niestety mogą oni zachorować także na trzeci nowotwór. Pacjentów z licznymi nowotworami też przybywa, co stanowi dowód na skuteczność terapii, ale niestety biorąc pod uwagę pierwotne i wtórne nowotwory to te kolejne rokują gorzej, choć oczywiście są wyjątki.
Z jakiego powodu rokują gorzej?
Chodzi o selekcję klonalną i ich zachowanie. Musi coś dziać się z komórkami szpiku, skoro są bardziej podatne na mutacje, a to, że tak jest skutkuje większą opornością na leczenie.
Przy znaczącym ryzyku zachorowania.
Dane nie są takie jednoznaczne. Z badania austriackiego wynika, że w populacji 180 tys. kobiet z rakiem piersi, białaczka wystąpiła jedynie u 150. Wydaje się więc, że hematologiczne powikłania nowotworowe są stosunkowo rzadkie. I nie mogą być one argumentem przeciw leczeniu onkologicznemu. Ale jednak warto dyskutować o leczeniu, ponieważ wchodzące nowe leki będące często inhibitorami drobnocząsteczkowymi, a nie typowymi chemioterapeutykami, wydają się być bezpieczniejsze z punktu widzenia powikłań w postaci nowotworów hematologicznych. Jednak tu potrzebne są jeszcze długie badania kontynuacyjne. Nie można bowiem mówić o 15 latach obserwacji, a te krótsze rzadko pokazują, że jest zwiększone ryzyko wtórnych nowotworów.
Jaka jest ich dostępność?
Powoli się pojawiają, choć na pewno problemem w Polsce pozostają terapie dotyczące szpiczaka plazmocytowego. Na świecie dostępnych już jest wiele leków, w tym 6 zarejestrowanych od 2013 roku, a tymczasem u nas procesy refundacyjne nadal trwają.
Powikłania w postaci mielotoksyczności właściwie towarzyszą chemioterapii. Te bardziej nasilone dotyczą do 30 procent chorych. W większości sytuacji radzimy sobie z nimi dobrze. Istnieją także programy profilaktyczne zapobiegające tym powikłaniom. Poważne powikłania wymagające hospitalizacji dotykają mniej niż 10 procent pacjentów, ale to są szacunki, ponieważ trudno tu o statystyki.
Jakiego rodzaju powikłania wymagają leczenia w szpitalu?
Można to stwierdzić w dość prosty sposób dzięki stopniowaniu powikłań przez WHO. Hospitalizacja powinna zostać zawsze rozważona przy powikłaniach 3 i 4 stopnia, czyli na przykład u chorych z małopłytkowością, czyli poziomem poniżej 50 tys. płytek w przypadku krwawienia. Jeżeli krwawienia nie ma możemy się jeszcze pokusić o obserwację. Kolejną grupą chorych są pacjenci z neutropenią, która naraża na częstsze występowanie infekcji, w tym ciężkiej infekcji w postaci gorączki neutropenicznej. Jej należy obawiać się najbardziej, bo wiąże się z bezpośrednim zagrożeniem życia. Jednak w ostatnich latach nieco zmieniło się podejście do tych chorych. Wcześniej częściej byli oni hospitalizowani. Obecnie, jeśli nie występują objawy infekcji, pacjent otrzymuje czynnik wzrostu w postaci zastrzyków podskórnych to leczenie może odbywać się pod kontrolą ambulatorium. Jeżeli jednak liczba krwinek białych wynosi poniżej 100 w mikrolitrze krwi pacjent najczęściej musi być hospitalizowany. Do trzeciej grupy powikłań należą te związane z mniejszą liczbą erytrocytów, czyli niedokrwistość. Jeżeli wynik oscyluje poniżej 8 gram procent pacjent powinien być hospitalizowany i podać mu należy koncentraty krwinek czerwonych poprzez transfuzję. Tym powikłaniom możemy jednak zapobiegać podając profilaktycznie czynniki wzrostu stymulujące erytropoetynę.
Czy istnieje związek między powikłaniami hematologicznymi nienowotworowymi a wtórnym nowotworem?
Nie. Toksyczność hematologiczna towarzysząca chemioterapii związana z pogorszeniem funkcji szpiku jest w większości sytuacją odwracalną. Ona nie wpływa na wystąpienie wtórnych nowotworów hematologicznych. Te powikłania są oczywiście związane z chemioterapią, ale dlatego, że uszkodzone zostają komórki szpikowe, które stają się bardziej podatne na możliwe mutacje powodujące to, że komórka staje się nieśmiertelną komórką nowotworową. Zazwyczaj powikłania nowotworowe występują po pewnym czasie.
W jakim czasie się pojawiają?
Dane z literatury nie są spójne. Najczęściej mediana wystąpienia nowotworu wtórnego wynosi między 3 a 5 lat, ale może to być też kilka miesięcy po podaniu chemioterapii w pojedynczych przypadkach. Na szczęście dotyczą one niewielkiego odsetka chorych, to jest między 1 a 3 procent. Jednak z drugiej strony aż 10 procent pacjentów chorujących na ostrą białaczkę szpikową ma związek z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym, najczęściej chemioterapią.
Czy te wtórne nowotwory można w jakimś stopniu przewidzieć i im zapobiegać?
Niestety nie. Biomarkerów nie ma, ich etiopatogeneza nie została poznana. Ale na przykład wiemy, że dwie grupy leków mogą częściej powodować te nowotwory. Są to leki alkilujące oraz inhibitory topoizomerazy. Ten wpływ został już udowodniony. Leki te uszkadzają DNA i mogą powodować częstsze powstawanie wtórnych nowotworów. Jednak z drugiej strony nie zawsze się tak dzieje i co, jest przede wszystkim ważne, leki te są skuteczne w terapiach przeciwnowotworowych, tak więc nie bardzo możemy z nich rezygnować, czy zastąpić innymi. Z praktycznych doniesień pojawiło się jedno dotyczące śmiertelności chorych na chłoniaka Hodgkina. Okazuje się, że analiza po 15 latach od zachorowania wykazała, że więcej osób umiera na występowanie właśnie wtórnych nowotworów niż z powodu chłoniaka. Myśląc więc o chorych onkologicznie w przyszłości należałoby szukać takich terapeutyków, może leków biologicznych, które nie będą narażały na wystąpienie nowotworów wtórnych jako odległych powikłań chemio- i radioterapii.
Na razie jednak ważne jest monitorowanie tej grupy pacjentów.
I tak się dzieje. Nie tylko przecież powikłaniem chemioterapii może okazać się wtórny nowotwór, ale także niewydolność serca, która czasem jest groźniejsza niż rak.
Na jakim etapie wtórne nowotwory są wykrywane i jakie są możliwości ich leczenia?
W niedawnym badaniu obejmującym chore na raka piersi, czyli największą populację chorych onkologicznych, wykazano, że ryzyko pojawienia się ostrej białaczki szpikowej zwiększa się 2,5 krotnie. Niestety ta białaczka często wiąże się z cechami dysplazji szpiku, lub też jej wystąpienie poprzedza zespół mielodysplastyczny, przez co gorzej reaguje na leczenie. W takich przypadkach postępujemy jednak podobnie jak w przypadku pierwotnego nowotworu. Młode chore leczymy agresywnie, ponieważ jest to bardzo agresywny nowotwór, a leczenie może zostać zakończone przeszczepieniem allogenicznym. Mamy chorych wyleczonych z dwóch nowotworów, ale niestety mogą oni zachorować także na trzeci nowotwór. Pacjentów z licznymi nowotworami też przybywa, co stanowi dowód na skuteczność terapii, ale niestety biorąc pod uwagę pierwotne i wtórne nowotwory to te kolejne rokują gorzej, choć oczywiście są wyjątki.
Z jakiego powodu rokują gorzej?
Chodzi o selekcję klonalną i ich zachowanie. Musi coś dziać się z komórkami szpiku, skoro są bardziej podatne na mutacje, a to, że tak jest skutkuje większą opornością na leczenie.
Przy znaczącym ryzyku zachorowania.
Dane nie są takie jednoznaczne. Z badania austriackiego wynika, że w populacji 180 tys. kobiet z rakiem piersi, białaczka wystąpiła jedynie u 150. Wydaje się więc, że hematologiczne powikłania nowotworowe są stosunkowo rzadkie. I nie mogą być one argumentem przeciw leczeniu onkologicznemu. Ale jednak warto dyskutować o leczeniu, ponieważ wchodzące nowe leki będące często inhibitorami drobnocząsteczkowymi, a nie typowymi chemioterapeutykami, wydają się być bezpieczniejsze z punktu widzenia powikłań w postaci nowotworów hematologicznych. Jednak tu potrzebne są jeszcze długie badania kontynuacyjne. Nie można bowiem mówić o 15 latach obserwacji, a te krótsze rzadko pokazują, że jest zwiększone ryzyko wtórnych nowotworów.
Jaka jest ich dostępność?
Powoli się pojawiają, choć na pewno problemem w Polsce pozostają terapie dotyczące szpiczaka plazmocytowego. Na świecie dostępnych już jest wiele leków, w tym 6 zarejestrowanych od 2013 roku, a tymczasem u nas procesy refundacyjne nadal trwają.
