Skuteczne leczenie skojarzone inhibitorem PD-1 i VEGFR chorych na zaawansowanego RCC

Wyniki najnowszych badań wskazują na możliwość aktywności terapeutycznej leczenia skojarzonego raka nerkowokomórkowego (ang. renal cel carcinoma, RCC)

W niewielkim pilotażowym badaniu kohortowym obejmującym 11 wcześniej nieleczonych chorych na zaawansowanego raka nerki (RCC) badacze wykazali, że aksytynib (Inlyta, Pfizer) w skojarzeniu z pembrolizumabem (Keytruda, Merck) były dobrze tolerowane w standardowych dawkach wykazując istotną aktywność przeciwnowotworową. Aksytynib jest inhibitorem VEGFR zarejestrowanym już do leczenia 2. rzutu zaawansowanego RCC. Pembrolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wpływającym na immunologiczny punkt kontrolny przez hamowanie wiązania receptora PD-1 z jego ligandami PD-L1/2 i jest już zarejestrowany w leczeniu czerniaka i NDRP. Hipoteza badawcza stanowiła, że skojarzenie obu leków może przynieść korzyści kliniczne dotychczas nieleczonym chorym na zaawansowanego RCC w porównaniu z każdym z leków podawanym w monoterapii. Do 11 września 2015 roku do badania włączono 11 chorych (8 mężczyzn, średnia wieku 61 lat). Byli to chorzy z jasnokomórkowym RCC po pierwotnej resekcji guza z obecnością zmiany mierzalnej, stanem ogólnym wg ECOG 0-1 i bez nadciśnienia tętniczego, których wcześniej nie leczono lekami przeciwnowotworowymi. Aksytynib podawano doustnie w początkowej dawce 5 mg dwa razy na dobę, a pembrolizumab dożylnie pierwszego dnia cyklu w dawce 2 mg/kg masy ciała. Jako toksyczność ograniczającą dawkę (ang. dose limiting toxicity, DLT) określono jedno z następujących zdarzeń występujących w ciągu pierwszych 6 tygodni: małopłytkowość lub neutropenia stopnia 4, zakażenie towarzyszące neutropenii stopnia 3. lub wyższego, małopłytkowość z towarzyszącym krwawieniem, gorączka neutropeniczna. Do chwili obecnej DLT odnotowano u 3 chorych,: u jednego przejściowy epizod niedokrwienny u dwóch podanie mniej niż 75% zaplanowanej dawki aksytynibu z powodu toksyczności. Mimo, iż skuteczność nie była pierwszorzędowym punktem końcowym badania u sześciu spośród 11 chorych potwierdzono częściową odpowiedź, a pozostali uzyskali stabilizację choroby. Po 7,4 miesiącach 9 chorych kontynuowało leczenie bez progresji, a u dwóch chorych zakończono leczenie z powodu toksyczności. Najczęstsze działania niepożądane obejmowały biegunkę i niedoczynność tarczycy, oraz bóle stawów, zmęczenie, bóle głowy i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Jako dawki MTD (maximum tolerated dose) określono 5 mg dla aksytynibu i 2 mg/kg dla pembrolizumabu. Badacze podsumowali, że takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane w standardowych dawkach, a obecnie w badaniu uczestniczy 41 dodatkowych chorych, których wyniki zostaną wkrótce opublikowane.