Zastosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR w trakcie kolejnych linii leczenia u chorej na niedrobnokomórkowego raka płuca
Autor: Marta Koblańska
Data: 13.06.2017
Źródło: dr n. medr Paweł Badurak, Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie
Rak płuca jest najczęściej diagnozowanym nowotworem złośliwym, stanowi także najczęstszą przyczynę zgonów z powodu nowotworów w Polsce [1]. W 2014 r. w Polsce odnotowano ponad 22 tys. nowych zachorowań, z czego prawie 15 tys. wśród mężczyzn i ponad 7 tys. wśród kobiet [1]. Liczba zgonów z powodu nowotworów złośliwych płuca wyniosła w 2014 r. ponad 23 tys. [1]. Około 85% przypadków zachorowań stanowi niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP). W większości przypadków rozpoznanie jest ustalane, gdy nowotwór jest w zaawansowanym stadium. Rokowanie jest złe, odsetki 5-letnich przeżyć nie przekraczają 10-15% [1].
U ok. 30-45% chorych na NDRP w populacji azjatyckiej [2, 3] oraz u ok. 10-16% chorych w populacji kaukaskiej [4, 5] występują mutacje aktywujące w genie kodującym receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Chorych z zaawansowanym NDRP standardowo kwalifikuje się do leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR). Postępowanie takie jest bardziej korzystne niż zastosowanie chemioterapii. Niemniej jednak po kilkunastu miesiącach leczenia u większości chorych dochodzi do oporności na leczenie TKI EGFR.
W około 50-60% przypadków powodem utraty odpowiedzi na leczenie TKI EGFR jest pojawienie się mutacji T790M w genie kodującym EGFR [6-12]. U chorych leczonych TKI EGFR, u których doszło do progresji zasadne jest wykonanie ponownej oceny profilu molekularnego nowotworu pod kątem obecności mutacji T790M. Potwierdzenie obecności tej mutacji jest wskazaniem do zastosowania w kolejnej linii leczenia ukierunkowanego molekularnie ozymertynibu, nieodwracalnego inhibitora kinazy tyrozynowej receptorów dla EGF [13].
Prezentowany opis przypadku dotyczy chorej, u której w trakcie kolejnej progresji choroby wykryto mutację T790M oraz zastosowano ozymertynib.
Opis przypadku
65-letnia chora rasy kaukaskiej, z wywiadem palenia papierosów, z ostrym żółciopochodnym zapaleniem trzustki w 2010 roku, kamicą pęcherzyka żółciowego, cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym, wolem guzkowym tarczycy w wywiadzie zgłosiła się do poradni rejonowej z powodu narastającej od marca 2013 roku duszności.
W trakcie przeprowadzonej diagnostyki stwierdzono guz płuca lewego. W sierpniu 2013 roku na podstawie badania histopatologicznego materiału uzyskanego drogą bronchoskopii rozpoznano raka gruczołowego płuca lewego.
We wrześniu 2013 roku chora zgłosiła się do Centrum Onkologii w Warszawie. W wykonanych badaniach stwierdzono guz płuca lewego, zajęcie węzłów chłonnych śródpiersia oraz przerzuty do obu nadnerczy. W wykonanych badaniach molekularnych stwierdzono obecność mutacji aktywującej w egzonie 19 genu EGFR.
Włączono leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR – erlotynibem w dawce 150 mg na dobę. W okresie od października 2013 roku do października 2014 roku chora otrzymała XIII cykli leczenia, uzyskano ustąpienie objawów i częściową regresję zmian. W listopadzie 2014 roku w kontrolnym badaniu tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej stwierdzono progresję choroby i zakończono leczenie erlotynibem.
Podjęto decyzję o włączeniu chemioterapii wg schematu PG (cisplatyna w dawce 75 mg/m2 p.c., gemcytabina – 1000 mg/m2 p.c.). Od końca listopada 2014 roku do lutego 2015 roku chora otrzymała 4 cykle chemioterapii – uzyskano częściową regresję zmian.
W maju 2015 roku w badaniu TK klatki piersiowej stwierdzono kolejną progresję choroby i włączono chemioterapię docetakselem w dawce 75 mg/m2 p.c. Od czerwca do listopada 2015 roku chora otrzymała 6 cykli leczenia, uzyskując częściową regresję zmian.
Chora pozostawała w obserwacji do maja 2016 roku, kiedy to w TK klatki piersiowej stwierdzono progresję choroby. Od czerwca do sierpnia 2016 roku otrzymała 4 cykle chemioterapii wg schematu PN (cisplatyna 75 mg/m2 p.c., winorelbina 30 mg/m2 p.c.) – uzyskano stabilizację zmian.
W listopadzie 2016 roku w kontrolnym badaniu TK klatki piersiowej stwierdzono ponowną progresję choroby. Ponieważ u chorej przy rozpoznaniu stwierdzono obecność mutacji aktywującej w EGFR – delecję w egzonie 19, a w tym czasie prowadzony był program rozszerzonego dostępu do leku ozymertynib, od chorej pobrano próbkę osocza i zlecono diagnostykę w kierunku oceny obecności mutacji T790M. Ocenę statusu genu EGFR wykonano metodą qPCR z wykorzystaniem komercyjnego zestawu AmoyDx®EGFR 29 Mutation Detection Kit w grudniu 2016 roku uzyskując wynik negatywny. W materiale wykryto wyjściową mutację w egzonie 19 (delecję). Czułość zastosowanej metody testowej wynosiła 1% komórek z mutacją w stosunku do komórek o prawidłowym genotypie. W tym czasie w ośrodku wprowadzano nową metodę diagnostyczną qPCR z wykorzystaniem zestawu AmoyDx®SuperARMS® EGFR T790M Mutation Detection Kit badanie powtórzono z zastosowaniem tego zestawu o czułości 0,1% komórek z mutacją w stosunku do komórek o prawidłowym genotypie uzyskując w grudniu 2016 roku potwierdzenie obecności mutacji T790M w materiale z osocza chorej.
W związku z tym wynikiem w styczniu 2017 roku włączono u chorej leczenie ozymertynibem w dawce 80 mg po 1x dziennie w ramach prowadzonego programu wczesnego dostępu do leku.
W wykonanej w kwietniu 2017 roku kontrolnej TK klatki piersiowej stwierdzono znaczną częściową regresję zmian naciekowych w płucu prawym i naciekowo-niedodmowych w płucu lewym. Ponadto, leczeniem uzyskano całkowite ustąpienie duszności i kaszlu, poprawę stanu sprawności do WHO1. Obecnie, po 4 miesiącach terapii ozymertynibem chora kontynuuje leczenie.
Omówienie
U chorych na NDRP w zaawansowanym stadium rokowanie jest złe. Identyfikacja zaburzeń molekularnych oraz indywidualizacja postępowania i leczenie ukierunkowane molekularnie mogą poprawić wyniki leczenia u niektórych chorych. W ostatnich latach wśród leków ukierunkowanych molekularnie o potwierdzonej skuteczności w leczeniu chorych na NDRP znalazły się m.in. drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej wskazane u chorych, u których stwierdzono obecność mutacji aktywującej w genie EGFR. W badaniach z losowym doborem chorych wykazano, że postępowanie takie jest istotnie bardziej korzystne niż zastosowanie chemioterapii – uzyskuje się wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych, dłuższy czas wolny od progresji, a także ustąpienie objawów związanych z NDRP oraz lepszą tolerancję leczenia [14-20]. U większości chorych dochodzi jednak progresji choorby, a w około 50-60% przypadków powodem tego jest pojawienie się mutacji T790M w genie kodującym EGFR [6-12]. U chorych w dobrym stanie ogólnym zasadne jest wykonanie ponownej oceny profilu molekularnego nowotworu w kierunku wykrycia obecności mutacji T790M. Postępowanie takie jest rekomendowane w ESMO Clinical Practice Guidelines z 2016 roku [21]. U chorych na zaawansowanego EGFR-zależnego NDRP, u których potwierdzano występowanie mutacji T790M rekomendowane jest zastosowanie ozymertynibu, nieodwracalnego inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR [21, 22].
W badaniach in vitro wykazano, że ozymertynib wykazuje działanie hamujące w liniach komórkowych NDRP z mutacjami w genie kodującym EGFR warunkującymi wrażliwość na leczenie TKI EGFR oraz z mutacją T790M warunkującą oporność na TKI EGFR [13].
W badaniu z losowym doborem chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP z obecną mutacją T790M, u których doszło do progresji po uprzednim leczeniu TKI EGFR wykazano, że leczenie ozymertynibem w dawce 80 mg/dobę jest bardziej skuteczne niż zastosowanie dwulekowego schematu chemioterapii zawierającego pemetreksed i pochodne platyny [23]. W badaniu tym wykazano znamienne statystycznie wydłużenie mediany czasu wolnego od progresji u chorych leczonych ozymertynibem – 10,1 miesiąca wobec 4,4 miesiąca u chorych poddawanych chemioterapii, a także wyższy odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (71% w porównaniu do 31% [23].
W innym badaniu klinicznym przeprowadzonym u chorych na zaawansowanego NDRP, u których zastosowano uprzednio jedną lub więcej linii leczenia obejmującego stosowanie TKI EGFR i po progresji wykryto obecność mutacji T790M, wykazano, że odsetek odpowiedzi obiektywnych wynosił 70%, a odsetek kontroli choroby 92% [24]. Mediana czasu wolnego od progresji wyniosła 9,9 miesiąca. Wyniki uzyskiwane u chorych, u których zastosowano ozymertynib w drugiej linii leczenia oraz w 3 lub kolejnej linii leczenia były zbliżone - odsetki odpowiedzi obiektywnych wyniosły odpowiednio 73% i 69%, a mediany PFS – 10,9 i 9,7 miesięcy [24].
Oznaczanie mutacji T790M można przeprowadzić zarówno z użyciem DNA pozyskanego z próbki tkanki guza nowotworowego, jak i wolnego krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) pozyskanego z próbki osocza [13]. Pobieranie próbki osocza jest metodą mniej inwazyjną i z tego względu bardziej dogodną. Do oceny należy wykorzystywać wyłącznie solidne, wiarygodne i czułe testy o udowodnionej użyteczności w diagnostyce mutacji T790M w DNA wyekstrahowanym z komórek nowotworu (z tkanki guza lub z próbki osocza) [13].
W opisywanym przypadku, u chorej, u której przy rozpoznaniu stwierdzono obecności mutacji aktywującej w EGFR - delecję w egzonie 19– zastosowano w pierwszej linii leczenia inhibitor TKI EGFR – erlotynib, uzyskując częściową regresję zmian i 12-miesięczny okres wolny od progresji choroby. W roku 2014 nie były dostępne inne metody leczenia ukierunkowanego molekularnie, dlatego też w kolejnych liniach leczenia stosowano dostępną chemioterapię. Po kolejnej progresji choroby w listopadzie 2016 roku, w związku z prowadzonym programem rozszerzonego dostępu do leku ozymertynib, u chorej pobrano próbkę osocza i przeprowadzono diagnostykę w kierunku mutacji oporności T790M. Ponieważ wykazano obecność mutacji T790M, u chorej włączono leczenie ozymertynibem, uzyskując częściową regresję zmian oraz ustąpienie dolegliwości. Obecnie, 46 miesięcy od rozpoznania zaawansowanego NDRP, po 4 miesiącach leczenia ozymertynibem chora osiągnęła regresję radiologiczną zmian oraz istotne zmniejszenie dolegliwości i w dobrym stanie ogólnym i kontynuuje leczenie.
Piśmiennictwo
1. Krajowy Rejestr Nowotworów http://onkologia.org.pl/. Ostatnie wejście na stronę 15.05.2017 r.
2. Mok T., Wu Y., Thongprasten S. i wsp. Gefitinib or carboplatin/paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 947–957.
3. Tanaka T., Matsuoka M., Sutani A. i wsp. Frequency of and variables associated with the EGFR mutation and its subtypes. Int. J. Cancer 2010; 126: 651–655.
4. Rosell R., Moran T., Quertalt C. i wsp. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 958–967.
5. Marchetti A., Martella C., Felicioni L. i wsp. EGFR mutations in non-small-cell lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with potential implications on pharmacologic treatment. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 857–865.
6. Cortot AB, Janne PA. Molecular mechanisms of resistance in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas. Eur Respir Rev 2014; 23: 356–366.
7. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N i wsp. Analysis of Tumor Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR TKI therapy in 155 patients with EGFR mutant Lung Cancers. Clin Cancer Res 2013; 19: 2240-2247.
8. Oxnard GR, i wsp. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutant lung cancer: Distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation. Clin Cancer Res. 2011; 17(6): 1616–1622.
9. Sun JM, Ahn MJ, Choib YL i wsp. Clinical implications of T790M mutation in patients with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer 2013; 82: 294-298.
10. Arcila ME, Oxnard GR, Nafa K i wsp. Rebiopsy of Lung Cancer Patients with Acquired Resistance to EGFR Inhibitors and Enhanced Detection of the T790M Mutation Using a Locked Nucleic Acid-Based Assay. Clin Cancer Res 2011; 17: 1169-1180.
11. Kuiper JL, Heidemanb AM, Thunnissenb E i wsp. Incidence of T790M mutation in (sequential) rebiopsies in EGFR-mutated NSCLC-patients. Lung Cancer 2014; 85: 19-24.
12. Li W, Rena S, Lia J i wsp. T790M mutation is associated with better efficacy of treatment beyond progression with EGFR-TKI in advanced NSCLC patients. Lung Cancer 2014; 84: 295-300.
13. Charakterystyka Produktu Leczniczego Tagrisso https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170322137470/anx_137470_pl.pdf
14. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, i wsp. Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009; 361(10): 947–957.
15. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, i wsp. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): An open label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010; 11(2): 121–128.
16. Zhou C, Wu YL, Chen G, i wsp. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): A multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011; 12(8): 735–742.
17. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, i wsp. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): A multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012; 13(3): 239–246.
18. Sequist LV, Yang JCH, Yamamoto N, i wsp. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013; 31(27): 3327–3334.
19. Wu YL, Zhou C, Hu CP, i wsp. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): An open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014; 15(2): 213–222.
20. Thongprasert S, Duffield E, Saijo N, i wsp. Health-related quality-of-life in a randomized phase III first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients from Asia with advanced NSCLC (IPASS). J Thorac Oncol. 2011; 6(11): 1872–1880.
21. Novello S, Barlesi F, Califano R, i wsp. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v1–v27, 2016.
22. Tan DS, Yom SS, Tsao MS, i wsp. The International Association for the Study of Lung Cancer Consensus Statement on Optimizing Management of EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Status in 2016. J Thorac Oncol. 2016; 11(7):946-63.
23. Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J i wsp. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017; 376(7):629-640.
24. Goss G, Tsai CM, Shepherd FA i wsp. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016; 17(12):1643-1652.
U ok. 30-45% chorych na NDRP w populacji azjatyckiej [2, 3] oraz u ok. 10-16% chorych w populacji kaukaskiej [4, 5] występują mutacje aktywujące w genie kodującym receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Chorych z zaawansowanym NDRP standardowo kwalifikuje się do leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR). Postępowanie takie jest bardziej korzystne niż zastosowanie chemioterapii. Niemniej jednak po kilkunastu miesiącach leczenia u większości chorych dochodzi do oporności na leczenie TKI EGFR.
W około 50-60% przypadków powodem utraty odpowiedzi na leczenie TKI EGFR jest pojawienie się mutacji T790M w genie kodującym EGFR [6-12]. U chorych leczonych TKI EGFR, u których doszło do progresji zasadne jest wykonanie ponownej oceny profilu molekularnego nowotworu pod kątem obecności mutacji T790M. Potwierdzenie obecności tej mutacji jest wskazaniem do zastosowania w kolejnej linii leczenia ukierunkowanego molekularnie ozymertynibu, nieodwracalnego inhibitora kinazy tyrozynowej receptorów dla EGF [13].
Prezentowany opis przypadku dotyczy chorej, u której w trakcie kolejnej progresji choroby wykryto mutację T790M oraz zastosowano ozymertynib.
Opis przypadku
65-letnia chora rasy kaukaskiej, z wywiadem palenia papierosów, z ostrym żółciopochodnym zapaleniem trzustki w 2010 roku, kamicą pęcherzyka żółciowego, cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym, wolem guzkowym tarczycy w wywiadzie zgłosiła się do poradni rejonowej z powodu narastającej od marca 2013 roku duszności.
W trakcie przeprowadzonej diagnostyki stwierdzono guz płuca lewego. W sierpniu 2013 roku na podstawie badania histopatologicznego materiału uzyskanego drogą bronchoskopii rozpoznano raka gruczołowego płuca lewego.
We wrześniu 2013 roku chora zgłosiła się do Centrum Onkologii w Warszawie. W wykonanych badaniach stwierdzono guz płuca lewego, zajęcie węzłów chłonnych śródpiersia oraz przerzuty do obu nadnerczy. W wykonanych badaniach molekularnych stwierdzono obecność mutacji aktywującej w egzonie 19 genu EGFR.
Włączono leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR – erlotynibem w dawce 150 mg na dobę. W okresie od października 2013 roku do października 2014 roku chora otrzymała XIII cykli leczenia, uzyskano ustąpienie objawów i częściową regresję zmian. W listopadzie 2014 roku w kontrolnym badaniu tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej stwierdzono progresję choroby i zakończono leczenie erlotynibem.
Podjęto decyzję o włączeniu chemioterapii wg schematu PG (cisplatyna w dawce 75 mg/m2 p.c., gemcytabina – 1000 mg/m2 p.c.). Od końca listopada 2014 roku do lutego 2015 roku chora otrzymała 4 cykle chemioterapii – uzyskano częściową regresję zmian.
W maju 2015 roku w badaniu TK klatki piersiowej stwierdzono kolejną progresję choroby i włączono chemioterapię docetakselem w dawce 75 mg/m2 p.c. Od czerwca do listopada 2015 roku chora otrzymała 6 cykli leczenia, uzyskując częściową regresję zmian.
Chora pozostawała w obserwacji do maja 2016 roku, kiedy to w TK klatki piersiowej stwierdzono progresję choroby. Od czerwca do sierpnia 2016 roku otrzymała 4 cykle chemioterapii wg schematu PN (cisplatyna 75 mg/m2 p.c., winorelbina 30 mg/m2 p.c.) – uzyskano stabilizację zmian.
W listopadzie 2016 roku w kontrolnym badaniu TK klatki piersiowej stwierdzono ponowną progresję choroby. Ponieważ u chorej przy rozpoznaniu stwierdzono obecność mutacji aktywującej w EGFR – delecję w egzonie 19, a w tym czasie prowadzony był program rozszerzonego dostępu do leku ozymertynib, od chorej pobrano próbkę osocza i zlecono diagnostykę w kierunku oceny obecności mutacji T790M. Ocenę statusu genu EGFR wykonano metodą qPCR z wykorzystaniem komercyjnego zestawu AmoyDx®EGFR 29 Mutation Detection Kit w grudniu 2016 roku uzyskując wynik negatywny. W materiale wykryto wyjściową mutację w egzonie 19 (delecję). Czułość zastosowanej metody testowej wynosiła 1% komórek z mutacją w stosunku do komórek o prawidłowym genotypie. W tym czasie w ośrodku wprowadzano nową metodę diagnostyczną qPCR z wykorzystaniem zestawu AmoyDx®SuperARMS® EGFR T790M Mutation Detection Kit badanie powtórzono z zastosowaniem tego zestawu o czułości 0,1% komórek z mutacją w stosunku do komórek o prawidłowym genotypie uzyskując w grudniu 2016 roku potwierdzenie obecności mutacji T790M w materiale z osocza chorej.
W związku z tym wynikiem w styczniu 2017 roku włączono u chorej leczenie ozymertynibem w dawce 80 mg po 1x dziennie w ramach prowadzonego programu wczesnego dostępu do leku.
W wykonanej w kwietniu 2017 roku kontrolnej TK klatki piersiowej stwierdzono znaczną częściową regresję zmian naciekowych w płucu prawym i naciekowo-niedodmowych w płucu lewym. Ponadto, leczeniem uzyskano całkowite ustąpienie duszności i kaszlu, poprawę stanu sprawności do WHO1. Obecnie, po 4 miesiącach terapii ozymertynibem chora kontynuuje leczenie.
Omówienie
U chorych na NDRP w zaawansowanym stadium rokowanie jest złe. Identyfikacja zaburzeń molekularnych oraz indywidualizacja postępowania i leczenie ukierunkowane molekularnie mogą poprawić wyniki leczenia u niektórych chorych. W ostatnich latach wśród leków ukierunkowanych molekularnie o potwierdzonej skuteczności w leczeniu chorych na NDRP znalazły się m.in. drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej wskazane u chorych, u których stwierdzono obecność mutacji aktywującej w genie EGFR. W badaniach z losowym doborem chorych wykazano, że postępowanie takie jest istotnie bardziej korzystne niż zastosowanie chemioterapii – uzyskuje się wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych, dłuższy czas wolny od progresji, a także ustąpienie objawów związanych z NDRP oraz lepszą tolerancję leczenia [14-20]. U większości chorych dochodzi jednak progresji choorby, a w około 50-60% przypadków powodem tego jest pojawienie się mutacji T790M w genie kodującym EGFR [6-12]. U chorych w dobrym stanie ogólnym zasadne jest wykonanie ponownej oceny profilu molekularnego nowotworu w kierunku wykrycia obecności mutacji T790M. Postępowanie takie jest rekomendowane w ESMO Clinical Practice Guidelines z 2016 roku [21]. U chorych na zaawansowanego EGFR-zależnego NDRP, u których potwierdzano występowanie mutacji T790M rekomendowane jest zastosowanie ozymertynibu, nieodwracalnego inhibitora kinazy tyrozynowej EGFR [21, 22].
W badaniach in vitro wykazano, że ozymertynib wykazuje działanie hamujące w liniach komórkowych NDRP z mutacjami w genie kodującym EGFR warunkującymi wrażliwość na leczenie TKI EGFR oraz z mutacją T790M warunkującą oporność na TKI EGFR [13].
W badaniu z losowym doborem chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP z obecną mutacją T790M, u których doszło do progresji po uprzednim leczeniu TKI EGFR wykazano, że leczenie ozymertynibem w dawce 80 mg/dobę jest bardziej skuteczne niż zastosowanie dwulekowego schematu chemioterapii zawierającego pemetreksed i pochodne platyny [23]. W badaniu tym wykazano znamienne statystycznie wydłużenie mediany czasu wolnego od progresji u chorych leczonych ozymertynibem – 10,1 miesiąca wobec 4,4 miesiąca u chorych poddawanych chemioterapii, a także wyższy odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (71% w porównaniu do 31% [23].
W innym badaniu klinicznym przeprowadzonym u chorych na zaawansowanego NDRP, u których zastosowano uprzednio jedną lub więcej linii leczenia obejmującego stosowanie TKI EGFR i po progresji wykryto obecność mutacji T790M, wykazano, że odsetek odpowiedzi obiektywnych wynosił 70%, a odsetek kontroli choroby 92% [24]. Mediana czasu wolnego od progresji wyniosła 9,9 miesiąca. Wyniki uzyskiwane u chorych, u których zastosowano ozymertynib w drugiej linii leczenia oraz w 3 lub kolejnej linii leczenia były zbliżone - odsetki odpowiedzi obiektywnych wyniosły odpowiednio 73% i 69%, a mediany PFS – 10,9 i 9,7 miesięcy [24].
Oznaczanie mutacji T790M można przeprowadzić zarówno z użyciem DNA pozyskanego z próbki tkanki guza nowotworowego, jak i wolnego krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) pozyskanego z próbki osocza [13]. Pobieranie próbki osocza jest metodą mniej inwazyjną i z tego względu bardziej dogodną. Do oceny należy wykorzystywać wyłącznie solidne, wiarygodne i czułe testy o udowodnionej użyteczności w diagnostyce mutacji T790M w DNA wyekstrahowanym z komórek nowotworu (z tkanki guza lub z próbki osocza) [13].
W opisywanym przypadku, u chorej, u której przy rozpoznaniu stwierdzono obecności mutacji aktywującej w EGFR - delecję w egzonie 19– zastosowano w pierwszej linii leczenia inhibitor TKI EGFR – erlotynib, uzyskując częściową regresję zmian i 12-miesięczny okres wolny od progresji choroby. W roku 2014 nie były dostępne inne metody leczenia ukierunkowanego molekularnie, dlatego też w kolejnych liniach leczenia stosowano dostępną chemioterapię. Po kolejnej progresji choroby w listopadzie 2016 roku, w związku z prowadzonym programem rozszerzonego dostępu do leku ozymertynib, u chorej pobrano próbkę osocza i przeprowadzono diagnostykę w kierunku mutacji oporności T790M. Ponieważ wykazano obecność mutacji T790M, u chorej włączono leczenie ozymertynibem, uzyskując częściową regresję zmian oraz ustąpienie dolegliwości. Obecnie, 46 miesięcy od rozpoznania zaawansowanego NDRP, po 4 miesiącach leczenia ozymertynibem chora osiągnęła regresję radiologiczną zmian oraz istotne zmniejszenie dolegliwości i w dobrym stanie ogólnym i kontynuuje leczenie.
Piśmiennictwo
1. Krajowy Rejestr Nowotworów http://onkologia.org.pl/. Ostatnie wejście na stronę 15.05.2017 r.
2. Mok T., Wu Y., Thongprasten S. i wsp. Gefitinib or carboplatin/paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 947–957.
3. Tanaka T., Matsuoka M., Sutani A. i wsp. Frequency of and variables associated with the EGFR mutation and its subtypes. Int. J. Cancer 2010; 126: 651–655.
4. Rosell R., Moran T., Quertalt C. i wsp. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 958–967.
5. Marchetti A., Martella C., Felicioni L. i wsp. EGFR mutations in non-small-cell lung cancer: analysis of a large series of cases and development of a rapid and sensitive method for diagnostic screening with potential implications on pharmacologic treatment. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 857–865.
6. Cortot AB, Janne PA. Molecular mechanisms of resistance in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas. Eur Respir Rev 2014; 23: 356–366.
7. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N i wsp. Analysis of Tumor Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR TKI therapy in 155 patients with EGFR mutant Lung Cancers. Clin Cancer Res 2013; 19: 2240-2247.
8. Oxnard GR, i wsp. Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutant lung cancer: Distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation. Clin Cancer Res. 2011; 17(6): 1616–1622.
9. Sun JM, Ahn MJ, Choib YL i wsp. Clinical implications of T790M mutation in patients with acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer 2013; 82: 294-298.
10. Arcila ME, Oxnard GR, Nafa K i wsp. Rebiopsy of Lung Cancer Patients with Acquired Resistance to EGFR Inhibitors and Enhanced Detection of the T790M Mutation Using a Locked Nucleic Acid-Based Assay. Clin Cancer Res 2011; 17: 1169-1180.
11. Kuiper JL, Heidemanb AM, Thunnissenb E i wsp. Incidence of T790M mutation in (sequential) rebiopsies in EGFR-mutated NSCLC-patients. Lung Cancer 2014; 85: 19-24.
12. Li W, Rena S, Lia J i wsp. T790M mutation is associated with better efficacy of treatment beyond progression with EGFR-TKI in advanced NSCLC patients. Lung Cancer 2014; 84: 295-300.
13. Charakterystyka Produktu Leczniczego Tagrisso https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170322137470/anx_137470_pl.pdf
14. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, i wsp. Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009; 361(10): 947–957.
15. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, i wsp. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): An open label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010; 11(2): 121–128.
16. Zhou C, Wu YL, Chen G, i wsp. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): A multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011; 12(8): 735–742.
17. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, i wsp. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): A multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012; 13(3): 239–246.
18. Sequist LV, Yang JCH, Yamamoto N, i wsp. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013; 31(27): 3327–3334.
19. Wu YL, Zhou C, Hu CP, i wsp. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): An open-label, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014; 15(2): 213–222.
20. Thongprasert S, Duffield E, Saijo N, i wsp. Health-related quality-of-life in a randomized phase III first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients from Asia with advanced NSCLC (IPASS). J Thorac Oncol. 2011; 6(11): 1872–1880.
21. Novello S, Barlesi F, Califano R, i wsp. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v1–v27, 2016.
22. Tan DS, Yom SS, Tsao MS, i wsp. The International Association for the Study of Lung Cancer Consensus Statement on Optimizing Management of EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Status in 2016. J Thorac Oncol. 2016; 11(7):946-63.
23. Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J i wsp. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017; 376(7):629-640.
24. Goss G, Tsai CM, Shepherd FA i wsp. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016; 17(12):1643-1652.
