123RF
Zdrowsze starzenie się, a nie przedłużanie życia na siłę
Redaktor: Iwona Konarska
Data: 22.05.2023
Źródło: PAP/Joanna Morga
Działy:
Aktualności w Lekarz POZ
Aktualności
– Wydłużanie średniej długości ludzkiego życia nie powinno być celem nauki – podkreślił w rozmowie z PAP prof. Peter Walter, dyrektor Instytutu Naukowego Altos w San Francisco Bay Area w USA. Jego zdaniem byłoby to nieetyczne m.in. wobec przyszłych pokoleń.
– Na pewno przedłużanie życia nie powinno być celem nauki. To by było nieetyczne. Celem nauki powinno być natomiast rozwijanie metod, które będą utrzymywać ludzi dłużej w zdrowiu, żeby mogli się starzeć bez bólu, bez wielu problemów zdrowotnych, w tym zaburzeń poznawczych – tłumaczył prof. Peter Walter, który jest wymieniany wśród kandydatów do Nagrody Nobla za swoje badania dotyczące reakcji komórek na stres. Jego zdaniem dłuższe życie w zdrowiu może pośrednio wpłynąć na jego długość, ale samo przedłużanie życia nie powinno stanowić głównego celu.
Prof. Walter, który jest biologiem molekularnym i biochemikiem, prowadzi badania nad szlakami odpowiedzi komórkowej na stres, które mogą pomóc w opracowaniu nowych strategii radzenia sobie z wieloma chorobami, w tym związanymi ze starzeniem się. Jak podkreślił, celem badań jest znalezienie metod odwracania zmian wywołanych przez różne choroby czy urazy, które pojawiają się w trakcie życia. – Chodzi o to, by w medycynie ciężar przerzucić dodatkowo na utrzymanie zdrowia, a nie tylko na leczenie chorób – powiedział.
Podczas wykładu, który odbył się w Warszawie, prof. Walter przedstawił przykłady nowych odkryć, które mogą zaowocować lekami naprawiającymi zaburzenia poznawcze, również te związane z wiekiem.
Jak przypomniał, rolą białek szlaku adaptacyjnej odpowiedzi komórek na stres jest „wyczuwanie” zaburzeń homeostazy białek w komórce (tzw. proteostazy) oraz szybka reakcja na ich wszelkie odchylenia od normy. – Do aktywacji adaptacyjnej reakcji na stres dochodzi w komórkach starzejących się oraz w trakcie rozwoju wielu chorób, takich jak na przykład nowotwory złośliwe, zaburzenia poznawcze, choroby neurodegeneracyjne, cukrzyca i choroby metaboliczne, choroby zapalne – wyjaśnił uczony. Ponadto w chorobach te ścieżki ulegają rozregulowaniu i mogą na przykład zapewniać przeżycie komórkom, które powinny umrzeć (jak w przypadku nowotworów), albo prowadzić do eliminacji komórek, które powinny przetrwać (jak to następuje w chorobach neurodegeneracyjnych).
Zespołowi prof. Waltera udało się stworzyć i przetestować cząsteczkę o skrótowej nazwie ISRIB, która oddziałuje na jeden ze szlaków odpowiedzi komórkowej na stres i może znaleźć zastosowanie w leczeniu zaburzeń poznawczych. Było to możliwe dzięki współpracy z naukowcami z wielu ośrodków naukowych.
– Żeby formować długotrwałe wspomnienia, potrzebujemy ciągłej syntezy białek. Gdy jednak dochodzi do fosforylacji białka elF2, biosynteza białek oraz procesy tworzenia się pamięci długotrwałej zostają upośledzone – tłumaczył badacz.
Białko elF2 jest fosforylowane przez enzymy, które aktywują się pod wpływem stresu komórkowego w związku z obecnością niezwiniętych lub źle zwiniętych białek i innych czynników związanych ze stresem. ISRIB blokuje działanie ufosforylowanej cząsteczki elF2, dzięki czemu biosynteza białek nie ulega zahamowaniu, a procesy niezbędne do uczenia się i zapamiętywania toczą się dalej.
Badania wykazały, że zdrowe myszy, którym wstrzykiwano ISRIB, znacznie lepiej uczyły się odnajdować platformę w labiryncie wodnym.
ISRIB był również testowany na myszach będących modelem traumatycznego urazu mózgu, do którego może dojść na przykład w trakcie wypadku czy na skutek kontuzji sportowej. – U tych gryzoni dochodzi do rozwoju demencji i nie zapamiętują one położenia platformy w labiryncie wodnym – tłumaczył prof. Walter.
Naukowcy po upływie czterech tygodni od urazu mózgu wstrzyknęli myszom ISRIB i uczyli je rozpoznawać drogę do platformy.
– Okazało się, że dzięki jednorazowemu wstrzyknięciu leku gryzonie były w stanie zapamiętywać położenie platformy tak samo jak myszy dzikiego typu bez urazu mózgu – stwierdził prof. Walter. Jego zdaniem dowodzi to, że fosforylacja elF2 w odpowiedzi na stres hamuje konsolidację pamięci, a ISRIB uwalnia tę blokadę. Co więcej, efekt działania leku utrzymuje się długofalowo.
Podobne wyniki uzyskano z trudniejszym testem pamięciowym. U myszy po traumatycznym urazie mózgu, którym wstrzyknięto ISRIB, trening przywracał zdolności pamięciowe do poziomu obserwowanego u zwierząt bez urazu. Gryzonie z uszkodzeniem mózgu, którym nie podawano leku, nadal wykazywały objawy demencji mimo treningu.
W kolejnym badaniu myszy z uszkodzeniami mózgu, prowadzącymi do demencji, brały udział w teście sprawdzającym ich wrodzone (niezwiązane z nauką) zdolności do podejmowania ryzykownych zachowań. Również w tym przypadku podanie ISRIB odwróciło efekty uszkodzeń mózgu – bez leczenia gryzonie z uszkodzeniami przejawiały mniej lęku i znacznie chętniej podejmowały ryzykowne zachowania. ISRIB przywrócił ich zachowanie do takiego, jakie wykazywały myszy bez uszkodzeń mózgu. Efekty leku utrzymywały się miesiącami, mimo że okres jego półtrwania w organizmie myszy wynosi 8 godzin. Lek nie wywoływał działań toksycznych.
Inne testy dowiodły, że u starych myszy ISRIB przywraca zdolności uczenia się typowe dla myszy w młodszym wieku.
Prof. Walter zaznaczył, że ISRIB może znaleźć potencjalne zastosowanie we wszystkich chorobach powodujących zaburzenia poznawcze, takich jak choroba Alzheimera i inne rodzaje demencji, choroba Parkinsona, urazy, a także zespół Downa. – Co ciekawe, u podłoża tych chorób leżą bardzo różne procesy molekularne – zwrócił uwagę naukowiec.
Dodał, że chociaż mózgi myszy różnią się od mózgów ludzkich, to naukowcy mają nadzieję, że ISRIB znajdzie zastosowanie u ludzi. Obecnie kilka firm prowadzi badania kliniczne nad zastosowaniem analogów ISRIB u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS), u których mogą ujawniać się deficyty poznawcze. Medycyna nie dysponuje obecnie żadną skuteczną metodą leczenia tych osób. Leki przeszły już testy kliniczne fazy 1A i 1B, które wykazały ich bezpieczeństwo dla ludzi.
Trwają też badania nad wykorzystaniem związków blokujących różne szlaki adaptacyjnej reakcji na stres w leczeniu innych chorób, w tym nowotworów.
– Istotnym problemem etycznym jest to, by nowe metody wspomagające zdrowsze starzenie się były dostępne nie tylko dla osób bogatych, lecz dla wszystkich ludzi na świecie – podsumował prof. Walter.
Instytuty naukowe Altos Labs powstały na początku 2021 r. Badania zaprezentowane podczas wykładu prof. Waltera są wynikiem jego pracy w Instytucie Medycznym Howarda Hughesa na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco (UCSF) i zostały przeprowadzone w ścisłej współpracy z laboratoriami prof. Susanny Rosi (wcześniej UCSF, obecnie Altos Labs) i prof. Mauro Costa-Mattioliego (wcześniej Baylor Medical College, obecnie Altos Labs).
Amerykański uczony gościł w Warszawie na zaproszenie prof. Agnieszki Chacińskiej, dyrektor Instytutu IMol (Międzynarodowy Instytut Mechanizmów i Maszyn Molekularnych) Polskiej Akademii Nauk. Wygłosił w instytucie wykład „Targeting the Cell’s Stress Pathways for Therapeutic Benefit”.
Tytuł pochodzi od redakcji
Prof. Walter, który jest biologiem molekularnym i biochemikiem, prowadzi badania nad szlakami odpowiedzi komórkowej na stres, które mogą pomóc w opracowaniu nowych strategii radzenia sobie z wieloma chorobami, w tym związanymi ze starzeniem się. Jak podkreślił, celem badań jest znalezienie metod odwracania zmian wywołanych przez różne choroby czy urazy, które pojawiają się w trakcie życia. – Chodzi o to, by w medycynie ciężar przerzucić dodatkowo na utrzymanie zdrowia, a nie tylko na leczenie chorób – powiedział.
Podczas wykładu, który odbył się w Warszawie, prof. Walter przedstawił przykłady nowych odkryć, które mogą zaowocować lekami naprawiającymi zaburzenia poznawcze, również te związane z wiekiem.
Jak przypomniał, rolą białek szlaku adaptacyjnej odpowiedzi komórek na stres jest „wyczuwanie” zaburzeń homeostazy białek w komórce (tzw. proteostazy) oraz szybka reakcja na ich wszelkie odchylenia od normy. – Do aktywacji adaptacyjnej reakcji na stres dochodzi w komórkach starzejących się oraz w trakcie rozwoju wielu chorób, takich jak na przykład nowotwory złośliwe, zaburzenia poznawcze, choroby neurodegeneracyjne, cukrzyca i choroby metaboliczne, choroby zapalne – wyjaśnił uczony. Ponadto w chorobach te ścieżki ulegają rozregulowaniu i mogą na przykład zapewniać przeżycie komórkom, które powinny umrzeć (jak w przypadku nowotworów), albo prowadzić do eliminacji komórek, które powinny przetrwać (jak to następuje w chorobach neurodegeneracyjnych).
Zespołowi prof. Waltera udało się stworzyć i przetestować cząsteczkę o skrótowej nazwie ISRIB, która oddziałuje na jeden ze szlaków odpowiedzi komórkowej na stres i może znaleźć zastosowanie w leczeniu zaburzeń poznawczych. Było to możliwe dzięki współpracy z naukowcami z wielu ośrodków naukowych.
– Żeby formować długotrwałe wspomnienia, potrzebujemy ciągłej syntezy białek. Gdy jednak dochodzi do fosforylacji białka elF2, biosynteza białek oraz procesy tworzenia się pamięci długotrwałej zostają upośledzone – tłumaczył badacz.
Białko elF2 jest fosforylowane przez enzymy, które aktywują się pod wpływem stresu komórkowego w związku z obecnością niezwiniętych lub źle zwiniętych białek i innych czynników związanych ze stresem. ISRIB blokuje działanie ufosforylowanej cząsteczki elF2, dzięki czemu biosynteza białek nie ulega zahamowaniu, a procesy niezbędne do uczenia się i zapamiętywania toczą się dalej.
Badania wykazały, że zdrowe myszy, którym wstrzykiwano ISRIB, znacznie lepiej uczyły się odnajdować platformę w labiryncie wodnym.
ISRIB był również testowany na myszach będących modelem traumatycznego urazu mózgu, do którego może dojść na przykład w trakcie wypadku czy na skutek kontuzji sportowej. – U tych gryzoni dochodzi do rozwoju demencji i nie zapamiętują one położenia platformy w labiryncie wodnym – tłumaczył prof. Walter.
Naukowcy po upływie czterech tygodni od urazu mózgu wstrzyknęli myszom ISRIB i uczyli je rozpoznawać drogę do platformy.
– Okazało się, że dzięki jednorazowemu wstrzyknięciu leku gryzonie były w stanie zapamiętywać położenie platformy tak samo jak myszy dzikiego typu bez urazu mózgu – stwierdził prof. Walter. Jego zdaniem dowodzi to, że fosforylacja elF2 w odpowiedzi na stres hamuje konsolidację pamięci, a ISRIB uwalnia tę blokadę. Co więcej, efekt działania leku utrzymuje się długofalowo.
Podobne wyniki uzyskano z trudniejszym testem pamięciowym. U myszy po traumatycznym urazie mózgu, którym wstrzyknięto ISRIB, trening przywracał zdolności pamięciowe do poziomu obserwowanego u zwierząt bez urazu. Gryzonie z uszkodzeniem mózgu, którym nie podawano leku, nadal wykazywały objawy demencji mimo treningu.
W kolejnym badaniu myszy z uszkodzeniami mózgu, prowadzącymi do demencji, brały udział w teście sprawdzającym ich wrodzone (niezwiązane z nauką) zdolności do podejmowania ryzykownych zachowań. Również w tym przypadku podanie ISRIB odwróciło efekty uszkodzeń mózgu – bez leczenia gryzonie z uszkodzeniami przejawiały mniej lęku i znacznie chętniej podejmowały ryzykowne zachowania. ISRIB przywrócił ich zachowanie do takiego, jakie wykazywały myszy bez uszkodzeń mózgu. Efekty leku utrzymywały się miesiącami, mimo że okres jego półtrwania w organizmie myszy wynosi 8 godzin. Lek nie wywoływał działań toksycznych.
Inne testy dowiodły, że u starych myszy ISRIB przywraca zdolności uczenia się typowe dla myszy w młodszym wieku.
Prof. Walter zaznaczył, że ISRIB może znaleźć potencjalne zastosowanie we wszystkich chorobach powodujących zaburzenia poznawcze, takich jak choroba Alzheimera i inne rodzaje demencji, choroba Parkinsona, urazy, a także zespół Downa. – Co ciekawe, u podłoża tych chorób leżą bardzo różne procesy molekularne – zwrócił uwagę naukowiec.
Dodał, że chociaż mózgi myszy różnią się od mózgów ludzkich, to naukowcy mają nadzieję, że ISRIB znajdzie zastosowanie u ludzi. Obecnie kilka firm prowadzi badania kliniczne nad zastosowaniem analogów ISRIB u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS), u których mogą ujawniać się deficyty poznawcze. Medycyna nie dysponuje obecnie żadną skuteczną metodą leczenia tych osób. Leki przeszły już testy kliniczne fazy 1A i 1B, które wykazały ich bezpieczeństwo dla ludzi.
Trwają też badania nad wykorzystaniem związków blokujących różne szlaki adaptacyjnej reakcji na stres w leczeniu innych chorób, w tym nowotworów.
– Istotnym problemem etycznym jest to, by nowe metody wspomagające zdrowsze starzenie się były dostępne nie tylko dla osób bogatych, lecz dla wszystkich ludzi na świecie – podsumował prof. Walter.
Instytuty naukowe Altos Labs powstały na początku 2021 r. Badania zaprezentowane podczas wykładu prof. Waltera są wynikiem jego pracy w Instytucie Medycznym Howarda Hughesa na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco (UCSF) i zostały przeprowadzone w ścisłej współpracy z laboratoriami prof. Susanny Rosi (wcześniej UCSF, obecnie Altos Labs) i prof. Mauro Costa-Mattioliego (wcześniej Baylor Medical College, obecnie Altos Labs).
Amerykański uczony gościł w Warszawie na zaproszenie prof. Agnieszki Chacińskiej, dyrektor Instytutu IMol (Międzynarodowy Instytut Mechanizmów i Maszyn Molekularnych) Polskiej Akademii Nauk. Wygłosił w instytucie wykład „Targeting the Cell’s Stress Pathways for Therapeutic Benefit”.
Tytuł pochodzi od redakcji
