Fot. Artur Dusza / WUM
Szansa na skuteczniejsze leczenie TTN u noworodków
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 07.07.2022
Źródło: Iwona Kołakowska/Warszawski Uniwersytet Medyczny
W Polsce toczą się badania nad zastosowaniem salbutamolu w terapii przejściowych zaburzeń oddychania u noworodków. O samej chorobie oraz nadziejach związanych z tym lekiem mówi dr hab. n. med. Renata Bokiniec, główna badaczka projektu, kierownik Kliniki Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka WUM.
Iwona Kołakowska: W pani klinice realizowany jest projekt REFSAL finansowany przez Agencję Badań Medycznych (ABM). Jest to pierwszy, niekomercyjny projekt w polskiej neonatologii od lat. Jakiej grupy noworodków dotyczy?
Dr hab. Renata Bokiniec: – Do badania kwalifikujemy noworodki, u których tuż po urodzeniu występują przejściowe zaburzenia oddychania, w skrócie TTN (Transient Tachypnea of the Newborn). Znajdują się wśród nich zarówno dzieci urodzone przed czasem, którym brakuje ośmiu lub mniej tygodni do okresu donoszenia ciąży, jak i te urodzone o czasie. Projekt nie obejmuje natomiast wcześniaków urodzonych przed 32. tygodniem ciąży, ponieważ w tej grupie zwykle mamy do czynienia z innym rodzajem zaburzeń oddychania nazywanym RDS (Respiratory Distress Syndrome). Musieliśmy oddzielić te dwie grupy noworodków. Oczywiście u dzieci urodzonych na granicy wskazań do naszego badania, czyli w 32.–33. tygodniu ciąży, musimy różnicować, z którym zaburzeniem mamy do czynienia, co nie jest łatwe.
Jak często występują przejściowe zaburzenia oddychania?
– Występowanie tego rodzaju zaburzeń zależy od tego, w którym miesiącu ciąży te noworodki się urodzą. Jeżeli chodzi o 32.-34. tydzień wieku ciążowego, to przejściowe zaburzenia oddychania rozwijają się nawet u 10 proc. Wynika z tego, że niedojrzałe noworodki są bardziej narażone na występowanie TTN. Druga grupa to tzw. późne wcześniaki, czyli dzieci urodzone od 34. do 36. tygodnia i 6. dnia ciąży – tutaj odsetek TTN wynosi 5 proc. Natomiast u noworodków donoszonych – około 1 proc.
Jak się objawiają te zaburzenia?
– Noworodek zaczyna szybko oddychać, wciągać międzyżebrza, poruszać skrzydełkami nosa, zapada się mostek. To typowe objawy nie tylko dla TTN, ale również dla innego typu zaburzeń oddechowych.
Czy jest znana przyczyna TTN?
– Zaburzenia oddychania o charakterze TTN są wywołane zaburzeniami wchłaniania płynu płucnego. W życiu wewnątrzmacicznym płuca płodu są wypełnione płynem. Jest to zarówno płyn płucny, wytwarzany przez śródbłonek pęcherzyków płucnych, jak i w pewnej części płyn owodniowy. Gdy jednak noworodek przychodzi na świat, płyn powinien się wchłonąć. Poród siłami natury sprzyja wchłanianiu płynu płucnego. Jeśli tak się nie dzieje, a płyn zalega w płucach, pojawiają się przejściowe zaburzenia oddychania.
Czy to prawda, że ryzyko TTN wzrasta, gdy dziecko rodzi się przez cięcie cesarskie?
– To prawda. W Polsce odsetek cięć cesarskich wzrasta. Dlaczego tak się dzieje? Wydaje się, że ma to związek z coraz większą liczbą tzw. cesarek na życzenie, ale pewnie lepiej na to pytanie odpowiedziałby położnik. W województwie mazowieckim odsetek cięć cesarskich wynosi obecnie 47 proc. W naszym ośrodku sięga 60 proc., ale wiąże się to z faktem, że u nas rodzą się noworodki z ciąż wysoce zagrożonych, przy których poród drogą cięcia cesarskiego jest koniecznością.
Dlaczego u noworodków urodzonych drogą cięcia cesarskiego dochodzi do przejściowych zaburzeń oddychania?
– Żeby płyn płucny sprawnie się wchłaniał i nie zalegał w płucach, potrzebna jest adrenalina, czyli hormon stresu. Tymczasem cięcie cesarskie w przeciwieństwie do porodu naturalnego jest dla płodu bezstresowe. Brakuje stresu, więc płyn płucny nie może prawidłowo się wchłonąć. To ciekawe, że człowiek – aby dobrze adaptować się do środowiska pozamacicznego, do świata zewnętrznego – od samego początku potrzebuje stresu.
Mówimy o przejściowych zaburzeniach, czy to oznacza, że nie wymagają one leczenia?
– Rzeczywiście, zaburzenia te – jak nazwa wskazuje – mają charakter przemijający. Nie oznacza to jednak, że pozostawiamy je tylko do obserwacji. Zawsze trzeba leczyć, czyli dać noworodkowi wsparcie oddechowe. Po udzieleniu tego wsparcia u dużej grupy naszych małych pacjentów po pewnym czasie zaburzenia mijają bezpowrotnie. Ale mamy też noworodki, u których przejściowe zaburzenia oddychania mają tzw. postać złośliwą, czyli ciężką. W każdej z tych postaci udzielamy wsparcia oddechowego. Możemy zastosować np. metody nieinwazyjne, takie jak funkcja CPAP (continuous positive airway pressure), czyli stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych. Niektóre noworodki wymagają intubacji i zastosowania wentylacji inwazyjnej.
Złośliwy TTN może też przebiegać z nadciśnieniem płucnym. Wynika to stąd, że krążenie płucne typu płodowego nie do końca przekształciło się na krążenie płucne typu dorosłego. W życiu wewnątrzmacicznym krążenie płucne jest krążeniem wysokooporowym i niskoprzepływowym, czyli krew praktycznie nie płynie przez płuca. Po urodzeniu musi się to zmienić. To jest ogromna zmiana hemodynamiczna. Krew zaczyna płynąć przez płuca w około 20-krotnie większej ilości niż przed porodem. Niestety, przy przejściowych zaburzeniach oddychania, szczególnie tych złośliwych, mogą pojawić się cechy nadciśnienia płucnego, czyli przetrwałego krążenia płodowego. Wówczas pobyt noworodka w szpitalu zdecydowanie się wydłuża. Czasami, jeżeli nadciśnienie płucne jest bardzo nasilone, musimy zastosować bardziej zaawansowane metody leczenia, łącznie z podażą leków zwiększających ciśnienie tętnicze krwi. Te leki nazywają się katecholaminami. Niekiedy trzeba nawet zastosować wziewny tlenek azotu w celu obniżenia oporu naczyń płucnych.
Co jest badane w ramach projektu REFSAL?
– Badamy wpływ salbutamolu, leku stosowanego w leczeniu astmy zarówno u dzieci, jak i u dorosłych na wchłanianie płynu płucnego. Salbutamol należy do grupy beta-mimetyków i działa na receptory beta-adrenergiczne w śródbłonku naczyń płucnych. A synergistyczne działanie tego leku na te receptory może sprzyjać zwiększonej resorpcji płynu płucnego. Znaleźliśmy w literaturze trzy badania dotyczące skuteczności salbutamolu w leczeniu przejściowych zaburzeń oddychania. Postanowiliśmy kontynuować ten temat, ale na znacznie większej grupie noworodków. Chcemy sprawdzić, jaki wpływ ma salbutamol na wchłanianie się płynu płucnego, czy skraca czas przejściowych zaburzeń oddychania oraz czas wentylacji mechanicznej oraz nieinwazyjnej. Chcemy również się przekonać, czy salbutamol zapobiega występowaniu nadciśnienia płucnego. W tym celu u każdego zakwalifikowanego do projektu noworodka dwukrotnie przeprowadzamy ocenę echokardiograficzną, czyli sprawdzamy, czy nie ma cech nadciśnienia płucnego. Do projektu włączyliśmy również badanie ultrasonograficzne płuc. Umożliwia ono zarówno ocenę przejściowych zaburzeń oddychania, jak i diagnostykę innych chorób płuc, w tym zapalenia płuc. W Polsce złotym standardem jest wykonywanie w takiej sytuacji badania radiologicznego. Jednak dołączyliśmy również ultrasonografię, żeby móc porównać wyniki obu metod diagnostycznych.
Czy projekt realizowany jest tylko w Klinice Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka WUM, czy również w innych ośrodkach?
– W naszym badaniu bierze udział osiem ośrodków, Warszawski Uniwersytet Medyczny pełni w projekcie rolę lidera. Oznacza to, że jako uczelnia jesteśmy wnioskodawcą projektu, opracowaliśmy jego protokół, zajęliśmy się jego przygotowaniem, odpowiadamy za logistykę badania i czuwamy nad jego przebiegiem. Spoczywa na nas odpowiedzialność za cały projekt. Oczywiście trzeba podkreślić, że w realizację badania zaangażowane są całe zespoły osób w każdym ośrodku. To są nie tylko lekarze, lecz także pielęgniarki, które przygotowują lek. Zatrudnieni są również konsultanci (radiolodzy i kardiolodzy), którzy oceniają badania radiologiczne i echokardiograficzne. A oprócz tego zespół administracyjny. Pracuje przy tym naprawdę ogromny sztab ludzi.
Spójrzmy na ten projekt z perspektywy matek i ich nowo narodzonych dzieci – jakie korzyści on im przyniesie?
– Mamy nadzieję, że salbutamol okaże się skuteczny i bezpieczny w leczeniu przejściowych zaburzeń oddychania. Liczymy, że dzięki takiej terapii – o ile nasze hipotezy się potwierdzą – nasi mali pacjenci krócej będą wymagali wentylacji, a także, że uda się u nich zapobiec występowaniu nadciśnienia płucnego. Jeśli leczenie salbutamolem będzie skuteczne, skróci się czas przebywania noworodka z przejściowymi zaburzeniami oddychania w szpitalu. Szybszy powrót do zdrowia w okresie noworodkowym to również mniejsze ryzyko, że u dziecka w przyszłości rozwinie się astma lub inne choroby układu oddechowego. Są to też mniejsze koszty leczenia.
Rozmawiała Iwona Kołakowska
Dr hab. Renata Bokiniec: – Do badania kwalifikujemy noworodki, u których tuż po urodzeniu występują przejściowe zaburzenia oddychania, w skrócie TTN (Transient Tachypnea of the Newborn). Znajdują się wśród nich zarówno dzieci urodzone przed czasem, którym brakuje ośmiu lub mniej tygodni do okresu donoszenia ciąży, jak i te urodzone o czasie. Projekt nie obejmuje natomiast wcześniaków urodzonych przed 32. tygodniem ciąży, ponieważ w tej grupie zwykle mamy do czynienia z innym rodzajem zaburzeń oddychania nazywanym RDS (Respiratory Distress Syndrome). Musieliśmy oddzielić te dwie grupy noworodków. Oczywiście u dzieci urodzonych na granicy wskazań do naszego badania, czyli w 32.–33. tygodniu ciąży, musimy różnicować, z którym zaburzeniem mamy do czynienia, co nie jest łatwe.
Jak często występują przejściowe zaburzenia oddychania?
– Występowanie tego rodzaju zaburzeń zależy od tego, w którym miesiącu ciąży te noworodki się urodzą. Jeżeli chodzi o 32.-34. tydzień wieku ciążowego, to przejściowe zaburzenia oddychania rozwijają się nawet u 10 proc. Wynika z tego, że niedojrzałe noworodki są bardziej narażone na występowanie TTN. Druga grupa to tzw. późne wcześniaki, czyli dzieci urodzone od 34. do 36. tygodnia i 6. dnia ciąży – tutaj odsetek TTN wynosi 5 proc. Natomiast u noworodków donoszonych – około 1 proc.
Jak się objawiają te zaburzenia?
– Noworodek zaczyna szybko oddychać, wciągać międzyżebrza, poruszać skrzydełkami nosa, zapada się mostek. To typowe objawy nie tylko dla TTN, ale również dla innego typu zaburzeń oddechowych.
Czy jest znana przyczyna TTN?
– Zaburzenia oddychania o charakterze TTN są wywołane zaburzeniami wchłaniania płynu płucnego. W życiu wewnątrzmacicznym płuca płodu są wypełnione płynem. Jest to zarówno płyn płucny, wytwarzany przez śródbłonek pęcherzyków płucnych, jak i w pewnej części płyn owodniowy. Gdy jednak noworodek przychodzi na świat, płyn powinien się wchłonąć. Poród siłami natury sprzyja wchłanianiu płynu płucnego. Jeśli tak się nie dzieje, a płyn zalega w płucach, pojawiają się przejściowe zaburzenia oddychania.
Czy to prawda, że ryzyko TTN wzrasta, gdy dziecko rodzi się przez cięcie cesarskie?
– To prawda. W Polsce odsetek cięć cesarskich wzrasta. Dlaczego tak się dzieje? Wydaje się, że ma to związek z coraz większą liczbą tzw. cesarek na życzenie, ale pewnie lepiej na to pytanie odpowiedziałby położnik. W województwie mazowieckim odsetek cięć cesarskich wynosi obecnie 47 proc. W naszym ośrodku sięga 60 proc., ale wiąże się to z faktem, że u nas rodzą się noworodki z ciąż wysoce zagrożonych, przy których poród drogą cięcia cesarskiego jest koniecznością.
Dlaczego u noworodków urodzonych drogą cięcia cesarskiego dochodzi do przejściowych zaburzeń oddychania?
– Żeby płyn płucny sprawnie się wchłaniał i nie zalegał w płucach, potrzebna jest adrenalina, czyli hormon stresu. Tymczasem cięcie cesarskie w przeciwieństwie do porodu naturalnego jest dla płodu bezstresowe. Brakuje stresu, więc płyn płucny nie może prawidłowo się wchłonąć. To ciekawe, że człowiek – aby dobrze adaptować się do środowiska pozamacicznego, do świata zewnętrznego – od samego początku potrzebuje stresu.
Mówimy o przejściowych zaburzeniach, czy to oznacza, że nie wymagają one leczenia?
– Rzeczywiście, zaburzenia te – jak nazwa wskazuje – mają charakter przemijający. Nie oznacza to jednak, że pozostawiamy je tylko do obserwacji. Zawsze trzeba leczyć, czyli dać noworodkowi wsparcie oddechowe. Po udzieleniu tego wsparcia u dużej grupy naszych małych pacjentów po pewnym czasie zaburzenia mijają bezpowrotnie. Ale mamy też noworodki, u których przejściowe zaburzenia oddychania mają tzw. postać złośliwą, czyli ciężką. W każdej z tych postaci udzielamy wsparcia oddechowego. Możemy zastosować np. metody nieinwazyjne, takie jak funkcja CPAP (continuous positive airway pressure), czyli stałe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych. Niektóre noworodki wymagają intubacji i zastosowania wentylacji inwazyjnej.
Złośliwy TTN może też przebiegać z nadciśnieniem płucnym. Wynika to stąd, że krążenie płucne typu płodowego nie do końca przekształciło się na krążenie płucne typu dorosłego. W życiu wewnątrzmacicznym krążenie płucne jest krążeniem wysokooporowym i niskoprzepływowym, czyli krew praktycznie nie płynie przez płuca. Po urodzeniu musi się to zmienić. To jest ogromna zmiana hemodynamiczna. Krew zaczyna płynąć przez płuca w około 20-krotnie większej ilości niż przed porodem. Niestety, przy przejściowych zaburzeniach oddychania, szczególnie tych złośliwych, mogą pojawić się cechy nadciśnienia płucnego, czyli przetrwałego krążenia płodowego. Wówczas pobyt noworodka w szpitalu zdecydowanie się wydłuża. Czasami, jeżeli nadciśnienie płucne jest bardzo nasilone, musimy zastosować bardziej zaawansowane metody leczenia, łącznie z podażą leków zwiększających ciśnienie tętnicze krwi. Te leki nazywają się katecholaminami. Niekiedy trzeba nawet zastosować wziewny tlenek azotu w celu obniżenia oporu naczyń płucnych.
Co jest badane w ramach projektu REFSAL?
– Badamy wpływ salbutamolu, leku stosowanego w leczeniu astmy zarówno u dzieci, jak i u dorosłych na wchłanianie płynu płucnego. Salbutamol należy do grupy beta-mimetyków i działa na receptory beta-adrenergiczne w śródbłonku naczyń płucnych. A synergistyczne działanie tego leku na te receptory może sprzyjać zwiększonej resorpcji płynu płucnego. Znaleźliśmy w literaturze trzy badania dotyczące skuteczności salbutamolu w leczeniu przejściowych zaburzeń oddychania. Postanowiliśmy kontynuować ten temat, ale na znacznie większej grupie noworodków. Chcemy sprawdzić, jaki wpływ ma salbutamol na wchłanianie się płynu płucnego, czy skraca czas przejściowych zaburzeń oddychania oraz czas wentylacji mechanicznej oraz nieinwazyjnej. Chcemy również się przekonać, czy salbutamol zapobiega występowaniu nadciśnienia płucnego. W tym celu u każdego zakwalifikowanego do projektu noworodka dwukrotnie przeprowadzamy ocenę echokardiograficzną, czyli sprawdzamy, czy nie ma cech nadciśnienia płucnego. Do projektu włączyliśmy również badanie ultrasonograficzne płuc. Umożliwia ono zarówno ocenę przejściowych zaburzeń oddychania, jak i diagnostykę innych chorób płuc, w tym zapalenia płuc. W Polsce złotym standardem jest wykonywanie w takiej sytuacji badania radiologicznego. Jednak dołączyliśmy również ultrasonografię, żeby móc porównać wyniki obu metod diagnostycznych.
Czy projekt realizowany jest tylko w Klinice Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka WUM, czy również w innych ośrodkach?
– W naszym badaniu bierze udział osiem ośrodków, Warszawski Uniwersytet Medyczny pełni w projekcie rolę lidera. Oznacza to, że jako uczelnia jesteśmy wnioskodawcą projektu, opracowaliśmy jego protokół, zajęliśmy się jego przygotowaniem, odpowiadamy za logistykę badania i czuwamy nad jego przebiegiem. Spoczywa na nas odpowiedzialność za cały projekt. Oczywiście trzeba podkreślić, że w realizację badania zaangażowane są całe zespoły osób w każdym ośrodku. To są nie tylko lekarze, lecz także pielęgniarki, które przygotowują lek. Zatrudnieni są również konsultanci (radiolodzy i kardiolodzy), którzy oceniają badania radiologiczne i echokardiograficzne. A oprócz tego zespół administracyjny. Pracuje przy tym naprawdę ogromny sztab ludzi.
Spójrzmy na ten projekt z perspektywy matek i ich nowo narodzonych dzieci – jakie korzyści on im przyniesie?
– Mamy nadzieję, że salbutamol okaże się skuteczny i bezpieczny w leczeniu przejściowych zaburzeń oddychania. Liczymy, że dzięki takiej terapii – o ile nasze hipotezy się potwierdzą – nasi mali pacjenci krócej będą wymagali wentylacji, a także, że uda się u nich zapobiec występowaniu nadciśnienia płucnego. Jeśli leczenie salbutamolem będzie skuteczne, skróci się czas przebywania noworodka z przejściowymi zaburzeniami oddychania w szpitalu. Szybszy powrót do zdrowia w okresie noworodkowym to również mniejsze ryzyko, że u dziecka w przyszłości rozwinie się astma lub inne choroby układu oddechowego. Są to też mniejsze koszty leczenia.
Rozmawiała Iwona Kołakowska
Patronat naukowy portalu: