Autologiczny przeszczep szpiku w twardzinie układowej – aktualne podsumowanie badań klinicznych.
Autor: Katarzyna Bakalarska
Data: 21.06.2013
Źródło: Naraghi K, van Laar JM. Update on stem cell transplantation for systemic sclerosis: recent trial results. Curr Rheumatol Rep. 2013 May;15(5):326.
Autologiczny przeszczep szpiku może okazać się ważną alternatywą w wyborze terapii u chorych z twardziną układową
Twardzina układowa to choroba wielonarządowa o podłożu autoimmunologicznym i postępującym przewlekłym przebiegu. Według aktualnych koncepcji patogenezy tego schorzenia w początkowym okresie choroby dochodzi do uszkodzenia drobnych naczyń krwionośnych (waskulopatii) oraz aktywacji układu immunologicznego, następnie proces zapalny stymuluje fibroblasty, syntezę kolagenu i macierzy zewnątrzkomórkowej, co jest przyczyną włóknienia tkanek. Proces włóknienia dotyczy skóry i narządów wewnętrznych prowadząc do zaburzenia ich funkcji. Zajęcie płuc, serca i nerek są czynnikami złego rokowania.
Autologiczny przeszczep szpiku może okazać się ważną alternatywą w wyborze terapii u chorych z twardziną układową. Ostatnie opublikowane wyniki zastosowania autologicznego przeszczepu szpiku u pacjentów z twardziną układową są bardzo zachęcające, najważniejsze z nich to badania ASSIST (USA) oraz ASTIS (wielośrodkowe badanie europejskie).
W 2011 roku w czasopiśmie „Lancet” opublikowano wyniki randomizowanego badania klinicznego ASSIST, które ukończono już po upływie 46 miesięcy z powodów etycznych i do którego włączono jedynie 19 osób . W badaniu porównywano dwie metody leczenia: autologiczny przeszczep szpiku (HSCT-hematopoietic stem cell transplantation) oraz dożylne wlewy cyklofosfamidu (6 wlewów w odstępach co 1 miesiąc). Kryteriami włączenia było: wiek<60r.ż.; zmodyfikowany skórny test Rodnana >14 oraz zmiany narządowe lub mRSS<14 i zajęcie płuc. Kryteriami wyłączenia było: objawowa choroba serca, TLC (pojemność całkowita płuc) <45% LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory)<40%, kreatynina >177ummol/L, wcześniejsze zastosowanie cyklofosfamidu CYC (6 pulsów), czas trwania choroby >4 lat. Oceny skuteczności leczenia dokonano po 12 miesiącach. W grupie chorych leczonych HSCT (10 osób) obserwowano poprawę w zakresie zmian skórnych i funkcji płuc: zwiększenie FVC (natężona pojemność życiowa) i TLC, taką samą wartość DLCO (zdolność dyfuzji gazów w płucach), poprawę zmian śródmiąższowych płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej. U osób leczonych pulsami CYC (9 osób) obserwowano pogorszenie zarówno zmian skórnych, jak i zmian w płucach. U 7 pacjentów z tej grupy zadecydowano po 12 miesiącach, zgodnie z protokołem badania, o zastosowaniu HSCT. W badaniu ASSIST nie odnotowano zdarzeń śmiertelnych.
Badanie kliniczne ASTIS było prowadzone w 28 ośrodkach w Europie i Kanadzie. Do badania w latach 2001-2009 włączono 156 chorych z twardziną układową. W badaniu porównywano skuteczność zastosowania HSCT i 12 dożylnych pulsów cyklofosfamidu. Miarą oceny skuteczności leczenia był czas do wystąpienia u pacjentów nasilenia choroby, konieczności zmiany leczenia lub zgonu. Lepsze wyniki leczenia uzyskano w grupie HSCT. W badaniu ASTIS w 03.2012 roku dokonano długookresowej oceny skuteczności leczenia, w sumie w badaniu odnotowano 40 zgonów. 24 w grupie leczonej CYC, 16 w grupie HSCT. 8 zgonów (10%) w grupie HSCT było związanych z zastosowanym leczeniem, w grupie CYC obserwowano głównie zgony z powodu progresji choroby.
Autologiczny przeszczep szpiku jest metodą leczenia obarczoną istotnym ryzykiem. Śmiertelność okołoprzeszczepowa (transplant related mortality) wynosi około 10%, ponadto możliwe jest wystąpienie innych odległych działań niepożądanych związanych z leczeniem (np. bezpłodność, proces nowotworowy, choroby o podłożu autoimmunologicznym). Konieczne jest prowadzenie dalszych badań w tym długookresowych, mających na celu opracowanie optymalnego protokołu przeszczepu szpiku i odpowiedniego doboru pacjentów do tej metody leczenia. Z dotychczas poczynionych obserwacji wynika, iż zmiany patologiczne w sercu występujące na skutek choroby (nadciśnienie płucne, uszkodzenie mięśnia sercowego, zmiany w osierdziu) mogą mieć wpływ na zwiększone ryzyko śmiertelności okołoprzeszczepowej, co ma prawdopodobnie związek z kardiotoksycznością podawanych leków oraz obciążeniem objętościowym. Dlatego przy kwalifikacji chorego z twardziną układową do przeszczepu szpiku autorzy zalecają wykonanie dokładnych badań i oceny funkcji serca (echokardiografia, cewnikowanie prawego serca, rezonans magnetyczny).
Autologiczny przeszczep szpiku może okazać się ważną alternatywą w wyborze terapii u chorych z twardziną układową. Ostatnie opublikowane wyniki zastosowania autologicznego przeszczepu szpiku u pacjentów z twardziną układową są bardzo zachęcające, najważniejsze z nich to badania ASSIST (USA) oraz ASTIS (wielośrodkowe badanie europejskie).
W 2011 roku w czasopiśmie „Lancet” opublikowano wyniki randomizowanego badania klinicznego ASSIST, które ukończono już po upływie 46 miesięcy z powodów etycznych i do którego włączono jedynie 19 osób . W badaniu porównywano dwie metody leczenia: autologiczny przeszczep szpiku (HSCT-hematopoietic stem cell transplantation) oraz dożylne wlewy cyklofosfamidu (6 wlewów w odstępach co 1 miesiąc). Kryteriami włączenia było: wiek<60r.ż.; zmodyfikowany skórny test Rodnana >14 oraz zmiany narządowe lub mRSS<14 i zajęcie płuc. Kryteriami wyłączenia było: objawowa choroba serca, TLC (pojemność całkowita płuc) <45% LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory)<40%, kreatynina >177ummol/L, wcześniejsze zastosowanie cyklofosfamidu CYC (6 pulsów), czas trwania choroby >4 lat. Oceny skuteczności leczenia dokonano po 12 miesiącach. W grupie chorych leczonych HSCT (10 osób) obserwowano poprawę w zakresie zmian skórnych i funkcji płuc: zwiększenie FVC (natężona pojemność życiowa) i TLC, taką samą wartość DLCO (zdolność dyfuzji gazów w płucach), poprawę zmian śródmiąższowych płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej. U osób leczonych pulsami CYC (9 osób) obserwowano pogorszenie zarówno zmian skórnych, jak i zmian w płucach. U 7 pacjentów z tej grupy zadecydowano po 12 miesiącach, zgodnie z protokołem badania, o zastosowaniu HSCT. W badaniu ASSIST nie odnotowano zdarzeń śmiertelnych.
Badanie kliniczne ASTIS było prowadzone w 28 ośrodkach w Europie i Kanadzie. Do badania w latach 2001-2009 włączono 156 chorych z twardziną układową. W badaniu porównywano skuteczność zastosowania HSCT i 12 dożylnych pulsów cyklofosfamidu. Miarą oceny skuteczności leczenia był czas do wystąpienia u pacjentów nasilenia choroby, konieczności zmiany leczenia lub zgonu. Lepsze wyniki leczenia uzyskano w grupie HSCT. W badaniu ASTIS w 03.2012 roku dokonano długookresowej oceny skuteczności leczenia, w sumie w badaniu odnotowano 40 zgonów. 24 w grupie leczonej CYC, 16 w grupie HSCT. 8 zgonów (10%) w grupie HSCT było związanych z zastosowanym leczeniem, w grupie CYC obserwowano głównie zgony z powodu progresji choroby.
Autologiczny przeszczep szpiku jest metodą leczenia obarczoną istotnym ryzykiem. Śmiertelność okołoprzeszczepowa (transplant related mortality) wynosi około 10%, ponadto możliwe jest wystąpienie innych odległych działań niepożądanych związanych z leczeniem (np. bezpłodność, proces nowotworowy, choroby o podłożu autoimmunologicznym). Konieczne jest prowadzenie dalszych badań w tym długookresowych, mających na celu opracowanie optymalnego protokołu przeszczepu szpiku i odpowiedniego doboru pacjentów do tej metody leczenia. Z dotychczas poczynionych obserwacji wynika, iż zmiany patologiczne w sercu występujące na skutek choroby (nadciśnienie płucne, uszkodzenie mięśnia sercowego, zmiany w osierdziu) mogą mieć wpływ na zwiększone ryzyko śmiertelności okołoprzeszczepowej, co ma prawdopodobnie związek z kardiotoksycznością podawanych leków oraz obciążeniem objętościowym. Dlatego przy kwalifikacji chorego z twardziną układową do przeszczepu szpiku autorzy zalecają wykonanie dokładnych badań i oceny funkcji serca (echokardiografia, cewnikowanie prawego serca, rezonans magnetyczny).
