Patologia w stawach zaczyna się w jamie ustnej
Autor: Alicja Kostecka
Data: 14.06.2018
Źródło: Alicja Kostecka
– Od kilku lat pojawiają się doniesienia naukowe na temat przedobjawowej fazy reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), podczas której toczy się odpowiedź autoimmunizacyjna. Co sprawia, że dochodzi do patologii w stawach? – zastanawia się prof. dr hab. Ewa Kontny, z Zakładu Patofizjologii i Immunologii, Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie. – Wszystko wskazuje na to, że ta odpowiedź na początku powstaje na błonach śluzowych, głównie w płucach i jamie ustnej.
Od jak dawna znana jest jednostka chorobowa reumatoidalne zapalenie stawów ?
Do końca nie ma jasności, od kiedy datuje się pojawienie reumatoidalnego zapalenia stawów. W latach 90.ubiegłego wieku w Stanach Zjednoczonych dokonano odkrycia szkieletów z ery przedkolumbijskiej, w których zidentyfikowano zmiany sugerujące, że te osoby cierpiały na RZS. Jednak badania paleopatologiczne budzą kontrowersje – nie wszyscy je akceptują. Jeśli chodzi o okres późniejszy, to pierwszy potwierdzony i powszechnie akceptowany opis RZS pochodzi z 1800 roku, sporządził go Francuz Augustyn Beauvais. Sam termin reumatoidalne zapalenie stawów pochodzi z połowy XIX w. , wprowadził go angielski lekarz Alfred Garrod. W Polsce, zanim przyjęła się nazwa reumatoidalne zapalenie stawów, przez lata stosowano termin gościec stawowy postępujący.
Trzy razy więcej kobiet niż mężczyzn zapada na tę chorobę, szczególnie przewaga ta jest widoczna w grupie młodych kobiet, dlaczego?
To bardzo istotne zagadnienie z klinicznego punktu widzenia. Skłaniamy się do poglądu, że większa predyspozycja kobiet niż mężczyzn do zachorowania na RZS i inne choroby o podłożu autoimmunizacyjnym jest wynikiem dymorfizmu płciowego, który dotyczy nie tylko budowy naszego ciała, ale także znajduje odzwierciedlenie w funkcjonowaniu różnych narządów. Wiadomo, że metabolizm kobiet i mężczyzn różni się, podobnie funkcjonowanie układu immunologicznego jest inne. Przez lata uważano, że to jest zależne jedynie od hormonów płciowych. Od dawna wiadomo, że żeńskie hormony płciowe - estrogeny, progesteron, działają raczej stymulująco, a hormony męskie (testosteron) hamująco na układ immunologiczny. Przy czym, w przypadku żeńskich hormonów płciowych, ważne jest zachowanie równowagi pomiędzy nimi, gdyż progesteron przeciwdziała różnym aktywującym efektom estrogenów, np. w odniesieniu do odpowiedzi humoralnej i wytwarzania autoprzeciwciał. W najnowszych badaniach zwraca się uwagę na to, że u młodych kobiet, jeszcze w fazie przedobjawowej RZS, występuje niedobór androgenów, co sprawia, że odpowiedź immunologiczna jest nadmierna. Jednak inne badania dowodzą, że jeśli chodzi o zachorowalność na RZS, to sam niedobór działających immunosupresyjnie androgenów nie ma tak istotnego znaczenia, ale może mieć wpływ na kliniczny przebieg choroby, sprzyjając jej zaostrzeniu.
Przez analogię do wyników badań u zwierząt zakłada się, że u młodych kobiet, nie będących w ciąży, długotrwałe działanie małych dawek żeńskich hormonów płciowych aktywuje komórki układu immunologicznego, a niedobór androgenów dodatkowo wzmacnia odpowiedź immunologiczną. Natomiast u kobiet w ciąży, system płód-łożysko wytwarza duże ilości estrogenów, progesteronu, kortizolu i innych czynników, których wspólnym zadaniem jest wytłumić odpowiedź immunologiczną matki, po to aby wytworzyć tolerancję immunologiczną na płód. Dlatego u wielu kobiet w ciąży dochodzi do złagodzenia objawów RZS, aż do osiągnięcie remisji włącznie. A po ciąży, gdy te mechanizmy immunosupresyjne przestają działać, często dochodzi do zaostrzenia choroby. Tolerancja immunologiczna matki na płód wynika między innymi z tego, że wytwarzane są duże ilości immunosupresyjnie działających limfocytów T regulatorowych, zmieniają się też właściwości wytwarzanych przeciwciał – tracą one właściwości prozapalne i następuje wyciszenie odpowiedzi immunologicznej. Ostatnio rozpoczęto badania nad poznaniem przyczyn różnic w funkcjonowaniu układu odporności pomiędzy płciami. Odkryto, że na determinujących płeć chromosomach x i y znajdują się geny, które kodują białka biorące udział w odpowiedzi immunologicznej. Dla przykładu, na chromosomie x znajdują się geny, które kodują białka ważne w odpowiedzi immunologicznej towarzyszącej RZS, takie jak receptory inicjujące wytwarzanie interferonu, cząsteczki pozwalające na współpracę limfocytów T i B, inhibitor enzymów degradujących chrząstkę. Natomiast na chromosomie y znajduje się wiele genów, które regulują odpowiedź immunologiczną. Chociaż zależne od płci zróżnicowanie odpowiedzi immunologicznej dopiero się poznaje, to te obserwacje wskazują, że przyczyna jest wrodzona, determinowana nie tylko przez hormony płciowe, ale i geny znajdujące się na chromosomach x i y. Konsekwencją tych różnic jest większa zapadalność kobiet niż mężczyzn na choroby autoimmunizacyjne, w tym RZS. Odkrywane są także różnice w „wyposażeniu” komórek immunologicznym. W jednej z ostatnich prac oceniano ekspresję receptorów dla glikokortykosteroidów na komórkach układu immunologicznego zdrowych mężczyzn i zdrowych kobiet. Okazało się, że u kobiet tych receptorów na powierzchni komórek jest o wiele mniej niż mężczyzn. Dotyczy to przede wszystkich komórek, które tworzą pierwszą linię obrony (granulocytów, komórek naturalnie cytotoksycznych). Z tego wynika, że u kobiet te właśnie komórki gorzej odpowiadają na glikokortykosteroidy – hormony o wybitnym działaniu immunosupresyjnym i w efekcie odpowiedź immunologiczna u kobiet jest gorzej kontrolowana (silniejsza niż u mężczyzn). Warto też zwrócić uwagę na to, że skład ciała kobiet i mężczyzn różni się, kobiety - jak wiadomo - mają więcej tkanki tłuszczowej, która wytwarza znaczne ilości cytokin prozapalnych. Kobiety mają też zazwyczaj mniejsze stawy, zatem i mniej jest chrząstki stawowej, co może sprzyjać szybszej destrukcji tej tkanki przez procesy patogenne, które toczą się w stawie.
Czy ta różnica występuje także w późniejszym wieku?
Nie, później ta różnica się zaciera. I tak, jak do 50. roku życia trzykrotnie częściej na RZS chorują kobiety, tak po 60. roku życia, te proporcje w zachorowalności się wyrównują. Związane to jest, przede wszystkim, ze spadkiem ilości androgenów, które mają działanie immunosupresyjne. Wiadomo też, że przebieg RZS w późnym wieku wygląda inaczej. Generalnie, u kobiet przebieg RZS jest cięższy, częściej występują choroby współistniejące, takie jak fibromialgia, depresja, osteoporoza, kobiety też gorzej odpowiadają na leczenie.
Czy znany jest do końca mechanizm powstawania RZS?
Jak dotąd nie – etiopatogeneza RZS nie jest poznana w pełni. Wiadomo, że podobnie jak w innych chorobach autoimmunizacyjnych, schorzenie to powstaje przy współdziałaniu różnych czynników – genetycznych i środowiskowych. Wskazuje się na udział czynników infekcyjnych, ale nie ma pewności, co do tego, czy zakażenia wirusowe lub bakteryjne inicjują rozwój choroby. W tym kontekście ostatnio dużo się mówi na temat bakterii – Porphyromonas gingivalis – odpowiedzialnej za paradontozę, której przypisuje się istotny udział w zapoczątkowaniu RZS. Jeśli chodzi o inne czynniki środowiskowe, to bezsprzecznie do rozwoju RZS przyczynia się palenie tytoniu, nadwaga, a niedowaga jest także niekorzystna.
Kiedy pojawiają się pierwsze objawy RZS, to w zajętych chorobowo stawach stwierdza się hiperplazję (przerost) błony maziowej, spowodowaną zwiększeniem liczby synowiocytów (fibroblastycznych i makrofagalnych) w warstwie wyściółkowej oraz naciekaniem warstwy podwyściółkowej przez komórki układu immunologicznego (głównie makrofagi i limfocyty). Dochodzi też do akumulacji neutrofilów w płynie stawowym, różnicowania i aktywacji kościogubnych osteoklastów oraz do wytwarzania przez gromadzące się w stawie komórki różnych cytokin, mediatorów zapalenia i enzymów degradujących tkankę łączną. Objawy RZS nie pojawiają się jednak nagle, jest to choroba, która przez wiele lat rozwija się w sposób skryty.
Czy wiemy, jaka jest patogeneza RZS?
Pojawienie się klinicznych objawów RZS nie jest rzeczywistym początkiem choroby, ale kulminacją serii zjawisk patologicznych toczących się latami. Ten bezobjawowy okres wstępny określa się fazą pre-RZS. W tym czasie, u osób o odpowiedniej predyspozycji genetycznej, tworzonej m.in. przez posiadanie antygenu HLA-DR ze „wspólnym epitopem”, wspomniane wcześniej czynniki środowiskowe (infekcje, nikotynizm) poprzez modyfikacje epigenetyczne zmieniają ekspresję różnych genów związanych z odpowiedzią immunologiczną, a poprzez modyfikacje post-translacyjne białek (m.in. cytrulinację, karbamylację) dostarczają autoantygenów inicjujących odpowiedź autoimmunizacyjną. Jej przejawem jest obecność autoprzeciwciał charakterystycznych dla RZS, takich jak przeciwciała rozpoznające białka/peptydy cytrulinowane (ACPA – anti-citrullinated peptide antibodies) lub karbamylowane (a-CarP – anti-carbamylated protein antibodies) oraz czynnik reumatoidalny (RF – rheumatoid factor), rozpoznający fragment Fc immunoglobulin. Autoprzeciwciała o tej swoistości wykrywa się około 5 lat przed objawami klinicznymi, ale stwierdza się je nawet kilkanaście lat wcześniej. Natomiast mniej swoiste dla RZS przeciwciała rozpoznające utleniony kolagen typu II pojawiają się tuż przed początkiem objawów choroby. U osób w fazie pre-RZS są obecne nie tylko swoiste autoprzeciwciała, ale występuje także szereg zaburzeń , wskazujących na aktywację układu immunologicznego. Stwierdzono między innymi zwiększone wytwarzanie granulocytów i limfocytów w szpiku kostnym, a w surowicy zwiększone stężenia chemokin odpowiedzialnych za migrację komórek, także zwiększone stężenia różnych cytokin pro- i przeciwzapalnych.
Przez kilka ostatnich lat osoby w fazie pre-RZS identyfikowano na podstawie obecności autoprzeciwciał (ACPA), artralgii i/lub pokrewieństwa I stopnia z chorymi na RZS. W 2016 r została opracowana przez EULAR definicja – tzw. „artralgii z podejrzeniem progresji w RZS”, pozwalająca na precyzyjniejszą identyfikację osób z pre-RZS w oparciu o rozszerzone kryteria kliniczne. Nadal nie jest to jednak narzędzie swoiste, gdyż nawet połączenie kryteriów klinicznych z obecnością autoprzeciwciał nie daje pewności rozwoju RZS (aż 30% osób spełniających te kryteria nie rozwinęło RZS w okresie 2 lat obserwacji).
Czy RZS atakuje tylko stawy obwodowe?
Proces chorobowy obejmuje zwykle stawy rąk i nadgarstków. Na początku choroby, często jest zapalenie stawów skokowych i stawów stóp, a także dużych stawów – kolanowych i barkowych, ale proces zapalny może obejmować wszystkie stawy maziówkowe – np. stawy mostkowo-obojczykowe. Na domiar złego, RZS atakuje także inne narządy. Najcięższym powikłaniem jest choroba sercowo-naczyniowa, która stanowi główną przyczynę przedwczesnej śmierci chorych na RZS.
Jaka jest rola czynników epigenetycznych w wyzwalaniu tej choroby?
Epigenetyka , czyli dziedziczność pozagenowa , mówi o tym, jak materiał genetyczny reaguje na zmiany środowiska. Wiemy już, że czynniki środowiskowe wpływają na ekspresję genów zapisanych w naszym genotypie. Te zmiany w ekspresji genów są dziedziczone, nie wynikają jednak ze zmian w sekwencji nukleotydów w DNA, czyli z zapisu genetycznego, ale są spowodowane przez określone mechanizmy epigenetyczne. Można więc powiedzieć, że epigenetyka jest dziedziczeniem sposobu, w jaki nasz organizm odczytuje kod genetyczny. O tym, jak ważna jest epigenetyczna regulacja genów świadczy na przykład fakt, że choć każda komórka organizmu wielokomórkowego jest wyposażona w ten sam zestaw genów (czyli genotyp), to w komórkach informacja genetyczna może być wykorzystywana w innym zakresie. Dzięki temu powstają różne typy komórek tworzących np. różne tkanki (mają ten sam genotyp, ale inne cechy – czyli fenotyp). Ekspresja genów jest regulowana przez różne mechanizmy epigenetyczne – zmiany w metylacji DNA, modyfikacje białek histonowych (takie jak acetylacja, metylacja, fosforylacja) oraz działanie tzw. mikro RNA (miRNA). Demetylacja DNA (głównie w promotorach genów) i acetylacja histonów powodują uczynnienie genu, czyli jego transkrypcję na informacyjny RNA (mRNA), po której jest translacja, czyli wytworzenie białka. Mikro RNA to niedawno odkryte małe jednoniciowe cząsteczki RNA, które regulują ekspresję około 30% genów. Działają one w ten sposób, że dzięki komplementarności sekwencji wiążą się do odpowiednich mRNA, co zazwyczaj powoduje jego degradację lub hamuje translację – w konsekwencji jest unieczynnienie genu.
Od kilku lat trwają badania oceniające zmiany epigenetyczne w różnych chorobach, w tym reumatycznych. U chorych na RZS modyfikacje epigenetyczne (demetylację DNA i/lub acetylację histonów) stwierdzono w różnych komórkach krwi obwodowej i w synowiocytach fibroblastycznych – komórkach, które podtrzymują procesy zapalne i destrukcyjne w stawach. Te zjawiska epigenetyczne są odpowiedzialne za zwiększoną ekspresję genów regulujących adhezję i migrację komórek, kodujących cytokiny (np. IL-6) i cząsteczki ko-stymulacji. U chorych na RZS jest też zmieniona ekspresja różnych miRNA – te z kolei zmiany korelują z czasem choroby i nasileniem zmian destrukcyjnych. Rolę miRNA dopiero poznajemy. Wiemy, że niektóre działają pro-, a inne przeciwzapalnie, jeszcze inne mają właściwości immunomodulujące albo są powiązane z procesami destrukcyjnymi. Na razie potrafimy te procesy obserwować, ale jeszcze nie potrafimy na nie wpływać i ich modulować. Mechanizmy epigenetyczne są indukowane przez czynniki środowiskowe (np. dietę, choroby, leki, aktywność fizyczną), dlatego epigenotyp zaczyna się tworzyć już w życiu płodowym i podlega modyfikowaniu przez całe życie. Czynnikami środowiskowymi zwiększającymi ryzyko zachorowania na RZS są: odżywianie, palenie tytoniu i ekspozycja na pył krzemionkowy. Uważa się, że w tej chorobie czynniki środowiskowe działają poprzez mechanizmy epigenetyczne, które zmieniają ekspresję różnych genów – wzmacniając szlaki prozapalne, kosztem przeciwzapalnych.
Gdzie znajduje się iskra zapalna RZS i jak długo trwa odpowiedź immunologiczna
charakterystyczna dla fazy pre-RZS?
W oparciu o wyniki badań z ostatnich lat u osób z pre-RZS uważa się, że odpowiedź autoimmunizacyjna stanowiąca iskrę inicjującą chorobę, powstaje w błonach śluzowych jamy ustnej, płuc, jelita, a być może także w innych miejscach anatomicznych. Błony śluzowe tworzą pierwsza linię obrony przed czynnikami środowiskowymi i infekcyjnymi – tworzy je wyspecjalizowany nabłonek, rezydujące komórki immunologiczne oraz zasiedlające mikroorganizmy, tzw. mikrobiota. Mamy już dowody potwierdzające, że u osób z pre-RZS i wczesnym RZS autoprzeciwciała klasy IgA (ta klasa przeciwciał świadczy o tym, że są syntezowane w błonach śluzowych) rozpoznające cytrulinowane białka są wytwarzane w płucach. Podobna łagodna autoimmunizacja może się toczyć w płucach i jamie ustnej u palaczy tytoniu oraz u osób z paradontozą i chorobą rozstrzeniową płuc. Bakterią, która może wywoływać odpowiedź, skierowana przeciwko cytrulinownym białkom jest, wspomniana wcześniej, P. gingivalis – bakteria wywołująca paradontozę, gdyż posiada ona enzymy degradujące i cytrulinujące białka. Ta odpowiedź autoimmunizacyjna może przebiegać łagodnie i trwać latami. Wiemy już, że kończy się ona wraz z pojawieniem się objawów klinicznych. W tym też czasie dochodzi do zmiany lokalizacji odpowiedzi immunologicznej – z błon śluzowych na błonę maziową stawów. Dlaczego tak się dzieje? Niewiele wiadomo, choć pojawiają się pierwsze sugestie.
Kiedy i jak dochodzi do tego, że autoimmunizacja łagodna przechodzi w stan patologiczny, i czy można temu procesowi w jakiś sposób zapobiec?
Jak już wspomniałam, łagodna autoimmunizacja przechodzi w stan patologiczny wraz ze zmianą lokalizacji i przeniesieniem odpowiedzi immunologicznej do błony maziowej stawów. Zmiana lokalizacji może być spowodowana migracją komórek autoreaktywnych do stawu i nasileniem odpowiedzi autoimmunizacyjnej. Ale jaka jest tego bezpośrednia przyczyna – nie wiemy. Sugeruje się, że musi zadziałać jakieś „drugie uderzenie”, np. uraz, infekcja, zmiany naczyniowe, stres, etc. Warto też zaznaczyć, że patogenne działanie autoprzeciwciał w stawach może być spowodowane tym, że rozpoznają one zmodyfikowane białka macierzy pozakomórkowej, a tworzące się kompleksy immunologiczne aktywują dopełniacz i uruchamiają przetrwałą lokalną odpowiedź zapalną, gdyż kompleksy immunologiczne nie mogą być usunięte, jak to ma miejsce w przypadku tych krążących w płynach ustrojowych, np. w surowicy.
W ogromie tej niewiedzy pojawiają się na szczęście nowe informacje, które rzucają pewne światło i mogą stwarzać nowe możliwości terapeutyczne. Badania u zwierząt z wywołanym doświadczalnie zapaleniem stawów, potwierdzone obserwacjami u osób z pre-RZS wskazują, że istotnym czynnikiem sprzyjającym przekształceniu autoimmunizacji łagodnej w patogenną i progresji pre-RZS w RZS może być nabywanie przez przeciwciała (w tym także autoprzeciwciała) klasy IgG silnych właściwości prozapalnych, spowodowane ich upośledzoną glikozylacją. Udowodniono, że za hamowanie glikozylacji IgG są odpowiedzialne pomocnicze limfocyty - Th17, które we wtórnych narządach limfatycznych wchodzą w kontakt z komórkami syntezującymi IgG (czyli plazmablastami) i hamują w tych komórkach aktywność sialyltransferazy – enzymu odpowiedzialnego za glikozylację. Jak wcześniej wspomniałam, odwrotne zjawisko, tzn. zwiększenie glikozylacji IgG i zmniejszenie właściwości prozapalnych przeciwciał, występuje u kobiet chorych na RZS, będących w ciąży, u których dochodzi do poprawy klinicznej. To wszystko wskazuje, że stopień glikozylacji przeciwciał, zależny od aktywności sialyltransferazy, jest ważnym czynnikiem modulującym odpowiedź immunologiczną. Czas pokaże, czy będziemy potrafili modulować działanie tego enzymu – niewątpliwie stworzyłoby to nowe możliwości terapeutyczne dla chorych na RZS.
Czy potrafimy skutecznie leczyć RZS?
Dotychczasowe leczenie RZS koncentruje się na prewencji trzeciego stopnia, czyli na opóźnianiu i zmniejszaniu skutków choroby. Zmierza się do tego poprzez intensywne leczenie przeciwzapalne we wczesnej fazie choroby, aż do uzyskania remisji klinicznej, a następnie leczenie podtrzymujące. Można zatem powiedzieć, że potrafimy leczyć chorych na RZS, ale czy wyleczyć? Wiemy, że remisja kliniczna jest raczej stanem kontrolowanej odpowiedzi immunologicznej i nie jest równoznaczna z remisja „immunologiczną”, czyli normalizacją nadmiernie pobudzonego układu odporności oraz przywróceniem tolerancji na własne antygeny. Dzięki temu, że potrafimy, choć jeszcze niedoskonale, identyfikować osoby w fazie pre-RZS, możliwe stało się rozpoczęcie badań klinicznych oceniających skuteczność leczenia prewencyjnego. Jego celem jest prewencja wtórna, czyli blokowanie progresji choroby z fazy asymptomatycznej w symptomatyczną. Badania prowadzone na zwierzętach wskazują, że lekiem, który działa prewencyjnie w przejściu z fazy łagodnej do patogennej jest metotreksat. Jeśli chodzi o badania z udziałem ludzi, to na chwilę obecną wiemy, że deksametazon zmniejsza miano autoprzeciwciał, a rituksymab opóźnia początek choroby – jednak żaden z tych leków nie zapobiega rozwojowi RZS. Być może takie działanie będzie miał abatacept, normalizujący czynność limfocytów T lub inne leki biologiczne, ale na ocenę trzeba jeszcze poczekać. Zawsze jednak możliwa jest prewencja pierwotna, tj. zaprzestanie palenia tytoniu, normalizacja masy i składu ciała, leczenie paradontozy.
Rozmawiała Alicja Kostecka
Do końca nie ma jasności, od kiedy datuje się pojawienie reumatoidalnego zapalenia stawów. W latach 90.ubiegłego wieku w Stanach Zjednoczonych dokonano odkrycia szkieletów z ery przedkolumbijskiej, w których zidentyfikowano zmiany sugerujące, że te osoby cierpiały na RZS. Jednak badania paleopatologiczne budzą kontrowersje – nie wszyscy je akceptują. Jeśli chodzi o okres późniejszy, to pierwszy potwierdzony i powszechnie akceptowany opis RZS pochodzi z 1800 roku, sporządził go Francuz Augustyn Beauvais. Sam termin reumatoidalne zapalenie stawów pochodzi z połowy XIX w. , wprowadził go angielski lekarz Alfred Garrod. W Polsce, zanim przyjęła się nazwa reumatoidalne zapalenie stawów, przez lata stosowano termin gościec stawowy postępujący.
Trzy razy więcej kobiet niż mężczyzn zapada na tę chorobę, szczególnie przewaga ta jest widoczna w grupie młodych kobiet, dlaczego?
To bardzo istotne zagadnienie z klinicznego punktu widzenia. Skłaniamy się do poglądu, że większa predyspozycja kobiet niż mężczyzn do zachorowania na RZS i inne choroby o podłożu autoimmunizacyjnym jest wynikiem dymorfizmu płciowego, który dotyczy nie tylko budowy naszego ciała, ale także znajduje odzwierciedlenie w funkcjonowaniu różnych narządów. Wiadomo, że metabolizm kobiet i mężczyzn różni się, podobnie funkcjonowanie układu immunologicznego jest inne. Przez lata uważano, że to jest zależne jedynie od hormonów płciowych. Od dawna wiadomo, że żeńskie hormony płciowe - estrogeny, progesteron, działają raczej stymulująco, a hormony męskie (testosteron) hamująco na układ immunologiczny. Przy czym, w przypadku żeńskich hormonów płciowych, ważne jest zachowanie równowagi pomiędzy nimi, gdyż progesteron przeciwdziała różnym aktywującym efektom estrogenów, np. w odniesieniu do odpowiedzi humoralnej i wytwarzania autoprzeciwciał. W najnowszych badaniach zwraca się uwagę na to, że u młodych kobiet, jeszcze w fazie przedobjawowej RZS, występuje niedobór androgenów, co sprawia, że odpowiedź immunologiczna jest nadmierna. Jednak inne badania dowodzą, że jeśli chodzi o zachorowalność na RZS, to sam niedobór działających immunosupresyjnie androgenów nie ma tak istotnego znaczenia, ale może mieć wpływ na kliniczny przebieg choroby, sprzyjając jej zaostrzeniu.
Przez analogię do wyników badań u zwierząt zakłada się, że u młodych kobiet, nie będących w ciąży, długotrwałe działanie małych dawek żeńskich hormonów płciowych aktywuje komórki układu immunologicznego, a niedobór androgenów dodatkowo wzmacnia odpowiedź immunologiczną. Natomiast u kobiet w ciąży, system płód-łożysko wytwarza duże ilości estrogenów, progesteronu, kortizolu i innych czynników, których wspólnym zadaniem jest wytłumić odpowiedź immunologiczną matki, po to aby wytworzyć tolerancję immunologiczną na płód. Dlatego u wielu kobiet w ciąży dochodzi do złagodzenia objawów RZS, aż do osiągnięcie remisji włącznie. A po ciąży, gdy te mechanizmy immunosupresyjne przestają działać, często dochodzi do zaostrzenia choroby. Tolerancja immunologiczna matki na płód wynika między innymi z tego, że wytwarzane są duże ilości immunosupresyjnie działających limfocytów T regulatorowych, zmieniają się też właściwości wytwarzanych przeciwciał – tracą one właściwości prozapalne i następuje wyciszenie odpowiedzi immunologicznej. Ostatnio rozpoczęto badania nad poznaniem przyczyn różnic w funkcjonowaniu układu odporności pomiędzy płciami. Odkryto, że na determinujących płeć chromosomach x i y znajdują się geny, które kodują białka biorące udział w odpowiedzi immunologicznej. Dla przykładu, na chromosomie x znajdują się geny, które kodują białka ważne w odpowiedzi immunologicznej towarzyszącej RZS, takie jak receptory inicjujące wytwarzanie interferonu, cząsteczki pozwalające na współpracę limfocytów T i B, inhibitor enzymów degradujących chrząstkę. Natomiast na chromosomie y znajduje się wiele genów, które regulują odpowiedź immunologiczną. Chociaż zależne od płci zróżnicowanie odpowiedzi immunologicznej dopiero się poznaje, to te obserwacje wskazują, że przyczyna jest wrodzona, determinowana nie tylko przez hormony płciowe, ale i geny znajdujące się na chromosomach x i y. Konsekwencją tych różnic jest większa zapadalność kobiet niż mężczyzn na choroby autoimmunizacyjne, w tym RZS. Odkrywane są także różnice w „wyposażeniu” komórek immunologicznym. W jednej z ostatnich prac oceniano ekspresję receptorów dla glikokortykosteroidów na komórkach układu immunologicznego zdrowych mężczyzn i zdrowych kobiet. Okazało się, że u kobiet tych receptorów na powierzchni komórek jest o wiele mniej niż mężczyzn. Dotyczy to przede wszystkich komórek, które tworzą pierwszą linię obrony (granulocytów, komórek naturalnie cytotoksycznych). Z tego wynika, że u kobiet te właśnie komórki gorzej odpowiadają na glikokortykosteroidy – hormony o wybitnym działaniu immunosupresyjnym i w efekcie odpowiedź immunologiczna u kobiet jest gorzej kontrolowana (silniejsza niż u mężczyzn). Warto też zwrócić uwagę na to, że skład ciała kobiet i mężczyzn różni się, kobiety - jak wiadomo - mają więcej tkanki tłuszczowej, która wytwarza znaczne ilości cytokin prozapalnych. Kobiety mają też zazwyczaj mniejsze stawy, zatem i mniej jest chrząstki stawowej, co może sprzyjać szybszej destrukcji tej tkanki przez procesy patogenne, które toczą się w stawie.
Czy ta różnica występuje także w późniejszym wieku?
Nie, później ta różnica się zaciera. I tak, jak do 50. roku życia trzykrotnie częściej na RZS chorują kobiety, tak po 60. roku życia, te proporcje w zachorowalności się wyrównują. Związane to jest, przede wszystkim, ze spadkiem ilości androgenów, które mają działanie immunosupresyjne. Wiadomo też, że przebieg RZS w późnym wieku wygląda inaczej. Generalnie, u kobiet przebieg RZS jest cięższy, częściej występują choroby współistniejące, takie jak fibromialgia, depresja, osteoporoza, kobiety też gorzej odpowiadają na leczenie.
Czy znany jest do końca mechanizm powstawania RZS?
Jak dotąd nie – etiopatogeneza RZS nie jest poznana w pełni. Wiadomo, że podobnie jak w innych chorobach autoimmunizacyjnych, schorzenie to powstaje przy współdziałaniu różnych czynników – genetycznych i środowiskowych. Wskazuje się na udział czynników infekcyjnych, ale nie ma pewności, co do tego, czy zakażenia wirusowe lub bakteryjne inicjują rozwój choroby. W tym kontekście ostatnio dużo się mówi na temat bakterii – Porphyromonas gingivalis – odpowiedzialnej za paradontozę, której przypisuje się istotny udział w zapoczątkowaniu RZS. Jeśli chodzi o inne czynniki środowiskowe, to bezsprzecznie do rozwoju RZS przyczynia się palenie tytoniu, nadwaga, a niedowaga jest także niekorzystna.
Kiedy pojawiają się pierwsze objawy RZS, to w zajętych chorobowo stawach stwierdza się hiperplazję (przerost) błony maziowej, spowodowaną zwiększeniem liczby synowiocytów (fibroblastycznych i makrofagalnych) w warstwie wyściółkowej oraz naciekaniem warstwy podwyściółkowej przez komórki układu immunologicznego (głównie makrofagi i limfocyty). Dochodzi też do akumulacji neutrofilów w płynie stawowym, różnicowania i aktywacji kościogubnych osteoklastów oraz do wytwarzania przez gromadzące się w stawie komórki różnych cytokin, mediatorów zapalenia i enzymów degradujących tkankę łączną. Objawy RZS nie pojawiają się jednak nagle, jest to choroba, która przez wiele lat rozwija się w sposób skryty.
Czy wiemy, jaka jest patogeneza RZS?
Pojawienie się klinicznych objawów RZS nie jest rzeczywistym początkiem choroby, ale kulminacją serii zjawisk patologicznych toczących się latami. Ten bezobjawowy okres wstępny określa się fazą pre-RZS. W tym czasie, u osób o odpowiedniej predyspozycji genetycznej, tworzonej m.in. przez posiadanie antygenu HLA-DR ze „wspólnym epitopem”, wspomniane wcześniej czynniki środowiskowe (infekcje, nikotynizm) poprzez modyfikacje epigenetyczne zmieniają ekspresję różnych genów związanych z odpowiedzią immunologiczną, a poprzez modyfikacje post-translacyjne białek (m.in. cytrulinację, karbamylację) dostarczają autoantygenów inicjujących odpowiedź autoimmunizacyjną. Jej przejawem jest obecność autoprzeciwciał charakterystycznych dla RZS, takich jak przeciwciała rozpoznające białka/peptydy cytrulinowane (ACPA – anti-citrullinated peptide antibodies) lub karbamylowane (a-CarP – anti-carbamylated protein antibodies) oraz czynnik reumatoidalny (RF – rheumatoid factor), rozpoznający fragment Fc immunoglobulin. Autoprzeciwciała o tej swoistości wykrywa się około 5 lat przed objawami klinicznymi, ale stwierdza się je nawet kilkanaście lat wcześniej. Natomiast mniej swoiste dla RZS przeciwciała rozpoznające utleniony kolagen typu II pojawiają się tuż przed początkiem objawów choroby. U osób w fazie pre-RZS są obecne nie tylko swoiste autoprzeciwciała, ale występuje także szereg zaburzeń , wskazujących na aktywację układu immunologicznego. Stwierdzono między innymi zwiększone wytwarzanie granulocytów i limfocytów w szpiku kostnym, a w surowicy zwiększone stężenia chemokin odpowiedzialnych za migrację komórek, także zwiększone stężenia różnych cytokin pro- i przeciwzapalnych.
Przez kilka ostatnich lat osoby w fazie pre-RZS identyfikowano na podstawie obecności autoprzeciwciał (ACPA), artralgii i/lub pokrewieństwa I stopnia z chorymi na RZS. W 2016 r została opracowana przez EULAR definicja – tzw. „artralgii z podejrzeniem progresji w RZS”, pozwalająca na precyzyjniejszą identyfikację osób z pre-RZS w oparciu o rozszerzone kryteria kliniczne. Nadal nie jest to jednak narzędzie swoiste, gdyż nawet połączenie kryteriów klinicznych z obecnością autoprzeciwciał nie daje pewności rozwoju RZS (aż 30% osób spełniających te kryteria nie rozwinęło RZS w okresie 2 lat obserwacji).
Czy RZS atakuje tylko stawy obwodowe?
Proces chorobowy obejmuje zwykle stawy rąk i nadgarstków. Na początku choroby, często jest zapalenie stawów skokowych i stawów stóp, a także dużych stawów – kolanowych i barkowych, ale proces zapalny może obejmować wszystkie stawy maziówkowe – np. stawy mostkowo-obojczykowe. Na domiar złego, RZS atakuje także inne narządy. Najcięższym powikłaniem jest choroba sercowo-naczyniowa, która stanowi główną przyczynę przedwczesnej śmierci chorych na RZS.
Jaka jest rola czynników epigenetycznych w wyzwalaniu tej choroby?
Epigenetyka , czyli dziedziczność pozagenowa , mówi o tym, jak materiał genetyczny reaguje na zmiany środowiska. Wiemy już, że czynniki środowiskowe wpływają na ekspresję genów zapisanych w naszym genotypie. Te zmiany w ekspresji genów są dziedziczone, nie wynikają jednak ze zmian w sekwencji nukleotydów w DNA, czyli z zapisu genetycznego, ale są spowodowane przez określone mechanizmy epigenetyczne. Można więc powiedzieć, że epigenetyka jest dziedziczeniem sposobu, w jaki nasz organizm odczytuje kod genetyczny. O tym, jak ważna jest epigenetyczna regulacja genów świadczy na przykład fakt, że choć każda komórka organizmu wielokomórkowego jest wyposażona w ten sam zestaw genów (czyli genotyp), to w komórkach informacja genetyczna może być wykorzystywana w innym zakresie. Dzięki temu powstają różne typy komórek tworzących np. różne tkanki (mają ten sam genotyp, ale inne cechy – czyli fenotyp). Ekspresja genów jest regulowana przez różne mechanizmy epigenetyczne – zmiany w metylacji DNA, modyfikacje białek histonowych (takie jak acetylacja, metylacja, fosforylacja) oraz działanie tzw. mikro RNA (miRNA). Demetylacja DNA (głównie w promotorach genów) i acetylacja histonów powodują uczynnienie genu, czyli jego transkrypcję na informacyjny RNA (mRNA), po której jest translacja, czyli wytworzenie białka. Mikro RNA to niedawno odkryte małe jednoniciowe cząsteczki RNA, które regulują ekspresję około 30% genów. Działają one w ten sposób, że dzięki komplementarności sekwencji wiążą się do odpowiednich mRNA, co zazwyczaj powoduje jego degradację lub hamuje translację – w konsekwencji jest unieczynnienie genu.
Od kilku lat trwają badania oceniające zmiany epigenetyczne w różnych chorobach, w tym reumatycznych. U chorych na RZS modyfikacje epigenetyczne (demetylację DNA i/lub acetylację histonów) stwierdzono w różnych komórkach krwi obwodowej i w synowiocytach fibroblastycznych – komórkach, które podtrzymują procesy zapalne i destrukcyjne w stawach. Te zjawiska epigenetyczne są odpowiedzialne za zwiększoną ekspresję genów regulujących adhezję i migrację komórek, kodujących cytokiny (np. IL-6) i cząsteczki ko-stymulacji. U chorych na RZS jest też zmieniona ekspresja różnych miRNA – te z kolei zmiany korelują z czasem choroby i nasileniem zmian destrukcyjnych. Rolę miRNA dopiero poznajemy. Wiemy, że niektóre działają pro-, a inne przeciwzapalnie, jeszcze inne mają właściwości immunomodulujące albo są powiązane z procesami destrukcyjnymi. Na razie potrafimy te procesy obserwować, ale jeszcze nie potrafimy na nie wpływać i ich modulować. Mechanizmy epigenetyczne są indukowane przez czynniki środowiskowe (np. dietę, choroby, leki, aktywność fizyczną), dlatego epigenotyp zaczyna się tworzyć już w życiu płodowym i podlega modyfikowaniu przez całe życie. Czynnikami środowiskowymi zwiększającymi ryzyko zachorowania na RZS są: odżywianie, palenie tytoniu i ekspozycja na pył krzemionkowy. Uważa się, że w tej chorobie czynniki środowiskowe działają poprzez mechanizmy epigenetyczne, które zmieniają ekspresję różnych genów – wzmacniając szlaki prozapalne, kosztem przeciwzapalnych.
Gdzie znajduje się iskra zapalna RZS i jak długo trwa odpowiedź immunologiczna
charakterystyczna dla fazy pre-RZS?
W oparciu o wyniki badań z ostatnich lat u osób z pre-RZS uważa się, że odpowiedź autoimmunizacyjna stanowiąca iskrę inicjującą chorobę, powstaje w błonach śluzowych jamy ustnej, płuc, jelita, a być może także w innych miejscach anatomicznych. Błony śluzowe tworzą pierwsza linię obrony przed czynnikami środowiskowymi i infekcyjnymi – tworzy je wyspecjalizowany nabłonek, rezydujące komórki immunologiczne oraz zasiedlające mikroorganizmy, tzw. mikrobiota. Mamy już dowody potwierdzające, że u osób z pre-RZS i wczesnym RZS autoprzeciwciała klasy IgA (ta klasa przeciwciał świadczy o tym, że są syntezowane w błonach śluzowych) rozpoznające cytrulinowane białka są wytwarzane w płucach. Podobna łagodna autoimmunizacja może się toczyć w płucach i jamie ustnej u palaczy tytoniu oraz u osób z paradontozą i chorobą rozstrzeniową płuc. Bakterią, która może wywoływać odpowiedź, skierowana przeciwko cytrulinownym białkom jest, wspomniana wcześniej, P. gingivalis – bakteria wywołująca paradontozę, gdyż posiada ona enzymy degradujące i cytrulinujące białka. Ta odpowiedź autoimmunizacyjna może przebiegać łagodnie i trwać latami. Wiemy już, że kończy się ona wraz z pojawieniem się objawów klinicznych. W tym też czasie dochodzi do zmiany lokalizacji odpowiedzi immunologicznej – z błon śluzowych na błonę maziową stawów. Dlaczego tak się dzieje? Niewiele wiadomo, choć pojawiają się pierwsze sugestie.
Kiedy i jak dochodzi do tego, że autoimmunizacja łagodna przechodzi w stan patologiczny, i czy można temu procesowi w jakiś sposób zapobiec?
Jak już wspomniałam, łagodna autoimmunizacja przechodzi w stan patologiczny wraz ze zmianą lokalizacji i przeniesieniem odpowiedzi immunologicznej do błony maziowej stawów. Zmiana lokalizacji może być spowodowana migracją komórek autoreaktywnych do stawu i nasileniem odpowiedzi autoimmunizacyjnej. Ale jaka jest tego bezpośrednia przyczyna – nie wiemy. Sugeruje się, że musi zadziałać jakieś „drugie uderzenie”, np. uraz, infekcja, zmiany naczyniowe, stres, etc. Warto też zaznaczyć, że patogenne działanie autoprzeciwciał w stawach może być spowodowane tym, że rozpoznają one zmodyfikowane białka macierzy pozakomórkowej, a tworzące się kompleksy immunologiczne aktywują dopełniacz i uruchamiają przetrwałą lokalną odpowiedź zapalną, gdyż kompleksy immunologiczne nie mogą być usunięte, jak to ma miejsce w przypadku tych krążących w płynach ustrojowych, np. w surowicy.
W ogromie tej niewiedzy pojawiają się na szczęście nowe informacje, które rzucają pewne światło i mogą stwarzać nowe możliwości terapeutyczne. Badania u zwierząt z wywołanym doświadczalnie zapaleniem stawów, potwierdzone obserwacjami u osób z pre-RZS wskazują, że istotnym czynnikiem sprzyjającym przekształceniu autoimmunizacji łagodnej w patogenną i progresji pre-RZS w RZS może być nabywanie przez przeciwciała (w tym także autoprzeciwciała) klasy IgG silnych właściwości prozapalnych, spowodowane ich upośledzoną glikozylacją. Udowodniono, że za hamowanie glikozylacji IgG są odpowiedzialne pomocnicze limfocyty - Th17, które we wtórnych narządach limfatycznych wchodzą w kontakt z komórkami syntezującymi IgG (czyli plazmablastami) i hamują w tych komórkach aktywność sialyltransferazy – enzymu odpowiedzialnego za glikozylację. Jak wcześniej wspomniałam, odwrotne zjawisko, tzn. zwiększenie glikozylacji IgG i zmniejszenie właściwości prozapalnych przeciwciał, występuje u kobiet chorych na RZS, będących w ciąży, u których dochodzi do poprawy klinicznej. To wszystko wskazuje, że stopień glikozylacji przeciwciał, zależny od aktywności sialyltransferazy, jest ważnym czynnikiem modulującym odpowiedź immunologiczną. Czas pokaże, czy będziemy potrafili modulować działanie tego enzymu – niewątpliwie stworzyłoby to nowe możliwości terapeutyczne dla chorych na RZS.
Czy potrafimy skutecznie leczyć RZS?
Dotychczasowe leczenie RZS koncentruje się na prewencji trzeciego stopnia, czyli na opóźnianiu i zmniejszaniu skutków choroby. Zmierza się do tego poprzez intensywne leczenie przeciwzapalne we wczesnej fazie choroby, aż do uzyskania remisji klinicznej, a następnie leczenie podtrzymujące. Można zatem powiedzieć, że potrafimy leczyć chorych na RZS, ale czy wyleczyć? Wiemy, że remisja kliniczna jest raczej stanem kontrolowanej odpowiedzi immunologicznej i nie jest równoznaczna z remisja „immunologiczną”, czyli normalizacją nadmiernie pobudzonego układu odporności oraz przywróceniem tolerancji na własne antygeny. Dzięki temu, że potrafimy, choć jeszcze niedoskonale, identyfikować osoby w fazie pre-RZS, możliwe stało się rozpoczęcie badań klinicznych oceniających skuteczność leczenia prewencyjnego. Jego celem jest prewencja wtórna, czyli blokowanie progresji choroby z fazy asymptomatycznej w symptomatyczną. Badania prowadzone na zwierzętach wskazują, że lekiem, który działa prewencyjnie w przejściu z fazy łagodnej do patogennej jest metotreksat. Jeśli chodzi o badania z udziałem ludzi, to na chwilę obecną wiemy, że deksametazon zmniejsza miano autoprzeciwciał, a rituksymab opóźnia początek choroby – jednak żaden z tych leków nie zapobiega rozwojowi RZS. Być może takie działanie będzie miał abatacept, normalizujący czynność limfocytów T lub inne leki biologiczne, ale na ocenę trzeba jeszcze poczekać. Zawsze jednak możliwa jest prewencja pierwotna, tj. zaprzestanie palenia tytoniu, normalizacja masy i składu ciała, leczenie paradontozy.
Rozmawiała Alicja Kostecka
