123RF
Metformina uniwersalnym lekiem?
Działy:
Doniesienia naukowe
Aktualności
W leczeniu pierwszej linii cukrzycy typu 2 metformina jest jednym z najczęściej przepisywanych leków, nie tylko w Stanach Zjednoczonych. W 2021 r. amerykańscy lekarze złożyli ponad 91 milionów zamówień na nią. W 2024 roku ta liczba to już 40 milionów.
Coraz większy zakres stosowania
Pojawiające się dowody sugerują, że lek może być skuteczny w znacznie szerszym zakresie, wykraczając poza leczenie wysokiego poziomu glukozy we krwi. W tym w różnych nowotworach, otyłości, chorobach wątroby, sercowo-naczyniowych, neurodegeneracyjnych i nerek. W miarę gromadzenia się dowodów na różnorodne zastosowania metforminy rozpoczęto wiele badań, dzięki którym naukowcy chcą poszerzyć wskazania tego leku.
Długa historia metforminy jako środka farmaceutycznego obejmuje jej ziołowe pochodzenie i uznanie jej w 1918 r. za zdolną do obniżania poziomu glukozy we krwi. Później odrzucono ją w latach trzydziestych XX wieku, ze względu na obawy przed toksycznością. Ponowne odkryto ją w Europie w latach czterdziestych. Pierwsze zastosowanie metforminy w leczeniu cukrzycy odnotowano w 1957 r. W Stanach Zjednoczonych zatwierdzono ją w 1994 roku.
Metformina utrzymuje swoją pozycję preferowanego leku pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2 od 2011 r., kiedy to po raz pierwszy znalazła się na liście leków podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia.
– Dotychczas skupialiśmy się głównie na działaniu uwrażliwiającym na insulinę – powiedział Medscape Medical News Akshay Jain, lekarz medycyny, endokrynolog kliniczny i badawczy w TLC Diabetes and Endocrinology w Surrey w Kolumbii Brytyjskiej w Kanadzie.
– Niedawny wzrost zainteresowania jest częściowo związany z postulowanym wpływem leku na wiele innych receptorów. Moim zdaniem dane dotyczące metforminy dotyczące zmniejszenia ryzyka choroby wieńcowej i jej działania chroniącego przed rakiem są bardziej zaawansowane niż w przypadku innych stanów chorobowych – dodał.
Choroby układu sercowo-naczyniowego
Gregory G. Schwartz, kierownik oddziału kardiologii w VA Medical Center w Rocky Mountain, profesor w Szkole Medycznej Uniwersytetu Kolorado w Aurorze, kierujący badaniem VA-IMPACT, stwierdził, że pomimo długiej historii i szerokiego stosowania metforminy jest ono pierwszym, które bada wpływ tego leku na układ sercowo-naczyniowy.
– Rozpoczęte w 2023 roku badania mają na celu sprawdzenie hipotezy, że metformina zmniejsza ryzyko zgonu lub zdarzeń niedokrwiennych układu krążenia niezakończonych zgonem, u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym i rozpoznaną chorobą wieńcową, mózgowo-naczyniową lub tętnicami obwodowymi – poinformował.
Badanie prowadzone jest w mniej więcej 40 ośrodkach medycznych VA – planowane jest włączenie do niego 7410 pacjentów. Przewidywany termin zakończenia prac badawczych to marzec 2029 roku.
– Główny mechanizm działania metforminy polega na aktywacji kinazy białkowej aktywowanej AMP – monofosforanem adenozyny – która jest podstawą regulacji metabolizmu, ochrony komórek i przeżycia. Dane eksperymentalne wykazały, że powoduje osłabienie rozwoju miażdżycy, zmniejszenie rozmiaru zawału mięśnia sercowego, poprawia funkcje śródbłonka i działanie antyarytmiczne – przy czym nie jest to zależne od obecności cukrzycy – wyjaśnił prof. Schwartz.
Naukowiec i jego współpracownicy postanowili przetestować swoją hipotezę na osobach ze stanem przedcukrzycowym, a nie z cukrzycą, aby stworzyć „prawdziwe porównanie kontrolowane placebo”.
– Gdyby wybrano pacjentów z cukrzycą typu 2, istniałoby ryzyko pomyłek, ponieważ grupa placebo wymagałaby częstszego leczenia innymi aktywnymi lekami przeciwhiperglikemicznymi, aby osiągnąć taki sam stopień kontroli glikemii jak grupa z metforminą – stwierdził badacz.
– Jeśli w badaniu VA-IMPACT metformina okaże się skuteczna, może stanowić niedrogą, ogólnie bezpieczną i dobrze tolerowaną metodę zmniejszania zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w dużej części populacji. Być może stary pies nauczy się nowych sztuczek – dodał.
Mniejsze ryzyko raka?
Sai Yendamuri, kierownik Oddziału Chirurgii Klatki Piersiowej i dyrektor Laboratorium Chirurgii Klatki Piersiowej w Roswell Park Comprehensive Cancer Center w Buffalo w stanie Nowy Jork, kieruje natomiast badaniem II fazy, mającym na celu sprawdzenie, czy metformina może zapobiegać rakowi płuc u osób z nadwagą lub otyłością, u których występuje duże ryzyko nowotworu.
W badaniu, w którym wzięło udział około 60 proc. szacowanej liczby uczestników, zostanie również ocenione, czy metformina może przeprogramować układ odpornościowy uczestników w celu zmniejszenia aktywności regulatorowych limfocytów T powiązanych z rozwojem nowotworów.
– Nasze przedkliniczne i retrospektywne dane kliniczne wykazały, że metformina ma działanie przeciwnowotworowe, ale tylko u pacjentów z nadwagą – podał Yendamuri.
– Odkryliśmy, że u myszy otyłość zwiększa funkcję regulatorowych limfocytów T, które hamują układ odpornościowy płuc. Metformina odwraca ten efekt – dodał.
Zespół prowadzi obecnie badanie, aby sprawdzić, czy dzieje się tak również u pacjentów. Wyniki spodziewane są w przyszłym roku. Realizowane są także badania nad innymi typami nowotworów, w tym nad rakiem jamy ustnej i endometrium oraz rakiem mózgu.
Zapobiega chorobie Alzheimera?
Funkcje poznawcze – lub przynajmniej opóźnianie ich erozji – stanowią kolejny front działania metforminy. José A. Luchsinger, wiceprzewodniczący ds. badań klinicznych i epidemiologicznych oraz dyrektor sekcji geriatrii, gerontologii i starzenia się w Columbia University Irving Medical Center w Nowym Jorku, kieruje randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 2/3 oceniającym zdolności leku do zapobiegania chorobie Alzheimera.
Badacze chcą włączyć do badania 326 mężczyzn i kobiet w wieku od 55 do 90 lat z wczesnym i późnym łagodnym zaburzeniem funkcji poznawczych, nadwagą lub otyłością i bez cukrzycy.
– Hipoteza tego badania zakłada, że poprawa poziomu insuliny i glukozy może prowadzić do zmniejszenia ryzyka choroby Alzheimera – wyjaśnił Luchsinger. Rekrutacja powinna zakończyć się do końca 2024 r., a wyniki spodziewane są pod koniec 2026 r.
Na razie tylko cukrzyca typu 2
Obecnie metformina jest zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków wyłącznie do leczenia cukrzycy typu 2, chociaż jest to również jedyny lek przeciwcukrzycowy stosowany w stanach przedcukrzycowych zalecany przez Amerykańskie Stowarzyszenie Diabetologiczne.
W niektórych badaniach analizuje się zastosowanie metforminy w różnych wskazaniach niezgodnych z zaleceniami, w tym w otyłości, cukrzycy ciążowej, przybieraniu na wadze po lekach przeciwpsychotycznych i zespole policystycznych jajników.
Jak podkreślił Akshay Jain, choć metformina jest uważana za lek bezpieczny, to jej stosowanie nie jest pozbawione ryzyka.
– Chociaż z pewnością pomocne byłoby sprawdzenie, czy ten niedrogi, powszechnie dostępny lek może pomóc w różnych stanach chorobowych, nie należy zapominać o potencjalnym ryzyku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak przewód pokarmowy, potencjalny niedobór witaminy B12, zahamowanie rozwoju mięśni szkieletowych i rzadkie ryzyko kwasicy mleczanowej u osób z zaburzeniami czynności nerek – stwierdził naukowiec.
Pojawiające się dowody sugerują, że lek może być skuteczny w znacznie szerszym zakresie, wykraczając poza leczenie wysokiego poziomu glukozy we krwi. W tym w różnych nowotworach, otyłości, chorobach wątroby, sercowo-naczyniowych, neurodegeneracyjnych i nerek. W miarę gromadzenia się dowodów na różnorodne zastosowania metforminy rozpoczęto wiele badań, dzięki którym naukowcy chcą poszerzyć wskazania tego leku.
Długa historia metforminy jako środka farmaceutycznego obejmuje jej ziołowe pochodzenie i uznanie jej w 1918 r. za zdolną do obniżania poziomu glukozy we krwi. Później odrzucono ją w latach trzydziestych XX wieku, ze względu na obawy przed toksycznością. Ponowne odkryto ją w Europie w latach czterdziestych. Pierwsze zastosowanie metforminy w leczeniu cukrzycy odnotowano w 1957 r. W Stanach Zjednoczonych zatwierdzono ją w 1994 roku.
Metformina utrzymuje swoją pozycję preferowanego leku pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2 od 2011 r., kiedy to po raz pierwszy znalazła się na liście leków podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia.
– Dotychczas skupialiśmy się głównie na działaniu uwrażliwiającym na insulinę – powiedział Medscape Medical News Akshay Jain, lekarz medycyny, endokrynolog kliniczny i badawczy w TLC Diabetes and Endocrinology w Surrey w Kolumbii Brytyjskiej w Kanadzie.
– Niedawny wzrost zainteresowania jest częściowo związany z postulowanym wpływem leku na wiele innych receptorów. Moim zdaniem dane dotyczące metforminy dotyczące zmniejszenia ryzyka choroby wieńcowej i jej działania chroniącego przed rakiem są bardziej zaawansowane niż w przypadku innych stanów chorobowych – dodał.
Choroby układu sercowo-naczyniowego
Gregory G. Schwartz, kierownik oddziału kardiologii w VA Medical Center w Rocky Mountain, profesor w Szkole Medycznej Uniwersytetu Kolorado w Aurorze, kierujący badaniem VA-IMPACT, stwierdził, że pomimo długiej historii i szerokiego stosowania metforminy jest ono pierwszym, które bada wpływ tego leku na układ sercowo-naczyniowy.
– Rozpoczęte w 2023 roku badania mają na celu sprawdzenie hipotezy, że metformina zmniejsza ryzyko zgonu lub zdarzeń niedokrwiennych układu krążenia niezakończonych zgonem, u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym i rozpoznaną chorobą wieńcową, mózgowo-naczyniową lub tętnicami obwodowymi – poinformował.
Badanie prowadzone jest w mniej więcej 40 ośrodkach medycznych VA – planowane jest włączenie do niego 7410 pacjentów. Przewidywany termin zakończenia prac badawczych to marzec 2029 roku.
– Główny mechanizm działania metforminy polega na aktywacji kinazy białkowej aktywowanej AMP – monofosforanem adenozyny – która jest podstawą regulacji metabolizmu, ochrony komórek i przeżycia. Dane eksperymentalne wykazały, że powoduje osłabienie rozwoju miażdżycy, zmniejszenie rozmiaru zawału mięśnia sercowego, poprawia funkcje śródbłonka i działanie antyarytmiczne – przy czym nie jest to zależne od obecności cukrzycy – wyjaśnił prof. Schwartz.
Naukowiec i jego współpracownicy postanowili przetestować swoją hipotezę na osobach ze stanem przedcukrzycowym, a nie z cukrzycą, aby stworzyć „prawdziwe porównanie kontrolowane placebo”.
– Gdyby wybrano pacjentów z cukrzycą typu 2, istniałoby ryzyko pomyłek, ponieważ grupa placebo wymagałaby częstszego leczenia innymi aktywnymi lekami przeciwhiperglikemicznymi, aby osiągnąć taki sam stopień kontroli glikemii jak grupa z metforminą – stwierdził badacz.
– Jeśli w badaniu VA-IMPACT metformina okaże się skuteczna, może stanowić niedrogą, ogólnie bezpieczną i dobrze tolerowaną metodę zmniejszania zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w dużej części populacji. Być może stary pies nauczy się nowych sztuczek – dodał.
Mniejsze ryzyko raka?
Sai Yendamuri, kierownik Oddziału Chirurgii Klatki Piersiowej i dyrektor Laboratorium Chirurgii Klatki Piersiowej w Roswell Park Comprehensive Cancer Center w Buffalo w stanie Nowy Jork, kieruje natomiast badaniem II fazy, mającym na celu sprawdzenie, czy metformina może zapobiegać rakowi płuc u osób z nadwagą lub otyłością, u których występuje duże ryzyko nowotworu.
W badaniu, w którym wzięło udział około 60 proc. szacowanej liczby uczestników, zostanie również ocenione, czy metformina może przeprogramować układ odpornościowy uczestników w celu zmniejszenia aktywności regulatorowych limfocytów T powiązanych z rozwojem nowotworów.
– Nasze przedkliniczne i retrospektywne dane kliniczne wykazały, że metformina ma działanie przeciwnowotworowe, ale tylko u pacjentów z nadwagą – podał Yendamuri.
– Odkryliśmy, że u myszy otyłość zwiększa funkcję regulatorowych limfocytów T, które hamują układ odpornościowy płuc. Metformina odwraca ten efekt – dodał.
Zespół prowadzi obecnie badanie, aby sprawdzić, czy dzieje się tak również u pacjentów. Wyniki spodziewane są w przyszłym roku. Realizowane są także badania nad innymi typami nowotworów, w tym nad rakiem jamy ustnej i endometrium oraz rakiem mózgu.
Zapobiega chorobie Alzheimera?
Funkcje poznawcze – lub przynajmniej opóźnianie ich erozji – stanowią kolejny front działania metforminy. José A. Luchsinger, wiceprzewodniczący ds. badań klinicznych i epidemiologicznych oraz dyrektor sekcji geriatrii, gerontologii i starzenia się w Columbia University Irving Medical Center w Nowym Jorku, kieruje randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 2/3 oceniającym zdolności leku do zapobiegania chorobie Alzheimera.
Badacze chcą włączyć do badania 326 mężczyzn i kobiet w wieku od 55 do 90 lat z wczesnym i późnym łagodnym zaburzeniem funkcji poznawczych, nadwagą lub otyłością i bez cukrzycy.
– Hipoteza tego badania zakłada, że poprawa poziomu insuliny i glukozy może prowadzić do zmniejszenia ryzyka choroby Alzheimera – wyjaśnił Luchsinger. Rekrutacja powinna zakończyć się do końca 2024 r., a wyniki spodziewane są pod koniec 2026 r.
Na razie tylko cukrzyca typu 2
Obecnie metformina jest zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków wyłącznie do leczenia cukrzycy typu 2, chociaż jest to również jedyny lek przeciwcukrzycowy stosowany w stanach przedcukrzycowych zalecany przez Amerykańskie Stowarzyszenie Diabetologiczne.
W niektórych badaniach analizuje się zastosowanie metforminy w różnych wskazaniach niezgodnych z zaleceniami, w tym w otyłości, cukrzycy ciążowej, przybieraniu na wadze po lekach przeciwpsychotycznych i zespole policystycznych jajników.
Jak podkreślił Akshay Jain, choć metformina jest uważana za lek bezpieczny, to jej stosowanie nie jest pozbawione ryzyka.
– Chociaż z pewnością pomocne byłoby sprawdzenie, czy ten niedrogi, powszechnie dostępny lek może pomóc w różnych stanach chorobowych, nie należy zapominać o potencjalnym ryzyku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak przewód pokarmowy, potencjalny niedobór witaminy B12, zahamowanie rozwoju mięśni szkieletowych i rzadkie ryzyko kwasicy mleczanowej u osób z zaburzeniami czynności nerek – stwierdził naukowiec.
Current Topics in Diabetes
