Inhibitory PARP to przełom w leczeniu raka jajnika, na który chore nie powinny dłużej czekać

O tym, jak są w Polsce leczone chore na raka jajnika i co należałoby zrobić, by wydłużyć czas do progresji i czas przeżycia mówi w rozmowie z „Kurierem Medycznym” dr hab. n. med. Radosław Mądry, kierownik Oddziału Ginekologii Onkologicznej Szpitala Klinicznego Przemienienia Pańskiego w Poznaniu.

Według statystyk rak jajnika jest najgorzej rokującym nowotworem ginekologicznym, w Polsce przeżycia 5-letniego doczeka tylko 44 proc. chorych. Dlaczego tak się dzieje?
– Są tego dwie przyczyny. Po pierwsze, jest to nowotwór, który nie daje wczesnych objawów. Po drugie, nie mamy żadnego narzędzia, które pozwoliłoby na wczesne jego wykrywanie. W innych nowotworach ginekologicznych, np. raku trzonu macicy, pojawiają się bardzo wczesne objawy, sygnałem alarmowym są krwawienia z dróg rodnych. Rak szyjki macicy nie daje wczesnych objawów, ale mamy aktywnie prowadzony skrining, czyli jesteśmy w stanie rozpoznać go, zanim pojawią się objawy, a u części chorych nawet wykrywamy stany przedrakowe. W raku jajnika takiej możliwości nie ma. Niestety nie udaje się wykryć tego nowotworu wcześnie, chyba że przypadkowo podczas zabiegu operacyjnego z innego powodu.

Czy to oznacza, że za pomocą USG dopochwowego nie można wykryć raka jajnika?
– Za pomocą ultrasonografii można wykryć raka jajnika, ale wtedy często nowotwór jest już rozsiany. Wcześniej mówiłem o badaniach skriningowych, które zmniejszają zachorowalność i umieralność na dany nowotwór i tylko takie mają sens. Nie mamy badania, które zastosowane w zdrowej populacji jest w stanie wykryć wczesne postacie raka jajnika.

Bardzo często rozpoznajemy tego raka za pomocą ultrasonografii. Ginekolog wykonuje pacjentce badanie i znajduje guz wielkości 5-7-12 cm. Taką chorą kieruje się do leczenia operacyjnego i w trakcie operacji znajduje się nowotwór jajnika, ale w 70 proc. przypadków jest to już, niestety, proces rozsiany.

Trzeba pamiętać, że to jest nowotwór, który powstaje w nabłonku pokrywającym jajnik albo nabłonku wyściełającym jajowód, a tam naprawdę nie ma żadnych barier anatomicznych. Gdy komórki nabłonka się złuszczą i odkleją, trafiają do pustej przestrzeni jamy brzusznej i z wypełniającym ją płynem rozsiewają się po całym brzuchu. Dlatego rozsiew nowotworu jest błyskawiczny. Gdy podczas zabiegu operacyjnego „otwieramy” pacjentkę z podejrzeniem raka jajnika, ponieważ ma już typowe objawy – płyn w brzuchu, duży guz w przydatkach, podwyższone stężenie markera CA 125 – najczęściej znajdujemy bardzo rozsiany proces nowotworowy obejmujący kopuły przepony, otrzewną pokrywającą wątrobę czy jelita. Taka chora ma postać raka jajnika rozsianego po całym brzuchu.

W raku jajnika najważniejsze słowo to optymalna operacja, diagnostyka, opieka doświadczonego lekarza, farmakoterapia. Zacznijmy od początku, czyli od zabiegu chirurgicznego.
– Chirurgia jest podstawową metodą leczenia, gdy je rozpoczynamy. Przy czym w określonej sekwencji. Marzeniem każdego ginekologa onkologa jest, żeby każda pacjentka mogła być poddana leczeniu operacyjnemu na samym początku terapii. Leczenie operacyjne ma kilka celów. Pierwszym jest potwierdzenie rozpoznania histopatologicznego. W 10 proc. przypadków chore, u których podejrzewa się raka jajnika, nie mają go. Mają natomiast inne raki: jelita grubego, piersi, trzonu macicy. Jeżeli potwierdzimy obecność raka jajnika, to bardzo ważne jest, by z materiału histopatologicznego wykonać badania genetyczne.

Kolejnym celem zabiegu operacyjnego jest określenie stopnia zaawansowania choroby. Oczywiście przed zabiegiem wykonywane są badania obrazowe, minimalnym standardem jest trójpunktowa tomografia (klatki piersiowej, brzucha i miednicy), ale często nie odpowie ona na pytanie, czy to jest rak przykładowo w stopniu III B czy III C, a ta informacja jest istotna dla rokowania i przebiegu leczenia. W trakcie operacji możemy ocenić i opisać stopień zaawansowania. Jeżeli w brzuchu jest rozsiew, ale nie ma zmian większych jak 2 cm, to będzie stopień III B, jeżeli istnieje jakakolwiek zmiana większa niż 2 cm – III C, gdy są zmiany, których nie było widać w tomografii, albo przerzuty w żywym miąższu wątroby, to będzie stopień IV.

Trzeci cel leczenia operacyjnego to doszczętne usunięcie makroskopowych cech nowotworu. Jest on możliwy do osiągnięcia u ok. 40–50 proc. pacjentek bez właściwej selekcji chorych. Takie zabiegi są zazwyczaj związane z wycięciem macicy, jajników i jajowodów, a nierzadko także częściową resekcją fragmentu jelita, otrzewnej pokrywającej miednicę, odbytnicy. Podczas zabiegu operacyjnego z otwarciem brzucha, który ostatnio często zastępujemy laparoskopią, jesteśmy również w stanie przewidzieć, że chora zapewne nie uzyska efektywnej cytoredukcji. Wtedy zaczynamy jej podawać chemioterapię neoadjuwantową. Po trzech kursach staramy się jeszcze raz wykonać zabieg operacyjny.

Zatem podczas zabiegu laparoskopowego jesteśmy w stanie ocenić stopień zaawansowania nowotworu, pobrać materiał do badania histopatologicznego i genetycznego i wtedy zadecydować, czy możliwe jest dokonanie resekcji całego guza. Jeśli decyzję o resekcji podejmujemy po laparoskopii, to odsetek pacjentek, u których udaje się całkowicie usunąć guz, wzrasta do 80 proc. To jednak oznacza, że u 20 proc. nie udaje się wykonać całkowitej resekcji, z różnych powodów.

Selekcja chorych odbywająca się od momentu przyjęcia na oddział to cały proces. Część pacjentek nie będzie się kwalifikowała do radykalnego zabiegu operacyjnego z powodu stanu ogólnego, obciążenia chorobami współistniejącymi, wyniszczenia organizmu. U nich wykonamy laparoskopię, by pobrać materiał histopatologiczny. U chorych w dobrym stanie ogólnym będziemy wykonywać laparoskopię, żeby ocenić możliwość całkowitego usunięcia guza. To jest bardzo istotne, bo tzw. niepotrzebne otwarcia brzucha są mało skuteczne, wydłużają czas leczenia z powodu dłuższego gojenie się rany niż po laparoskopii, zwiększają liczbę powikłań.

Jak wygląda leczenie systemowe raka jajnika?
– Leczenie systemowe składa się z dwóch lub trzech leków – dwa podstawowe to pochodna platyny i paklitaksel podawane zazwyczaj sześć razy co 21 dni. Wiemy, że pacjentki w stopniu IV zaawansowania choroby lub nieoperowane, u których jesteśmy w stanie potwierdzić dużą masę nowotworu spełniającą kryteria stopnia III, oraz chore, w przypadku których podjęliśmy leczenie operacyjne, ale nie udało się usunąć nowotworu i w brzuchu pozostały zmiany większe jak 1 cm, odnoszą korzyści z zastosowania dodatkowo leku, jakim jest bewacyzumabu. Podaje się go co 21 dni 18 razy, czyli przez rok. Ta grupa chorych, która niestety źle rokuje, dzięki takiemu leczeniu uzyskuje poprawę wyników leczenia i wydłużenie czasu przeżycia od 4 do mniej więcej 10 miesięcy. Im wyższy stopień zaawansowania choroby, tym większa korzyść. Mniej więcej 30 proc. chorych tak leczonych kończąc roczną terapię nie ma jeszcze progresji choroby. Można zatem wnioskować, że pewnie odniosłyby korzyść z wydłużenia leczenia bewacyzumabem, ale obecnie w ramach programu lekowego dopuszczone jest tylko 18 podań.

Jeżeli zabieg operacyjny się udał i podajemy pacjentce chemioterapię, po sześciu jej kursach przechodzimy do obserwacji. Pacjentki przyjmujące bewacyzumab przechodzą pod obserwację po zakończeniu jego podawania, czyli po 12–13 podaniach. W przypadku chorych, które przeszły tylko laparoskopię albo w ogóle nie miały operacji, po trzech kursach chemioterapii podejmowana jest próba zabiegu operacyjnego. Jeżeli on się uda, następują trzy kursy chemii, a po nich obserwacja. Jeśli przed zabiegiem podawany był bewacyzumab, jest on kontynuowany.

Siedemdziesiąt kilka procent pacjentek odpowiada na I linię leczenia. Dochodzi praktycznie do całkowitej remisji. To oznacza, że badania obrazowe nie uwidaczniają zmian, pacjentka nie ma dolegliwości, nastąpiła normalizacja markerów. Pozostałe 10-15 proc. chorych uzyskuje częściową odpowiedź na leczenie, a ok. 5 proc. ma progresję w trakcie I linii leczenia. Czyli w sumie ten nowotwór bardzo dobrze odpowiada na leczenie I linii.

Jak często dochodzi do wznowy i jakie jest wówczas optymalne postępowanie?
– Amerykanie mówią o raku jajnika „nowotwór ¾”. ¾ stanowią chore w wysokim stopniu zaawansowanym, ¾ chorych bardzo dobrze odpowiada na leczenie. Jest jeszcze trzecie ¾ – to chore, które odpowiedziały na leczenie, miały całkowitą remisję, jednak pojawiła się u nich wznowa, zazwyczaj do 3 lat po zabiegu. To są pacjentki, których nie uda się już wyleczyć, natomiast jesteśmy w stanie istotnie wydłużyć im życie, poprawić jego jakość. Z pojawieniem się wznowy, rozważamy zabieg operacyjny. Może on przynieść korzyść, ale w bardzo wyselekcjonowanej grupie. U pozostałych chorych po wznowie od razu rozpoczynamy chemioterapię i tutaj jest bardzo ważny czas od zakończenia leczenia do wystąpienia wznowy. Jeżeli przekracza 6 miesięcy, uznajemy, że chora jest platynowrażliwa i możemy znowu zaproponować jej pochodne platyny z paklitakselem albo innymi lekami, np. gemcytabiną.

U tych chorych powinniśmy zawsze wykonać badania obrazowe, żeby mieć punkt odcięcia. Jeżeli odpowiedzą na leczenie, mają raka surowiczego, wysoko zróżnicowanego (high-grade serous ovarian cancer, HGSOC) i potwierdzoną patogenną mutację w genach BRCA1/2, to możemy im podać olaparyb będący inhibitorem PARP, który istotnie wydłuża czas życia, bo o ponad 16 miesięcy. Pacjentki, które uzyskają odpowiedź na leczenie (mniej więcej 57-60 proc.), będą otrzymywały olaparyb w postaci tabletki aż do progresji. Wiemy z badań, że lek ten może i powinien być stosowany także w I linii, czyli po uzyskaniu odpowiedzi na I linię terapii. Niestety w Polsce nie jest jeszcze refundowany. Liczymy, że refundacja pojawi się wkrótce. Obecnie zastosowanie olaparybu możliwe jest tylko w ramach ratunkowego dostępu do terapii lekowej (RDTL), co istotnie ogranicza jego dostępność.

Czy rak jajnika jest wyleczalny, czy celem terapii jest tylko wydłużenie czasu do progresji i wydłużenie przeżycia?
– Rak jajnika jest wyleczalny u mniej więcej 20 proc. chorych. Większość stanowią pacjentki z I i II stopniem zaawansowania, ale pojedyncze chore z III stopniem też się zdarzają. Gdy dochodzi do wznowy, nie udaje się nam żadnej pacjentki wyleczyć przy obecnie dostępnej technologii. W tej grupie chorych naszym celem jest istotne wydłużenie czasu życia.

Nasz cel zależy od tego, w którym momencie leczenia jesteśmy. Jeżeli zaczynamy terapię, przynajmniej w przypadku części chorych, naszą intencją jest wyleczenie. Chore, które uzyskały całkowitą odpowiedź na zastosowaną terapię, można było u nich wykonać zabieg cytoredukcyjny, czyli usunąć masę nowotworu, otrzymały właściwą chemioterapię, mają szansę na wyleczenie. Ta szansa znika w momencie pojawienia się wznowy, a to jest kwestia losowa – nie jesteśmy w stanie przewidzieć, kto będzie miał wznowę, a kto nie.

W ubiegłym roku podczas dwóch kongresów medycznych ASCO i ESMO ogłoszone zostały wyniki badań odnoszące się do skuteczności inhibitorów PARP po których coraz głośniej i coraz częściej mówi się o przełomie w leczeniu kobiet chorujących na raka jajnika. Proszę powiedzieć, dlaczego jest to rewolucja w leczeniu?
– Po raz pierwszy zyskaliśmy dowody, że lek stosowany w leczeniu podtrzymującym w przypadku wznowy wydłuża życie o ponad 16 miesięcy. Kilka lat wcześniej dowiedzieliśmy się, że leczenie podtrzymujące olaparybem wydłuża czas do progresji (badanie 19). Opublikowane w 2017 r. wyniki badania SOLO-2 pokazały, że olaparyb prawdopodobnie zapewnia również istotne wydłużenie czasu przeżycia. Podczas ubiegłorocznego kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) zostały ogłoszone finalne wyniki badania SOLO-2, które pokazują wydłużenie czasu przeżycia o 16 miesięcy.

W 2017 r. ogłoszone także zostały wyniki badania SOLO-1 obejmującego pacjentki, którym podawano olaparyb w I linii leczenia. W 2020 r. podczas kongresu Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) zaprezentowane zostały zaktualizowane o dane gromadzone przez prawie 2 lata wyniki SOLO-1. Czas do progresji po zastosowaniu olaparybu wydłużył się do 54 miesięcy ( w grupie bez olaparybu – 13 miesięcy), a u chorych, które uzyskały całkowitą remisję po leczeniu I linii, różnica jest jeszcze większa – mediana jeszcze nie została osiągnięta, ale kalkuluje się, że ona wyniesie 66-67 miesięcy. To jest czterokrotne wydłużenie czasu do progresji! Nie wiemy, jak to będzie wyglądało, jeśli chodzi o całkowity czas przeżycia, są już natomiast dane dotyczące czasu do następnej progresji, czyli do kolejnej chemioterapii, i one również wskazują na przewagę olaparybu. Liczymy, że to się przełoży na wydłużenie czasu przeżycia.

Na tym samym kongresie ESMO pokazano również wyniki dotyczące stosowania połączenia bewacyzumabu i olaparybu (PAOLA 1). Uczestniczyły w nim pacjentki z nosicielstwem mutacji BRCA1/BRCA2 ale także bez niego, czyli badano całą populację chorych. Okazało się, że takie połączenie można bezpiecznie stosować i wydłuża ono czas do progresji w grupie chorych, które mają mutację oraz tzw. uszkodzenie systemu homologicznej rekombinacji, czyli mają uszkodzone inne geny związane z naprawą DNA. Te pacjentki także odniosły korzyści z połączenia bewacyzumabu z olaparybem.

Również na ubiegłorocznym kongresie ESMO poznaliśmy wyniki badania PRIMA z kolejnym iPARP, niraparybem, który wykazał aktywność w całej populacji chorych na raka jajnika. U wszystkich zaobserwowano wydłużenie w sposób statystycznie istotny czasu do progresji. To wydłużenie jest największe w grupie osób z nosicielstwem mutacji i uszkodzeniem systemu homologicznej rekombinacji. W grupie bez uszkodzonej homologicznej rekombinacji czas do progresji wydłużył się o mniej więcej3,5 miesiąca . Musimy poczekać obecnie na dane dotyczące całkowitego czasu przeżycia Dzięki wymienionym badaniom mamy obecnie w Europie rejestrację olaparybu w I linii u chorych z mutacją BRCA1/2 oraz u chorych bez mutacji, ale z uszkodzoną homologiczną rekombinacją w połączeniu z bewacyzumabem, a także rejestrację niraparybu we wskazaniu dla wszystkich chorych na raka jajnika, które odpowiedziały na leczenie I linii. Możemy sobie wyobrazić, że gdybyśmy mieli w Polsce te leki w I linii, to mielibyśmy istotną poprawę wyników leczenia chorych na raka jajnika. Wiemy bowiem, że zupełnie inaczej powinno przebiegać terapia chorych, które są BRCAzależne, inaczej z uszkodzoną homologiczną rekombinacją, dodatkowy problem w tym przypadku jest taki, że nie mamy dobrego, efektywnego testu, który wykrywa ten proces.

Czyli diagnostyka w kierunku mutacji w genach BRCA 1 i 2 u kobiet chorujących na raka jajnika jest absolutnie niezbędna?
– Tak, to jest związane z co najmniej dwiema sytuacjami. Jedna to ta, że dla pacjentek, które są nosicielkami tej mutacji, mamy efektywny lek. Częstość jej występowania wykrywana w testach genetycznych to ok. 22-23 proc. W 2-3 proc. guzów stwierdza się obecność mutacji BRCA 1/2, czyli w sumie mniej więcej 25-30 proc. pacjentek z rakiem jajnika ma mutację w genach BRCA 1/2. I im jest dedykowane leczenie olaparybem. Jest jeszcze druga ważna kwestia. Osoby będące nosicielami mutacji, mogą mieć w rodzinie krewnych, którzy też mogą mieć tę mutację. Dla tych osób możemy mieć określone programy terapeutyczne polegające na nadzorze i ewentualnie chirurgii redukującej ryzyko (usunięcie jajników i jajowodów, mastektomia). Izrael jest krajem, w którym bardzo rygorystycznie jest prowadzony program wykrywania mutacji połączony z nadzorem nad rodzinami łącznie z selekcją zarodków i adneksektomiami. Doprowadziło to do tego, że w tej populacji, w której raków jajnika było bardzo dużo – u potomków Żydów aszkenazyjskich mutacja w genach BRCA1/2 jest bardzo częsta – liczba nowotworów zaczęła się istotnie zmniejszać. Zatem oznaczanie mutacji jest kluczowe z dwóch powodów: osoba będąca nosicielem ma możliwość skutecznego leczenia inhibitorami PARP, oraz pomaga w objęciu nadzorem i diagnostyką osób z jej najbliższej rodziny.

Jakie, pana zdaniem, zmiany w programie lekowym są niezbędne, żeby wydłużyć czas do progresji i czas przeżycia chorych?
– Najważniejszy jest dostęp do terapii z zastosowaniem iPARP w I linii, czyli możliwość leczenia chorych zgodnie z wynikami najnowszych badań. Dostęp do inhibitora PARP w I linii podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z bewacyzumabem to jest rzecz absolutnie niezbędna. Powinno to dotyczyć całej populacji nosicielek mutacji BRCA1/2. Poza tym należałoby spróbować znaleźć takie narzędzia diagnostyczne, które umożliwiłyby zastosowanie inhibitorów PARP szeroko u kobiet z deficytem naprawy DNA w mechanizmie rekombinacji homologicznej. Leki te bowiem dają w tej grupie dużą szansę na istotną poprawę wyników terapii łącznie z wydłużeniem czasu przeżycia.

Druga ważna kwestia – bewacyzumab jest refundowany tylko w I linii, a on wykazuje ogromną efektywność również u chorych ze wznową tzw. platynooporną. Jeżeli chora nie reaguje już na leczenie pochodnymi platyny, wtedy bewacyzumab podany w kombinacji z paklitakselem wydłuża czas przeżycia o ok. 11-12 miesięcy. Dlatego powinien on być dostępny dla tej grupy chorych, którzy wcześniej go nie przyjmowali.

Wydaje się, że to są dwa kierunki, w których w najbliższym czasie powinny pójść. A więc program terapeutyczny z inhibitorami PARP w I linii i np. wprowadzenia biosimilara dla bewacyzumabu, bo taki się pojawił, np. do katalogu świadczeń, co umożliwi zastosowanie go kilkakrotnie w różnych sytuacjach u tej samej pacjentki.

Tekst opublikowano w „Kurierze Medycznym” 1/2021.