istock
Nowe horyzonty w leczeniu migreny
Autor: Agnieszka Starewicz-Jaworska
Data: 19.10.2021
Źródło: Kurier Medyczny/Agnieszka Paculanka
Dlaczego tak dużą wagę przywiązujemy obecnie do prawidłowego rozpoznania, z jakim rodzajem samoistnego bólu głowy mamy do czynienia? Jakie są aktualne zalecenia dotyczące profilaktyki migreny? Jakie są nowe horyzonty jej leczenia? Na te pytania podczas XXIV Zjazdu Polskiego Towarzystwa Neurologicznego (PTN) starali się odpowiedzieć dr hab. n. med. Izabela Domitrz, prof. dr hab. n. med. Wojciech Kozubski i prof. dr hab. n. med. Adam Stępień.
Z badań wynika, że ból głowy dotyka ponad 90 proc. ludzi, a migrena ponad 11 proc. Jest to więc problem globalny, a koszty zarówno dla systemów ochrony zdrowia, jak i jednostek są ogromne. Właściwe rozpoznanie, z jakim rodzajem bólu mamy do czynienia, jest warunkiem podjęcia skutecznego leczenia.
– Niestety, nie do końca potrafimy rozpoznawać, a co za tym idzie – leczyć samoistne bóle głowy – stwierdziła dr hab. Izabela Domitrz. – Z badań ankietowych przeprowadzonych wśród polskich neurologów wynika, że niespełna 50 proc. z nich znało choć tyle kryteriów, by z czystym sumieniem mogli rozpoznać lub podejrzewać migrenę. A pamiętajmy, że za nieprawidłowym rozpoznaniem idzie niewłaściwe leczenie. Podobne badanie było przeprowadzone wśród lekarzy rodzinnych. Okazało się, że połowa z nich prawidłowo rozpoznaje migrenę, a co piąty jest w stanie podać wszystkie kryteria – wyjaśniła.
– Trudności z prawidłowym rozpoznaniem samoistnych bólów głowy mają nie tylko polscy lekarze. Praca ukraińska opublikowana w „Wiadomościach Lekarskich” potwierdza, że u naszych sąsiadów też występują poważne problemy z ich właściwym rozpoznaniem, a co za tym idzie – leczeniem. Hiszpańscy neurolodzy przygotowali nawet schemat rozpoznawania samoistnych bólów głowy, by sprawniej diagnozować oraz wychwytywać ewentualne błędy w diagnostyce różnicowej i leczeniu – podkreśliła dr hab. Izabela Domitrz.
Jak klasyfikować samoistne bóle głowy?
W klasyfikacji należy się opierać na międzynarodowej klasyfikacji bólów głowy (International Classification of Headache Disorders – ICHD-3) opublikowanej w „Cephalalgii” w 2018 r.
– W zeszłym roku została opublikowana klasyfikacja bólów twarzy, skierowana raczej dolekarzy laryngologów, którą również powinniśmy brać pod uwagę przy diagnozowaniu bólów twarzy i głowy – powiedziała dr hab. Izabela Domitrz.
Zgodnie z definicją ICHD-3 migrena przewlekła to ból głowy występujący w co najmniej 15 dniach w miesiącu przez kolejne 3 miesiące i spełniający dodatkowe kryteria. Po pierwsze występuje u pacjenta, który przebył co najmniej 5 napadów migreny bez aury lub 2 napady migreny z aurą. Po drugie w co najmniej 8 dniach w miesiącu przez ponad 3 miesiące ból ten spełnia kryteria rozpoznania migreny (z aurą lub bez).
– Istotne jest to, że u podłoża migreny przewlekłej leży migrena epizodyczna – podkreśliła dr hab. Izabela Domitrz.
Kolejnym ważnym kryterium jest to, że w ocenie pacjenta jego ból głowy (co najmniej w 8 dniach) ma od początku charakter migreny i/lub ustępuje po zażyciu tryptanu albo alkaloidu sporyszu.
– Zanim jednak postawimy diagnozę „migrena przewlekła”, powinniśmy wykluczyć inne możliwe przyczyny dolegliwości – zaznaczyła dr hab. Izabela Domitrz. – Ból tętniący może być objawem tętniaka, ból głowy nasilający się przy wysiłku fizycznym, z mdłościami albo wymiotami bez mdłości może wystąpić w przebiegu wzmożonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, nadwrażliwość na światło może natomiast wynikać z zapalenia spojówek z towarzyszącym bólem głowy. Również napad jaskry może powodować objawy kojarzące się z migreną. Ważne jest także różnicowanie objawów aury. Niedowidzenie połowicze, niedowidzenie częściowe może wskazywać na incydent naczyniowy. Musimy mieć pewność, że inne rozpoznanie ICHD-3 nie opisuje lepiej występujących u pacjenta zaburzeń – dodała.
Profilaktyka migreny w świetle zaleceń PTBG
Rekomendacje dotyczące profilaktyki migreny epizodycznej zostały opublikowane w 2012 r. przez American Academy of Neurology (AAN) oraz American Headache Society (AHS).
– To są w istocie najnowsze, wiążące rekomendacje – podkreślił prof. Wojciech Kozubski. – Niestety, obowiązujące zalecenia europejskie, opracowane przez European Federation of Neurological Societies (EFNS), a następnie zaadaptowane przez nowo powstałą European Academy of Neurology (EAN), są dość stare – pochodzą z 2009 r. – dodał.
Zalecenia, które przedstawił prof. Wojciech Kozubski, są oparte na zaleceniach AAN i AHS, z uwzględnieniem wcześniejszych zaleceń EFNS-EAN oraz EHF (European Headache Federation), z odniesieniem do polskich warunków i możliwości terapeutycznych, zgodnie z zasadami EBM, GCP oraz wiedzą i doświadczeniem ekspertów Polskiego Towarzystwa Bólów Głowy (PTBG) i PTN.
Jakie są więc wskazania do leczenia profilaktycznego migreny?
– Przede wszystkim występowanie 4 i więcej dni z bólem głowy spełniającym kryteria rozpoznania migreny w miesiącu lub 4 dni z bólem głowy powodującym u chorego poważną niesprawność lub 3 dni z bólem głowy tak silnym, że chory pozostaje w łóżku. Poza tym postępowanie profilaktyczne bierzemy pod uwagę, gdy leczenie doraźne jest nieskuteczne lub źle tolerowane przez pacjenta albo istnieją przeciwwskazania do jego stosowania – tłumaczył prof. Wojciech Kozubski.
Wskazaniem do wdrożenia profilaktyki jest również przyjmowanie z powodu napadów migreny leków przeciwbólowych (tryptany, pochodne ergotaminy, opioidy, leki złożone) przez ponad 10 dni w miesiącu (lub przez 15 dni – prostych leków przeciwbólowych, NLPZ), co może się przyczyniać do wystąpienia polekowych bólów głowy, bardzo trudnych do zwalczenia. O profilaktyce należy pomyśleć także wtedy, gdy napady migreny są częste (4 i więcej napadów w miesiącu) i reagują na leczenie doraźne, ale istnieje ryzyko nadużywania przez chorego leków.
Kolejnym wskazaniem są nietypowe napady migreny, na przykład migrena połowiczoporaźna, z aurą z pnia mózgu czy przedłużająca się aura migrenowa. – Napady migreny po wywołanym nią zawale mózgu są wskazaniem do leczenia profilaktycznego bez względu na ich liczbę – zaznaczył prof. Wojciech Kozubski.
Leki rekomendowane w profilaktyce migreny epizodycznej w klasie A
Leki rekomendowane w profilaktyce migreny epizodycznej w klasie A to przede wszystkim β-blokery (propranolol, metoprolol, timolol – w Polsce niedostępny w formie doustnej), leki przeciwpadaczkowe (kwas walproinowy, topiramat) oraz frowatryptan stosowany w profilaktyce migreny miesiączkowej.
– β-blokery – propranolol i metoprolol – są uznawane za leki o wysokiej skuteczności i rekomendowane do stosowania w pierwszej kolejności. W metaanalizach oceniających ich efektywność stwierdzono, że zmniejszają częstość napadów migreny o 44 proc. (14 proc. po placebo) i dają niewielkie objawy niepożądane. Ich minusem jest konieczność bardzo powolnego zwiększania dawki, co sprawia, że na efekty trzeba dość długo czekać – powiedział prof. Wojciech Kozubski.
Topiramat to lek najczęściej oceniany w profilaktyce migreny. Blokuje kanały Na+ i Ca2+, ma działanie antagonistyczne w stosunku do receptora AMPA i kainowego, hamuje neurotransmisję glutaminergiczną, wzmacnia działanie hamujące GABA (wpływ na receptor GABA podtyp A). Objawy niepożądane, które mogą wystąpić u pacjentów przyjmujących topiramat, to m.in. parestezje, zaburzenia koncentracji i uwagi, ubytek masy ciała oraz senność.
– Mechanizm działania kwasu walproinowego w migrenie jest niestety niewyjaśniony. Za prawdopodobne uważa się oddziaływanie na mózgowe receptory GABA w obrębie jąder szwu i hamowanie nadmiernego pobudzenia receptorów 5-HT. Potwierdzono jednak skuteczność profilaktyczną kwasu walproinowego. Zmniejsza on częstość napadów o połowę w skali miesięcznej. Ze względu na jego oddziaływanie teratogenne European Medicines Agency wydała jednoznacznie negatywne zalecenia co do jego stosowania u dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym – mówił prof. Wojciech Kozubski.
Frowatryptan to tryptan o najdłuższym czasie połowicznego rozpadu. Zastosowany na 2 dni przed przewidywanym terminem krwawienia miesięcznego i przyjmowany przez kolejnych 5 dni w istotny sposób (o ok. 80 proc.) zmniejsza prawdopodobieństwo pojawienia się napadu migreny miesiączkowej.
Leki rekomendowane w profilaktyce migreny epizodycznej w klasie B
W profilaktyce migreny epizodycznej w klasie B rekomendowane są flunaryzyna, leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, wenlafaksyna), β-blokery (topiramat). Flunaryzyna nie jest zalecana przez AAN w profilaktyce migreny, natomiast wytyczne EFNS wskazują na jej skuteczność (5–10 mg/dobę, jednorazowo, na noc), głównie u kobiet. Wśród objawów niepożądanych wymienia się zaparcia, wzrost masy ciała i zaburzenia pozapiramidowe, które znacznie ograniczają stosowanie leku. Zaleca się przyjmowanie flunaryzyny dłużej niż 3 miesiące, skuteczność przeciwmigrenową można osiągnąć po upływie 12 tygodni.
– To długi czas, w którym pacjent jest narażony na skutki uboczne i wciąż ma objawy choroby, dlatego niechętnie zaleca się stosowanie flunaryzyny w profilaktyce migreny – wyjaśniał prof. Wojciech Kozubski.
Amitryptylina zmniejsza częstość napadów migreny po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, ale poprawa nie przekracza 50 proc. Wenlafaksyna redukuje liczbę dni z bólem głowy na podobnym poziomie.
– Jeśli chodzi o objawy niepożądane tych leków przeciwdepresyjnych, to oba powodują wzrost masy ciała. Poza tym amitryptylina wywołuje nadmierną senność, suchość w ustach i zaburzenia koncentracji, a wenlafaksyna zaburza pracę układu pokarmowego i serca – powoduje tachykardię i wzrost ciśnienia tętniczego – zaznaczył prof. Wojciech Kozubski.
– Skuteczność leków stosowanych w profilaktyce migreny wynosi ok. 65 proc. i jest niesatysfakcjonująca – podsumował prof. Wojciech Kozubski. – Za leczenie skuteczne uważamy takie, które przynosi redukcję dni migrenowych co najmniej o połowę w jednostce czasu. Wszystkie wymienione przeze mnie leki muszą być stosowane przez co najmniej 3 miesiące, a w tym czasie nasilają się i kumulują ich objawy niepożądane. Należy więc przed ich zaordynowaniem bardzo starannie rozważać korzyści i straty, jakie odniesie pacjent – dodał.
Leki rekomendowane w profilaktyce migreny przewlekłej w klasie A
W profilaktyce migreny przewlekłej w klasie A rekomenduje się stosowanie leków przeciwpadaczkowych (kwas walproinowy, topiramat) oraz toksyny botulinowej typu A. Topiramat był najczęściej oceniany w randomizowanych badaniach kontrolowanych w profilaktyce migreny przewlekłej. Kwas walproinowy ma udowodnioną skuteczność w migrenie przewlekłej zarówno u osób dorosłych, jak i u dzieci. Ich wpływ jest jednak ograniczony i niedługi w czasie.
American Academy of Neurology rekomenduje toksynę botulinową BoNT-A doleczenia migreny przewlekłej w klasie B w celu poprawy jakości życia, a w klasie A w celu zwiększenia liczby dni bez bólu głowy. Terapia toksyną botulinową w migrenie przewlekłej polega na ostrzykiwaniu mięśni twarzy, szyi i czepca. Skuteczność BoTN-A wykazano w dwóch badaniach PREEMPT, które stały się podstawą do rejestracjileku ze wskazaniami w migrenie przewlekłej. Leczenie BoTN-A powtarza się co 12 tygodni (nie częściej), kilkukrotnie, nawet jeśli po pierwszym i drugim podaniu nie uzyskano efektu terapeutycznego.
Leki rekomendowane w profilaktyce migreny przewlekłej w klasie B
W migrenie przewlekłej w klasie B rekomenduje się tylko amitryptylinę w dawce dobowej 50–150 mg (dawka podawana jednorazowo, na noc).
Przeciwciała monoklonalne w profilaktyce migreny
Nową jakością oddziaływania profilaktycznego w migrenie epizodycznej i przewlekłej są przeciwciała monoklonalne przeciwko kompleksowi CGRP: cząsteczce i receptorowi, czyli przeciwciała humanizowane anty-CGRP (eptinezumab, fremanezumab, galkanezumab) i ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciw receptorowi CGRP (erenumab). Są to pierwsze swoiste związki oddziałujące na rzeczywisty mechanizm patogenetyczny migreny. W migrenie epizodycznej wszystkie przeciwciała monoklonalne przeciwko kompleksowi CGRP były skuteczne – zmniejszały liczbę dni z bólem głowy i bólem migrenowym, a także liczbę dni, w których stosowano leki abortywne. Skutki leczenia były odczuwalne już po pierwszej iniekcji i obserwowano stały wzrost efektywności do 5. miesiąca obserwacji.
– W migrenie przewlekłej erenumab, fremanezumab, eptinezumab i galkanezumab byłyskuteczne w profilaktyce w takich samych punktach terapeutycznych jak w przypadku migreny epizodycznej, tj. redukowały liczbę dni z bólem głowy i bólem migrenowym, liczbę dni z użyciem leków przerywających napad oraz zmniejszały niesprawność z powodu migreny. To pierwsze leki, które u 11 proc. pacjentów całkowicie eradykowały napady migrenowe. Jest to pierwsze tego typu osiągnięcie – stwierdził prof. Wojciech Kozubski.
Podawanie erenumabu, fremanezumabu lub galkanezumabu jest wskazane u pacjentów z migreną epizodyczną, którzy z różnych powodów, takich jak nieskuteczność, objawy niepożądane, choroby współtowarzyszące, nie odpowiedzieli na leczenie co najmniej dwoma rekomendowanymi lekami profilaktycznymi. U pacjentów z migreną przewlekłą, którzy z różnych powodów nie odpowiedzieli na leczenie co najmniej dwoma rekomendowanymi lekami profilaktycznymi, wskazane jest podawanie erenumabu, fremanezumabu, eptinezumabu lub galkanezumabu.
Nowe horyzonty w leczeniu migreny
– W farmakoterapii doraźnej migreny wykorzystujemy leki przeciwbólowe z grupy NLPZ (hamujące zapalenie neurogenne), leki złożone i steroidy – mówił prof. Adam Stępień. – Dodatkowo zastosowanie znajdują leki przeciwwymiotne i uspokajające. Opioidy, w tym tramadol, nie są rekomendowane w leczeniu migreny. Kolejną grupą są leki ukierunkowane na układ naczyniowy i nerwowy. Wśród nich mamy pochodne ergotaminy, która ma oddziaływanie wieloreceptorowe na układ SHT, serotoninergiczny i dopaminergiczny, oraz tryptany. Pojawiły się też nowe grupy leków – ditanty, gepanty i mAbs – oddziałujące na receptor i na peptyd CGRP – dodał.
– Badania eksperymentalne ukazują nam zupełnie nowe miejsca uchwytu dla leków przeciwmigrenowych. To już nie jest tylko błona naczynia krwionośnego czy nerw trójdzielny, ale też pewne struktury wewnątrzczaszkowe odpowiedzialne za percepcję bólu, a niektóre z nich uważane są również za generator bólów migrenowych, na przykład jądra szwu pnia mózgu. Właśnie w tych miejscach punkty uchwytu ma nowa grupa leków – selektywni agoniści receptora 5HT1F. Należący do niej lasmiditan jest w fazie kończenia badań klinicznych i jest zarejestrowany przez Food and Drug Administration – wyjaśniał prof. Adam Stępień.
– Nowe kierunki badań koncentrują się na peptydach, które są uwalniane w czasie napadu migreny w obrębie podwzgórza. W tej chwili trwają badania oceniające skuteczność oddziaływania peptydów i białek na receptor przysadkowy PACAP-38. Wydaje się, że będą to zupełnie nowe preparaty, które pozwolą skutecznie zapobiegać migrenie – wskazywał prof. Adam Stępień.
Leki stosowane w migrenie mają różny czas działania. – Tryptany czy ditany mają krótki czas półtrwania i są stosowane doraźnie, natomiast przeciwciała monoklonalne działają co najmniej przez miesiąc do 3 miesięcy od podania – tłumaczył prof. Adam Stępień. – Na przykład galkanezumab i erenumab są stosowane raz w miesiącu, eptinezumab jest podawany dożylnie raz na kwartał, a fremanezumab może być podawany raz w miesiącu lub raz na kwartał – mówił.
Czego możemy oczekiwać po nowych lekach?
– Wiadomo już po badaniach klinicznych, że wymienione wcześniej nowe leki mają podobną skuteczność – od 42 proc. do 66 proc. w okresie 6 miesięcy – podsumował prof. Adam Stępień. – Mogą być stosowane nawet u pacjentów, którzy nadużywają leków, po niepowodzeniu innych terapii profilaktycznych oraz w przypadku poważnych chorób współistniejących i bólu głowy „z odbicia”. Dodatkową zaletą jest to, że zaczynają działać szybko, nawet następnego dnia po podaniu, najpóźniej po tygodniu, a ich skuteczność wzrasta w czasie. Stosowanie innych leków profilaktycznych w terapii migreny nie jest przeciwwskazaniam do ich podawania. Co więcej, wydaje się, że przy nieskuteczności jednego leku z tej grupy, można sięgnąć po inny, szczególnie jeśli będzie miał odmienny mechanizm działania. Na razie nie ustalono odpowiedzi na pytanie, jak długo można je przyjmować, ale wydaje się, że po upływie roku i ustaleniu się rytmu biologicznego migreny można próbować odstawić lek i przez 3 miesiące kontrolować częstość występowania bólów głowy za pomocą dzienniczka migreny. Z tego powodu coraz częściej słyszy się głosy, że należy przenieść je do grupy leków pierwszego wyboru – dodał.
Artykuł opublikowano w „Kurierze Medycznym” 6/2021. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
– Niestety, nie do końca potrafimy rozpoznawać, a co za tym idzie – leczyć samoistne bóle głowy – stwierdziła dr hab. Izabela Domitrz. – Z badań ankietowych przeprowadzonych wśród polskich neurologów wynika, że niespełna 50 proc. z nich znało choć tyle kryteriów, by z czystym sumieniem mogli rozpoznać lub podejrzewać migrenę. A pamiętajmy, że za nieprawidłowym rozpoznaniem idzie niewłaściwe leczenie. Podobne badanie było przeprowadzone wśród lekarzy rodzinnych. Okazało się, że połowa z nich prawidłowo rozpoznaje migrenę, a co piąty jest w stanie podać wszystkie kryteria – wyjaśniła.
– Trudności z prawidłowym rozpoznaniem samoistnych bólów głowy mają nie tylko polscy lekarze. Praca ukraińska opublikowana w „Wiadomościach Lekarskich” potwierdza, że u naszych sąsiadów też występują poważne problemy z ich właściwym rozpoznaniem, a co za tym idzie – leczeniem. Hiszpańscy neurolodzy przygotowali nawet schemat rozpoznawania samoistnych bólów głowy, by sprawniej diagnozować oraz wychwytywać ewentualne błędy w diagnostyce różnicowej i leczeniu – podkreśliła dr hab. Izabela Domitrz.
Jak klasyfikować samoistne bóle głowy?
W klasyfikacji należy się opierać na międzynarodowej klasyfikacji bólów głowy (International Classification of Headache Disorders – ICHD-3) opublikowanej w „Cephalalgii” w 2018 r.
– W zeszłym roku została opublikowana klasyfikacja bólów twarzy, skierowana raczej dolekarzy laryngologów, którą również powinniśmy brać pod uwagę przy diagnozowaniu bólów twarzy i głowy – powiedziała dr hab. Izabela Domitrz.
Zgodnie z definicją ICHD-3 migrena przewlekła to ból głowy występujący w co najmniej 15 dniach w miesiącu przez kolejne 3 miesiące i spełniający dodatkowe kryteria. Po pierwsze występuje u pacjenta, który przebył co najmniej 5 napadów migreny bez aury lub 2 napady migreny z aurą. Po drugie w co najmniej 8 dniach w miesiącu przez ponad 3 miesiące ból ten spełnia kryteria rozpoznania migreny (z aurą lub bez).
– Istotne jest to, że u podłoża migreny przewlekłej leży migrena epizodyczna – podkreśliła dr hab. Izabela Domitrz.
Kolejnym ważnym kryterium jest to, że w ocenie pacjenta jego ból głowy (co najmniej w 8 dniach) ma od początku charakter migreny i/lub ustępuje po zażyciu tryptanu albo alkaloidu sporyszu.
– Zanim jednak postawimy diagnozę „migrena przewlekła”, powinniśmy wykluczyć inne możliwe przyczyny dolegliwości – zaznaczyła dr hab. Izabela Domitrz. – Ból tętniący może być objawem tętniaka, ból głowy nasilający się przy wysiłku fizycznym, z mdłościami albo wymiotami bez mdłości może wystąpić w przebiegu wzmożonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, nadwrażliwość na światło może natomiast wynikać z zapalenia spojówek z towarzyszącym bólem głowy. Również napad jaskry może powodować objawy kojarzące się z migreną. Ważne jest także różnicowanie objawów aury. Niedowidzenie połowicze, niedowidzenie częściowe może wskazywać na incydent naczyniowy. Musimy mieć pewność, że inne rozpoznanie ICHD-3 nie opisuje lepiej występujących u pacjenta zaburzeń – dodała.
Profilaktyka migreny w świetle zaleceń PTBG
Rekomendacje dotyczące profilaktyki migreny epizodycznej zostały opublikowane w 2012 r. przez American Academy of Neurology (AAN) oraz American Headache Society (AHS).
– To są w istocie najnowsze, wiążące rekomendacje – podkreślił prof. Wojciech Kozubski. – Niestety, obowiązujące zalecenia europejskie, opracowane przez European Federation of Neurological Societies (EFNS), a następnie zaadaptowane przez nowo powstałą European Academy of Neurology (EAN), są dość stare – pochodzą z 2009 r. – dodał.
Zalecenia, które przedstawił prof. Wojciech Kozubski, są oparte na zaleceniach AAN i AHS, z uwzględnieniem wcześniejszych zaleceń EFNS-EAN oraz EHF (European Headache Federation), z odniesieniem do polskich warunków i możliwości terapeutycznych, zgodnie z zasadami EBM, GCP oraz wiedzą i doświadczeniem ekspertów Polskiego Towarzystwa Bólów Głowy (PTBG) i PTN.
Jakie są więc wskazania do leczenia profilaktycznego migreny?
– Przede wszystkim występowanie 4 i więcej dni z bólem głowy spełniającym kryteria rozpoznania migreny w miesiącu lub 4 dni z bólem głowy powodującym u chorego poważną niesprawność lub 3 dni z bólem głowy tak silnym, że chory pozostaje w łóżku. Poza tym postępowanie profilaktyczne bierzemy pod uwagę, gdy leczenie doraźne jest nieskuteczne lub źle tolerowane przez pacjenta albo istnieją przeciwwskazania do jego stosowania – tłumaczył prof. Wojciech Kozubski.
Wskazaniem do wdrożenia profilaktyki jest również przyjmowanie z powodu napadów migreny leków przeciwbólowych (tryptany, pochodne ergotaminy, opioidy, leki złożone) przez ponad 10 dni w miesiącu (lub przez 15 dni – prostych leków przeciwbólowych, NLPZ), co może się przyczyniać do wystąpienia polekowych bólów głowy, bardzo trudnych do zwalczenia. O profilaktyce należy pomyśleć także wtedy, gdy napady migreny są częste (4 i więcej napadów w miesiącu) i reagują na leczenie doraźne, ale istnieje ryzyko nadużywania przez chorego leków.
Kolejnym wskazaniem są nietypowe napady migreny, na przykład migrena połowiczoporaźna, z aurą z pnia mózgu czy przedłużająca się aura migrenowa. – Napady migreny po wywołanym nią zawale mózgu są wskazaniem do leczenia profilaktycznego bez względu na ich liczbę – zaznaczył prof. Wojciech Kozubski.
Leki rekomendowane w profilaktyce migreny epizodycznej w klasie A
Leki rekomendowane w profilaktyce migreny epizodycznej w klasie A to przede wszystkim β-blokery (propranolol, metoprolol, timolol – w Polsce niedostępny w formie doustnej), leki przeciwpadaczkowe (kwas walproinowy, topiramat) oraz frowatryptan stosowany w profilaktyce migreny miesiączkowej.
– β-blokery – propranolol i metoprolol – są uznawane za leki o wysokiej skuteczności i rekomendowane do stosowania w pierwszej kolejności. W metaanalizach oceniających ich efektywność stwierdzono, że zmniejszają częstość napadów migreny o 44 proc. (14 proc. po placebo) i dają niewielkie objawy niepożądane. Ich minusem jest konieczność bardzo powolnego zwiększania dawki, co sprawia, że na efekty trzeba dość długo czekać – powiedział prof. Wojciech Kozubski.
Topiramat to lek najczęściej oceniany w profilaktyce migreny. Blokuje kanały Na+ i Ca2+, ma działanie antagonistyczne w stosunku do receptora AMPA i kainowego, hamuje neurotransmisję glutaminergiczną, wzmacnia działanie hamujące GABA (wpływ na receptor GABA podtyp A). Objawy niepożądane, które mogą wystąpić u pacjentów przyjmujących topiramat, to m.in. parestezje, zaburzenia koncentracji i uwagi, ubytek masy ciała oraz senność.
– Mechanizm działania kwasu walproinowego w migrenie jest niestety niewyjaśniony. Za prawdopodobne uważa się oddziaływanie na mózgowe receptory GABA w obrębie jąder szwu i hamowanie nadmiernego pobudzenia receptorów 5-HT. Potwierdzono jednak skuteczność profilaktyczną kwasu walproinowego. Zmniejsza on częstość napadów o połowę w skali miesięcznej. Ze względu na jego oddziaływanie teratogenne European Medicines Agency wydała jednoznacznie negatywne zalecenia co do jego stosowania u dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym – mówił prof. Wojciech Kozubski.
Frowatryptan to tryptan o najdłuższym czasie połowicznego rozpadu. Zastosowany na 2 dni przed przewidywanym terminem krwawienia miesięcznego i przyjmowany przez kolejnych 5 dni w istotny sposób (o ok. 80 proc.) zmniejsza prawdopodobieństwo pojawienia się napadu migreny miesiączkowej.
Leki rekomendowane w profilaktyce migreny epizodycznej w klasie B
W profilaktyce migreny epizodycznej w klasie B rekomendowane są flunaryzyna, leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, wenlafaksyna), β-blokery (topiramat). Flunaryzyna nie jest zalecana przez AAN w profilaktyce migreny, natomiast wytyczne EFNS wskazują na jej skuteczność (5–10 mg/dobę, jednorazowo, na noc), głównie u kobiet. Wśród objawów niepożądanych wymienia się zaparcia, wzrost masy ciała i zaburzenia pozapiramidowe, które znacznie ograniczają stosowanie leku. Zaleca się przyjmowanie flunaryzyny dłużej niż 3 miesiące, skuteczność przeciwmigrenową można osiągnąć po upływie 12 tygodni.
– To długi czas, w którym pacjent jest narażony na skutki uboczne i wciąż ma objawy choroby, dlatego niechętnie zaleca się stosowanie flunaryzyny w profilaktyce migreny – wyjaśniał prof. Wojciech Kozubski.
Amitryptylina zmniejsza częstość napadów migreny po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, ale poprawa nie przekracza 50 proc. Wenlafaksyna redukuje liczbę dni z bólem głowy na podobnym poziomie.
– Jeśli chodzi o objawy niepożądane tych leków przeciwdepresyjnych, to oba powodują wzrost masy ciała. Poza tym amitryptylina wywołuje nadmierną senność, suchość w ustach i zaburzenia koncentracji, a wenlafaksyna zaburza pracę układu pokarmowego i serca – powoduje tachykardię i wzrost ciśnienia tętniczego – zaznaczył prof. Wojciech Kozubski.
– Skuteczność leków stosowanych w profilaktyce migreny wynosi ok. 65 proc. i jest niesatysfakcjonująca – podsumował prof. Wojciech Kozubski. – Za leczenie skuteczne uważamy takie, które przynosi redukcję dni migrenowych co najmniej o połowę w jednostce czasu. Wszystkie wymienione przeze mnie leki muszą być stosowane przez co najmniej 3 miesiące, a w tym czasie nasilają się i kumulują ich objawy niepożądane. Należy więc przed ich zaordynowaniem bardzo starannie rozważać korzyści i straty, jakie odniesie pacjent – dodał.
Leki rekomendowane w profilaktyce migreny przewlekłej w klasie A
W profilaktyce migreny przewlekłej w klasie A rekomenduje się stosowanie leków przeciwpadaczkowych (kwas walproinowy, topiramat) oraz toksyny botulinowej typu A. Topiramat był najczęściej oceniany w randomizowanych badaniach kontrolowanych w profilaktyce migreny przewlekłej. Kwas walproinowy ma udowodnioną skuteczność w migrenie przewlekłej zarówno u osób dorosłych, jak i u dzieci. Ich wpływ jest jednak ograniczony i niedługi w czasie.
American Academy of Neurology rekomenduje toksynę botulinową BoNT-A doleczenia migreny przewlekłej w klasie B w celu poprawy jakości życia, a w klasie A w celu zwiększenia liczby dni bez bólu głowy. Terapia toksyną botulinową w migrenie przewlekłej polega na ostrzykiwaniu mięśni twarzy, szyi i czepca. Skuteczność BoTN-A wykazano w dwóch badaniach PREEMPT, które stały się podstawą do rejestracjileku ze wskazaniami w migrenie przewlekłej. Leczenie BoTN-A powtarza się co 12 tygodni (nie częściej), kilkukrotnie, nawet jeśli po pierwszym i drugim podaniu nie uzyskano efektu terapeutycznego.
Leki rekomendowane w profilaktyce migreny przewlekłej w klasie B
W migrenie przewlekłej w klasie B rekomenduje się tylko amitryptylinę w dawce dobowej 50–150 mg (dawka podawana jednorazowo, na noc).
Przeciwciała monoklonalne w profilaktyce migreny
Nową jakością oddziaływania profilaktycznego w migrenie epizodycznej i przewlekłej są przeciwciała monoklonalne przeciwko kompleksowi CGRP: cząsteczce i receptorowi, czyli przeciwciała humanizowane anty-CGRP (eptinezumab, fremanezumab, galkanezumab) i ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciw receptorowi CGRP (erenumab). Są to pierwsze swoiste związki oddziałujące na rzeczywisty mechanizm patogenetyczny migreny. W migrenie epizodycznej wszystkie przeciwciała monoklonalne przeciwko kompleksowi CGRP były skuteczne – zmniejszały liczbę dni z bólem głowy i bólem migrenowym, a także liczbę dni, w których stosowano leki abortywne. Skutki leczenia były odczuwalne już po pierwszej iniekcji i obserwowano stały wzrost efektywności do 5. miesiąca obserwacji.
– W migrenie przewlekłej erenumab, fremanezumab, eptinezumab i galkanezumab byłyskuteczne w profilaktyce w takich samych punktach terapeutycznych jak w przypadku migreny epizodycznej, tj. redukowały liczbę dni z bólem głowy i bólem migrenowym, liczbę dni z użyciem leków przerywających napad oraz zmniejszały niesprawność z powodu migreny. To pierwsze leki, które u 11 proc. pacjentów całkowicie eradykowały napady migrenowe. Jest to pierwsze tego typu osiągnięcie – stwierdził prof. Wojciech Kozubski.
Podawanie erenumabu, fremanezumabu lub galkanezumabu jest wskazane u pacjentów z migreną epizodyczną, którzy z różnych powodów, takich jak nieskuteczność, objawy niepożądane, choroby współtowarzyszące, nie odpowiedzieli na leczenie co najmniej dwoma rekomendowanymi lekami profilaktycznymi. U pacjentów z migreną przewlekłą, którzy z różnych powodów nie odpowiedzieli na leczenie co najmniej dwoma rekomendowanymi lekami profilaktycznymi, wskazane jest podawanie erenumabu, fremanezumabu, eptinezumabu lub galkanezumabu.
Migrena
Epizodyczna:
• napad trwa od 4 (2 u dzieci) do 72 godzin
• jednostronne umiejscowienie bólu
• pulsujący charakter
• średnie lub znaczne nasilenie (upośledza/uniemożliwia codzienne czynności)
• nasilenie pod wpływem zwykłej aktywności
• w czasie napadu – nudności i/lub wymioty fotofobia i fonofobia
– bez aury
– z aurą
(5–60 min odwracalne ogniskowe objawy neurologiczne rozpoczynające atak)
Przewlekła:
Kryteria rozpoznania:
A. Ból głowy (przypominający ból głowy typu napięciowego i/lub migrenowy ból głowy) występujący w co najmniej 15 dniach w miesiącu przez ponad 3 miesiące i spełniający kryteria B i C
B. Występuje u pacjenta, który przebył co najmniej 5 napadów spełniających kryteria B–D MIGRENY BEZ AURY i/lub 2 napady – kryteria B i C MIGRENY Z AURĄ
C. W co najmniej 8 dniach w miesiącu przez ponad 3 miesiące wykazuje jedną z następujących cech:
1. spełnia kryteria C i D MIGRENY BEZ AURY
2. spełnia kryteria B i C MIGRENY Z AURĄ
3. w ocenie pacjenta ma od początku charakter migreny i ustępuje po zażyciu tryptanu lub alkaloidu sporyszu
D. Inne rozpoznanie ICHD-3 nie opisuje lepiej stwierdzanych zaburzeń
Epizodyczna:
• napad trwa od 4 (2 u dzieci) do 72 godzin
• jednostronne umiejscowienie bólu
• pulsujący charakter
• średnie lub znaczne nasilenie (upośledza/uniemożliwia codzienne czynności)
• nasilenie pod wpływem zwykłej aktywności
• w czasie napadu – nudności i/lub wymioty fotofobia i fonofobia
– bez aury
– z aurą
(5–60 min odwracalne ogniskowe objawy neurologiczne rozpoczynające atak)
Przewlekła:
Kryteria rozpoznania:
A. Ból głowy (przypominający ból głowy typu napięciowego i/lub migrenowy ból głowy) występujący w co najmniej 15 dniach w miesiącu przez ponad 3 miesiące i spełniający kryteria B i C
B. Występuje u pacjenta, który przebył co najmniej 5 napadów spełniających kryteria B–D MIGRENY BEZ AURY i/lub 2 napady – kryteria B i C MIGRENY Z AURĄ
C. W co najmniej 8 dniach w miesiącu przez ponad 3 miesiące wykazuje jedną z następujących cech:
1. spełnia kryteria C i D MIGRENY BEZ AURY
2. spełnia kryteria B i C MIGRENY Z AURĄ
3. w ocenie pacjenta ma od początku charakter migreny i ustępuje po zażyciu tryptanu lub alkaloidu sporyszu
D. Inne rozpoznanie ICHD-3 nie opisuje lepiej stwierdzanych zaburzeń
Nowe horyzonty w leczeniu migreny
– W farmakoterapii doraźnej migreny wykorzystujemy leki przeciwbólowe z grupy NLPZ (hamujące zapalenie neurogenne), leki złożone i steroidy – mówił prof. Adam Stępień. – Dodatkowo zastosowanie znajdują leki przeciwwymiotne i uspokajające. Opioidy, w tym tramadol, nie są rekomendowane w leczeniu migreny. Kolejną grupą są leki ukierunkowane na układ naczyniowy i nerwowy. Wśród nich mamy pochodne ergotaminy, która ma oddziaływanie wieloreceptorowe na układ SHT, serotoninergiczny i dopaminergiczny, oraz tryptany. Pojawiły się też nowe grupy leków – ditanty, gepanty i mAbs – oddziałujące na receptor i na peptyd CGRP – dodał.
– Badania eksperymentalne ukazują nam zupełnie nowe miejsca uchwytu dla leków przeciwmigrenowych. To już nie jest tylko błona naczynia krwionośnego czy nerw trójdzielny, ale też pewne struktury wewnątrzczaszkowe odpowiedzialne za percepcję bólu, a niektóre z nich uważane są również za generator bólów migrenowych, na przykład jądra szwu pnia mózgu. Właśnie w tych miejscach punkty uchwytu ma nowa grupa leków – selektywni agoniści receptora 5HT1F. Należący do niej lasmiditan jest w fazie kończenia badań klinicznych i jest zarejestrowany przez Food and Drug Administration – wyjaśniał prof. Adam Stępień.
– Nowe kierunki badań koncentrują się na peptydach, które są uwalniane w czasie napadu migreny w obrębie podwzgórza. W tej chwili trwają badania oceniające skuteczność oddziaływania peptydów i białek na receptor przysadkowy PACAP-38. Wydaje się, że będą to zupełnie nowe preparaty, które pozwolą skutecznie zapobiegać migrenie – wskazywał prof. Adam Stępień.
Leki stosowane w migrenie mają różny czas działania. – Tryptany czy ditany mają krótki czas półtrwania i są stosowane doraźnie, natomiast przeciwciała monoklonalne działają co najmniej przez miesiąc do 3 miesięcy od podania – tłumaczył prof. Adam Stępień. – Na przykład galkanezumab i erenumab są stosowane raz w miesiącu, eptinezumab jest podawany dożylnie raz na kwartał, a fremanezumab może być podawany raz w miesiącu lub raz na kwartał – mówił.
Czego możemy oczekiwać po nowych lekach?
– Wiadomo już po badaniach klinicznych, że wymienione wcześniej nowe leki mają podobną skuteczność – od 42 proc. do 66 proc. w okresie 6 miesięcy – podsumował prof. Adam Stępień. – Mogą być stosowane nawet u pacjentów, którzy nadużywają leków, po niepowodzeniu innych terapii profilaktycznych oraz w przypadku poważnych chorób współistniejących i bólu głowy „z odbicia”. Dodatkową zaletą jest to, że zaczynają działać szybko, nawet następnego dnia po podaniu, najpóźniej po tygodniu, a ich skuteczność wzrasta w czasie. Stosowanie innych leków profilaktycznych w terapii migreny nie jest przeciwwskazaniam do ich podawania. Co więcej, wydaje się, że przy nieskuteczności jednego leku z tej grupy, można sięgnąć po inny, szczególnie jeśli będzie miał odmienny mechanizm działania. Na razie nie ustalono odpowiedzi na pytanie, jak długo można je przyjmować, ale wydaje się, że po upływie roku i ustaleniu się rytmu biologicznego migreny można próbować odstawić lek i przez 3 miesiące kontrolować częstość występowania bólów głowy za pomocą dzienniczka migreny. Z tego powodu coraz częściej słyszy się głosy, że należy przenieść je do grupy leków pierwszego wyboru – dodał.
Wskazania do leczenia profilaktycznego migreny:
– występowanie 4 i więcej dni z bólem głowy w miesiącu lub 4 dni z bólem głowy powodującym u chorego poważną niesprawność, lub 3 dni z bólem głowy bardzo silnym powodującym pozostawanie chorego w łóżku,
– napady migreny niepoddające się doraźnym metodom leczenia,
– przeciwwskazania do stosowania leczenia doraźnego,
– nietolerancja leczenia doraźnego,
– przyjmowanie z powodu napadów migreny powyżej 10 tabletek leków przeciwbólowych w miesiącu
– występowanie 4 i więcej dni z bólem głowy w miesiącu lub 4 dni z bólem głowy powodującym u chorego poważną niesprawność, lub 3 dni z bólem głowy bardzo silnym powodującym pozostawanie chorego w łóżku,
– napady migreny niepoddające się doraźnym metodom leczenia,
– przeciwwskazania do stosowania leczenia doraźnego,
– nietolerancja leczenia doraźnego,
– przyjmowanie z powodu napadów migreny powyżej 10 tabletek leków przeciwbólowych w miesiącu
Artykuł opublikowano w „Kurierze Medycznym” 6/2021. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
