Nowoczesne punkty końcowe terapii RRMS: jak wypada ozanimod?
Autor: Agnieszka Starewicz-Jaworska
Data: 19.10.2021
Źródło: Kurier Medyczny/Marta Koton-Czarnecka
W terapii rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (RRMS) dostępnych jest już kilka skutecznych preparatów. Czy zatem potrzebne są nowe leki? Na to pytanie odpowiadały prof. dr hab. n. med. Halina Bartosik-Psujek i prof. dr hab. n. med. Alina Kułakowska podczas dyskusji ekspertów odbywającej się w ramach XXIV Zjazdu Polskiego Towarzystwa Neurologicznego.
Nowym lekiem zarejestrowanym w Unii Europejskiej w leczeniu dorosłych pacjentów z RRMS w okresie aktywności choroby, definiowanej na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych, jest ozanimod. Nie jest on jeszcze uwzględniony w polskim programie lekowym dotyczącym terapii stwardnienia rozsianego. Co wyróżnia ozanimod spośród innych leków stosowanych w stwardnieniu rozsianym?
Skuteczny, bezpieczny, wygodny
Mechanizm działania ozanimodu polega na zatrzymywaniu limfocytów w obwodowych węzłach chłonnych, a co za tym idzie – na hamowaniu ich migracji do ośrodkowego układu nerwowego. Lek ten należy do klasy modulatorów receptora S1P, ale cechuje go duża selektywność w stosunku do podtypów tego receptora obecnych na błonach komórkowych komórek odpornościowych oraz wyjątkowe właściwości farmakokinetyczne, m.in. stosunkowo krótki czas do osiągnięcia maksymalnej aktywności. Oznacza to, że zatrzymanie limfocytów w węzłach chłonnych następuje szybko – mówiła prof. Halina Bartosik-Psujek, kierownik Zakładu Neurologii Uniwersytetu Rzeszowskiego, przewodnicząca Sekcji Stwardnienia Rozsianego i Neuroimmunologii Polskiego Towarzystwa Neurologicznego.
Ekspertka zwróciła uwagę na to, w jaki sposób zostały określone punkty końcowe w badaniach rejestracyjnych ozanimodu, tj. w badaniach klinicznych SUNBEAM i RADIANCE. – Główny punkt końcowy tych badań, czyli roczny wskaźnik rzutów, jest typowy dla badań prowadzonych w stwardnieniu rozsianym, natomiast dodatkowe punkty końcowe są bardzo nowoczesne i oprócz aktywności rezonansowej choroby uwzględniają atrofię mózgu – zarówno globalną, jak i poszczególnych części, czyli istoty szarej i wzgórza. Jeśli chodzi o główny punkt końcowy, to w obu badaniach stwierdzono dużą, statystycznie istotną różnicę pomiędzy ozanimodem a aktywnym komparatorem, czyli interferonem β -1a, na korzyść ozanimodu. Podobne korzystne rezultaty otrzymano dla aktywności rezonansowej oraz dla zmian objętości mózgu, które są długoterminowymi predyktorami rozwoju niepełnosprawności. W obu badaniach w grupach ozanimodu widoczne było wyraźne, statystycznie istotne zahamowanie utraty tych objętości, jak również zahamowanie zmian zapalnych w mózgu, i to w porównaniu z aktywnym komparatorem – podkreślała prof. Halina Bartosik-Psujek.
Kolejnym niezmiernie istotnym elementem jest bezpieczeństwo terapii. W rejestracyjnych badaniach klinicznych stwierdzono mały wpływ toksyczny ozanimodu na wątrobę, neutralny wpływ na akcję serca (podanie ozanimodu zmniejszało akcję serca tylko o 1 uderzenie na minutę i nie powodowało bradykardii w ciągu 6 pierwszych godzin, co oznacza brak wymogu obserwacji pacjenta po podaniu pierwszej dawki leku w większości przypadków), uzyskiwanie efektu klinicznego przy mniejszej limfopenii, bardzo rzadkie występowanie obrzęku plamki żółtej (co przekłada się na brak potrzeby monitorowania okulistycznego) oraz sporadyczne występowanie zmian skórnych (co oznacza brak wymogu monitorowania dermatologicznego).
– Sześciogodzinną obserwację po przyjęciu pierwszej dawki ozanimodu z uwagi na możliwość wystąpienia przejściowego zmniejszenia częstości akcji serca i opóźnień przewodzenia przedsionkowo-komorowego zaleca się jedynie u pacjentów z wysokim ryzykiem, u których występują określone choroby serca. Przy braku obciążeń kardiologicznych leczenie ozanimodem może być rozpoczynane w warunkach domowych – zaznaczyła prof. Halina Bartosik-Psujek.
Co istotne, ozanimod jest przyjmowany doustnie w postaci jednej kapsułki raz dziennie, co oznacza najmniejsze możliwe ryzyko opuszczenia dawki przez pacjenta.
Potrzebny w pierwszej linii leczenia
Profesor Alina Kułakowska z Kliniki Neurologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, prezes elekt Polskiego Towarzystwa Neurologicznego, rozpoczęła od opisu przypadku klinicznego.
– Jedną z moich pacjentek jest młoda, 21-letnia studentka, która zachorowała na stwardnienie rozsiane w 18. roku życia. Szybko po rozpoznaniu została włączona do programu lekowego i otrzymała w leczeniu pierwszej linii lek iniekcyjny. Tolerowała go bardzo dobrze, nie miała też objawów klinicznych choroby, jednak rezonans magnetyczny wykonany po 12 miesiącach leczenia wykazał jedno nowe ognisko w obrazie T2. Ponieważ w przypadku wielu leków znany jest efekt opóźnienia efektów terapeutycznych, nie wzbudziło to mojego większego niepokoju. Po następnym roku wykonano kolejny kontrolny rezonans magnetyczny i niestety stwierdzono dwa nowe ogniska, w tym jedno aktywne. W tym momencie nie było już żadnych wątpliwości, że lek jest nieskuteczny. Nastąpiła zmiana leczenia i pacjentka zaczęła otrzymywać inny lek pierwszej linii, powszechnie uważany za najskuteczniejszy, dostępny w programie lekowym B.29. Kobieta nadal czuła się bardzo dobrze, leczenie też tolerowała dobrze, ale w kolejnym badaniu rezonansem magnetycznym znów ujawniono trzy nowe ogniska w mózgu, w tym jedno GD+. Niestety, wydaje się, że i ten lek był nieskuteczny. Pacjentka spełnia kryteria rezonansowe do włączenia leczenia drugiej linii, ale ponieważ nie ma absolutnie żadnych objawów klinicznych, nie ma rzutów choroby, nie można u niej eskalować terapii do drugiej linii ze względu na zapisy programu lekowego. Nasza wiedza medyczna wskazuje jednoznacznie, że należałoby zmienić lek na skuteczniejszy, ale obecnie nie mamy do niego dostępu. Wiadomo, że im wcześniej zaczniemy podawać skuteczny lek, tym lepszy będzie wpływ na zahamowanie postępu choroby. Czekanie z pewnością nie jest zalecane, bo stwardnienie rozsiane jest chorobą aktywną. Bez leczenia, w przypadku opóźnionego leczenia lub nieskutecznego leczenia dochodzi do trwałego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Ten przykład pokazuje jasno, dlaczego potrzebujemy nowego leku w pierwszej linii – tłumaczyła.
Następnie ekspertka przedstawiła wyniki kilku metaanaliz porównujących ozanimod z innymi lekami stosowanymi w pierwszej linii leczenia stwardnienia rozsianego. Jedna z nich została przedstawiona w 2019 r. na kongresie ECTRIM i wykazała, że ozanimod był statystycznie lepszy w redukcji rocznego wskaźnika rzutów ARR w stosunku do takich leków pierwszej linii, jak interferon β-1a, interferon β-1b, octan glatirameru, fumaran dimetylu i teryflunomid. Co więcej, działania niepożądane i ciężkie działania niepożądane występowały rzadziej podczas terapii ozanimodem niż większością porównywanych leków. – Oznacza to, że ozanimod ma szansę być najskuteczniejszym lekiem pierwszej linii, a przy tym bardzo bezpiecznym – mówiła prof. Alina Kułakowska.
Hamuje atrofię mózgu
Podczas tegorocznego 7. Kongresu Europejskiej Akademii Neurologii zaprezentowano ciekawe doniesienia na temat wpływu ozanimodu na atrofię mózgu.
– Atrofia mózgu jest wykładnikiem neurodegeneracji, wiąże się z utratą sprawności fizycznej i funkcji poznawczych, a także sprzyja rozwojowi depresji. Wszystkie leki, które stosujemy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, działają przede wszystkim na zahamowanie procesu zapalnego w ośrodkowym układzie nerwowym, ale możemy przypuszczać, że w pewnym stopniu wpływają także na zahamowanie neurodegeneracji. W zaślepionych badaniach klinicznych SUNBEAM i RADIANCE oraz w następującej po nich fazie otwartej DAYBREAK OLE wyraźnie był widoczny pozytywny wpływ ozanimodu na zahamowanie utraty objętości całego mózgu, korowej istoty szarej oraz wzgórza. Lepsze wyniki w tym zakresie uzyskano u pacjentów, którzy od samego początku badań otrzymywali ozanimod. U chorych, u których nastąpiła zmiana z leczenia interferonem β -1a na ozanimod w fazie otwartej, parametry te także uległy poprawie, ale nie osiągnęli oni już takich wartości jak pacjenci leczeni od początku ozanimodem. Mnie przekonują te dane. Sądzę, że ozanimod jest lekiem, od którego moglibyśmy zaczynać leczenie stwardnienia rozsianego u wielu pacjentów, a ponadto moglibyśmy wykorzystać go w przypadku nieskuteczności innych leków pierwszej linii, przy braku możliwości przejścia do leczenia drugiej linii z uwagi na rygorystyczne wymogi programu lekowego – wyjaśniała prof. Alina Kułakowska. Na koniec dyskusji obie ekspertki podkreśliły, że nie istnieje jedno uniwersalne podejście do leczenia stwardnienia rozsianego. Przebieg tej choroby i reakcja na stosowane obecnie leki są różne u różnych pacjentów i dlatego tak ważny jest dostęp do wielu opcji terapeutycznych, umożliwiający indywidualizację postępowania.
Artykuł opublikowano w „Kurierze Medycznym” 6/2021. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
Skuteczny, bezpieczny, wygodny
Mechanizm działania ozanimodu polega na zatrzymywaniu limfocytów w obwodowych węzłach chłonnych, a co za tym idzie – na hamowaniu ich migracji do ośrodkowego układu nerwowego. Lek ten należy do klasy modulatorów receptora S1P, ale cechuje go duża selektywność w stosunku do podtypów tego receptora obecnych na błonach komórkowych komórek odpornościowych oraz wyjątkowe właściwości farmakokinetyczne, m.in. stosunkowo krótki czas do osiągnięcia maksymalnej aktywności. Oznacza to, że zatrzymanie limfocytów w węzłach chłonnych następuje szybko – mówiła prof. Halina Bartosik-Psujek, kierownik Zakładu Neurologii Uniwersytetu Rzeszowskiego, przewodnicząca Sekcji Stwardnienia Rozsianego i Neuroimmunologii Polskiego Towarzystwa Neurologicznego.
Ekspertka zwróciła uwagę na to, w jaki sposób zostały określone punkty końcowe w badaniach rejestracyjnych ozanimodu, tj. w badaniach klinicznych SUNBEAM i RADIANCE. – Główny punkt końcowy tych badań, czyli roczny wskaźnik rzutów, jest typowy dla badań prowadzonych w stwardnieniu rozsianym, natomiast dodatkowe punkty końcowe są bardzo nowoczesne i oprócz aktywności rezonansowej choroby uwzględniają atrofię mózgu – zarówno globalną, jak i poszczególnych części, czyli istoty szarej i wzgórza. Jeśli chodzi o główny punkt końcowy, to w obu badaniach stwierdzono dużą, statystycznie istotną różnicę pomiędzy ozanimodem a aktywnym komparatorem, czyli interferonem β -1a, na korzyść ozanimodu. Podobne korzystne rezultaty otrzymano dla aktywności rezonansowej oraz dla zmian objętości mózgu, które są długoterminowymi predyktorami rozwoju niepełnosprawności. W obu badaniach w grupach ozanimodu widoczne było wyraźne, statystycznie istotne zahamowanie utraty tych objętości, jak również zahamowanie zmian zapalnych w mózgu, i to w porównaniu z aktywnym komparatorem – podkreślała prof. Halina Bartosik-Psujek.
Kolejnym niezmiernie istotnym elementem jest bezpieczeństwo terapii. W rejestracyjnych badaniach klinicznych stwierdzono mały wpływ toksyczny ozanimodu na wątrobę, neutralny wpływ na akcję serca (podanie ozanimodu zmniejszało akcję serca tylko o 1 uderzenie na minutę i nie powodowało bradykardii w ciągu 6 pierwszych godzin, co oznacza brak wymogu obserwacji pacjenta po podaniu pierwszej dawki leku w większości przypadków), uzyskiwanie efektu klinicznego przy mniejszej limfopenii, bardzo rzadkie występowanie obrzęku plamki żółtej (co przekłada się na brak potrzeby monitorowania okulistycznego) oraz sporadyczne występowanie zmian skórnych (co oznacza brak wymogu monitorowania dermatologicznego).
– Sześciogodzinną obserwację po przyjęciu pierwszej dawki ozanimodu z uwagi na możliwość wystąpienia przejściowego zmniejszenia częstości akcji serca i opóźnień przewodzenia przedsionkowo-komorowego zaleca się jedynie u pacjentów z wysokim ryzykiem, u których występują określone choroby serca. Przy braku obciążeń kardiologicznych leczenie ozanimodem może być rozpoczynane w warunkach domowych – zaznaczyła prof. Halina Bartosik-Psujek.
Co istotne, ozanimod jest przyjmowany doustnie w postaci jednej kapsułki raz dziennie, co oznacza najmniejsze możliwe ryzyko opuszczenia dawki przez pacjenta.
Potrzebny w pierwszej linii leczenia
Profesor Alina Kułakowska z Kliniki Neurologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, prezes elekt Polskiego Towarzystwa Neurologicznego, rozpoczęła od opisu przypadku klinicznego.
– Jedną z moich pacjentek jest młoda, 21-letnia studentka, która zachorowała na stwardnienie rozsiane w 18. roku życia. Szybko po rozpoznaniu została włączona do programu lekowego i otrzymała w leczeniu pierwszej linii lek iniekcyjny. Tolerowała go bardzo dobrze, nie miała też objawów klinicznych choroby, jednak rezonans magnetyczny wykonany po 12 miesiącach leczenia wykazał jedno nowe ognisko w obrazie T2. Ponieważ w przypadku wielu leków znany jest efekt opóźnienia efektów terapeutycznych, nie wzbudziło to mojego większego niepokoju. Po następnym roku wykonano kolejny kontrolny rezonans magnetyczny i niestety stwierdzono dwa nowe ogniska, w tym jedno aktywne. W tym momencie nie było już żadnych wątpliwości, że lek jest nieskuteczny. Nastąpiła zmiana leczenia i pacjentka zaczęła otrzymywać inny lek pierwszej linii, powszechnie uważany za najskuteczniejszy, dostępny w programie lekowym B.29. Kobieta nadal czuła się bardzo dobrze, leczenie też tolerowała dobrze, ale w kolejnym badaniu rezonansem magnetycznym znów ujawniono trzy nowe ogniska w mózgu, w tym jedno GD+. Niestety, wydaje się, że i ten lek był nieskuteczny. Pacjentka spełnia kryteria rezonansowe do włączenia leczenia drugiej linii, ale ponieważ nie ma absolutnie żadnych objawów klinicznych, nie ma rzutów choroby, nie można u niej eskalować terapii do drugiej linii ze względu na zapisy programu lekowego. Nasza wiedza medyczna wskazuje jednoznacznie, że należałoby zmienić lek na skuteczniejszy, ale obecnie nie mamy do niego dostępu. Wiadomo, że im wcześniej zaczniemy podawać skuteczny lek, tym lepszy będzie wpływ na zahamowanie postępu choroby. Czekanie z pewnością nie jest zalecane, bo stwardnienie rozsiane jest chorobą aktywną. Bez leczenia, w przypadku opóźnionego leczenia lub nieskutecznego leczenia dochodzi do trwałego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Ten przykład pokazuje jasno, dlaczego potrzebujemy nowego leku w pierwszej linii – tłumaczyła.
Następnie ekspertka przedstawiła wyniki kilku metaanaliz porównujących ozanimod z innymi lekami stosowanymi w pierwszej linii leczenia stwardnienia rozsianego. Jedna z nich została przedstawiona w 2019 r. na kongresie ECTRIM i wykazała, że ozanimod był statystycznie lepszy w redukcji rocznego wskaźnika rzutów ARR w stosunku do takich leków pierwszej linii, jak interferon β-1a, interferon β-1b, octan glatirameru, fumaran dimetylu i teryflunomid. Co więcej, działania niepożądane i ciężkie działania niepożądane występowały rzadziej podczas terapii ozanimodem niż większością porównywanych leków. – Oznacza to, że ozanimod ma szansę być najskuteczniejszym lekiem pierwszej linii, a przy tym bardzo bezpiecznym – mówiła prof. Alina Kułakowska.
Hamuje atrofię mózgu
Podczas tegorocznego 7. Kongresu Europejskiej Akademii Neurologii zaprezentowano ciekawe doniesienia na temat wpływu ozanimodu na atrofię mózgu.
– Atrofia mózgu jest wykładnikiem neurodegeneracji, wiąże się z utratą sprawności fizycznej i funkcji poznawczych, a także sprzyja rozwojowi depresji. Wszystkie leki, które stosujemy u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, działają przede wszystkim na zahamowanie procesu zapalnego w ośrodkowym układzie nerwowym, ale możemy przypuszczać, że w pewnym stopniu wpływają także na zahamowanie neurodegeneracji. W zaślepionych badaniach klinicznych SUNBEAM i RADIANCE oraz w następującej po nich fazie otwartej DAYBREAK OLE wyraźnie był widoczny pozytywny wpływ ozanimodu na zahamowanie utraty objętości całego mózgu, korowej istoty szarej oraz wzgórza. Lepsze wyniki w tym zakresie uzyskano u pacjentów, którzy od samego początku badań otrzymywali ozanimod. U chorych, u których nastąpiła zmiana z leczenia interferonem β -1a na ozanimod w fazie otwartej, parametry te także uległy poprawie, ale nie osiągnęli oni już takich wartości jak pacjenci leczeni od początku ozanimodem. Mnie przekonują te dane. Sądzę, że ozanimod jest lekiem, od którego moglibyśmy zaczynać leczenie stwardnienia rozsianego u wielu pacjentów, a ponadto moglibyśmy wykorzystać go w przypadku nieskuteczności innych leków pierwszej linii, przy braku możliwości przejścia do leczenia drugiej linii z uwagi na rygorystyczne wymogi programu lekowego – wyjaśniała prof. Alina Kułakowska. Na koniec dyskusji obie ekspertki podkreśliły, że nie istnieje jedno uniwersalne podejście do leczenia stwardnienia rozsianego. Przebieg tej choroby i reakcja na stosowane obecnie leki są różne u różnych pacjentów i dlatego tak ważny jest dostęp do wielu opcji terapeutycznych, umożliwiający indywidualizację postępowania.
Artykuł opublikowano w „Kurierze Medycznym” 6/2021. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/km/prenumerata.
